Injexate

SPC220768

Sp. zn. sukls269869/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Injexate Autoinjektor 7,5 mg injekční roztok v předplněné m injektoru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden předplněný injektor s 0,15 ml roztoku obsahuje 7,5 mg methotrexátu .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné m injektoru.

Čirý , žlutý až hnědý roztok.

pH: mezi 7,0 až 9,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Methotrex á t je určen k léčbě :

• aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů;

• polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy, pokud byla odpověď na nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) nedostatečná;

• těžké nereagující invalidizující psoriázy, která není přiměřeně citlivá na jiné formy léčby, jako je například fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžké psoriatické artritidy u dospělých pacientů;

• mírné až středně těžké Crohnovy choroby , buď samostatně nebo v kombinaci s kortikosteroidy u dospělých pacientů refrakterních na thiopuriny nebo s intolerancí thiopurinů .

4.2. Dávkování a způsob podání

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání methotrexátu a jsou si pln ě vědomi rizik léčby met h otrexátem. Podání mají zpravidla provádět zdravotničtí pracovníci.

Pokud to klinick ý stav dovoluje, ošetřující lékař může ve vybraných případech svěřit subkutánní aplikaci pacientovi samotnému. Při samopodávání methotrexátu musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve

správné technice aplikace injekce. První aplikace injekce methotrexátu se musí provádět pod přímým lékařským dohledem. Methotrexát se aplikuje injekčně jednou týdně.

Pacient m usí být výslovně informován o tom, že se methotrexát podává pouze jednou týdně .

Doporučuje se určit pevný vhodný den v t ýdn u jako den aplikace injekce.

Důležité upozornění ohledně dávkování methotrexá tu

V rámci léčb y revmatoidní artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, psoriázy a psoriatické artritidy a

Crohnovy choroby se methotrexát musí podá vat pouze jednou týdně . Nesprávné dávkování methotrexátu může vést k výskytu závažný ch nežádoucí ch účinků, včetně úmrtí. Přečtěte si velmi pečlivě tento bod souhrnu údajů o přípravku.

Vylučování methotrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Dávkování

Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou

Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg met h otrexátu jednou týdně , podávaná subkutánně. Dávka může být postupně zvyšována o 2,5 mg týdně v závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci léčby pacientem . Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg. Dávky vyšší než 20 mg/týden jsou však spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 4 až 8 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Dávkování u dětí a dospívajících mladších 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy

Děti s plochou tělesného povrchu menší než 0,75 m 2 nemohou být tímto přípravkem léčen y. Pokud je potřeba podávat nižší dávky než 7 ,5 mg , je třeba použít jiný léčivý přípravek.

Doporučená dávka je 10 -15 mg/m2 plochy tělesného povrchu (BSA)/ jednou týdně . U případů vzdorujících léčbě lze týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m 2 plochy tělesného povrchu/ jednou týdně .

Pokud je však dávka zvýšená, je indikována zvýšená frekvence monitorování.

Vzhledem k omezenému množství dostupných údajů o intravenózním použití u dětí a dospívajících je u nich parenterální podání omezeno na subkutánní injekci.

Pacienti s JIA m ají být vždy odesláni k revmatologovi se specializací na léčbu dětí/dospívajících .

Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti léčby u této populace (viz bod 4.4).

Dávkování u pacientů s psoriasis vulgaris a psoriatickou artritidou

Doporučuje se, aby jeden týden před léčbou byla parenterálně podána testovací dávka 5 -10 mg ke zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg met h otrexátu jednou týdně , podávaná subkutánně . Dávka má být postupně zvyšována, ale obecně nemá překročit týdenní dávku 25 mg met h otrexátu. Dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zvláště se supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 2 -

6 týdnů. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku.

Maximální týdenní dávka

Dávka se má podle potřeby zvýšit, ale obecně nemá překročit maximální doporučenou týdenní dávku

25 mg. V několika málo výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky opodstatněná, ale nemá překročit maximální týdenní dávku 30 mg met h otrexátu, protože jeho toxicita se značně zvýší.

Dávkování u pacientů s Crohnovou chorobou

• Indukční léčba:

25 mg/týdně, podávaných subkutánně.

Odpověď na léčbu lze očekávat přibližně za 8 až 12 týdnů.

• Udržovací léčba:

15 mg/týdně, podávaných subkutánně.

U pediatrické populace n ení dostatek zkušeností, na základě kterých by bylo možné doporučit methotrexát k léčbě Crohnovy choroby u této populace.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Methotrexát m á být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávku je třeba upravit následujícím způsobem:

Clearance kreatininu (ml/min) Dávka

60 100 %

30-59 50 %

< 30 Meth otrexát nesmí být podáván

Viz bod 4.3.

Pacienti s poruchou funkce jater

Meth otrexát má být podáván s velkou opatrností, pokud vůbec, pacientům s významným aktivním nebo prodělaným onemocněním jater, zvláště tehdy, je - li způsobeno konzumací alkoholu. Pokud je hladina bilirubinu >5 mg/dl (85,5 µmol/l), je podávání met h otrexátu kontraindikováno.

Úplný seznam kontraindikací viz bod 4.3.

Po užití u starší ch pacientů

U starších pacientů má být zváženo snížení dávky v zhledem ke snížené funkc i ledvin a jater, jakož i snížený m zásobám folátu, které se objevují ve vyšším věku.

Po užití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites)

Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas met h otrexátu prodloužen na

4násobek normální d oby , může být žádoucí snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání met h otrexátu (viz body 5.2 a 4.4).

Délka a způsob podávání

Léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Přípravek Injexate Autoinjektor injekční roztok se podává pouze subkutánně.

O celkové délce léčby rozhoduje lékař.

Návod k subkutánnímu podání přípravku Injexate Autoinjektor injekční roztok naleznete v bod ě 6.6.

Upozorňujeme, že veškerý obsah musí být použit.

Poznámka:

Pokud se změní podávání z perorálního na parenterální, může být nutné snížení dávky vzhledem k variabilní biologické dostupnosti met h otrexátu po perorálním podání.

Suplementace kyselinou listovou může být zvážena podle současných léčebných doporučení.

4.3. Kontraindikace

Meth otrexát je kontraindikován při:

• hypersenzitivitě na met h otrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• těžké poruše funkce jater (viz bod 4.2);

• ab úz u alkoholu;

• těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min., viz body 4.2 a 4.4);

• preexistující krevní dyskrazii, jako je hypopl a zie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná an emie;

• těžkých, akutních nebo chronických infekcích, jako je tuberkulóza, HIV nebo jiné syndromy imunodeficitu;

• vředech v dutině ústní a známé aktivní vředové chorobě gastrointestinální ho traktu;

• těhotenství a kojení (viz bod 4.6);

• současném očkování živými vakcínami.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně informováni o tom, že se léčba podává jednou týdně a ne každý den.

Pacienti podstupující léčbu musí být řádně kontrolováni, aby mohly být známky možných toxických účinků nebo nežádoucích účinků zaznamenány a vyhodnoceny s minimálním zpožděním. Proto má být meth otrexát podáván pouze lékařem nebo pod dohledem lékaře, který má znalosti a zkušenosti týkající se léčby antimetabolity. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacient lékařem plně informován o možných rizicích a doporučených bezpečnostních opatřeních.

Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření

Před zahájením léčby met h otrexátem nebo před jeho opětovným nasazením po přestávce:

Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a vyšetření renálních funkcí. Pokud je to klinicky indikováno, vyloučit tuberkulózu a hepatitidu.

Během léčby

Níže uvedené testy se musí provádět každý týden během prvních dvou týdnů, poté každé dva týdny po dobu následujícího měsíce; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta (nejméně jednou měsíčně během následujících šesti měsíců, a poté nejméně každé tři měsíce).

Při zvýšení dávky je třeba také zvážit zvýšenou četnost sledování. Zejména starší pacienti mají být v krátkých intervalech vyšetřováni na časné příznaky toxicity.

1. Vyšetření dutiny ústní a krku s ohledem na změny sliznice

2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty. Útlum krvetvorby vyvolaný met h otrexátem může nastat náhle , a to i při podávání zdánlivě bezpečných dávek. Každý výrazný pokles počtu leukocytů nebo trombocytů znamená okamžité vysazení léčivého přípravku a vhodnou podpůrnou léčbu. Pacienty je třeba poučit, aby hlásili všechny známky a příznaky ukazující na infekci. Pacienty, kteří současně užívají hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je nutné pečlivě sledovat s ohledem na krevní obraz a trombocyty.

3. J aterní testy :

Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích.

U 13 –20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater.

Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů.

U pacientů s inzulin - dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz.

4. Funkce ledvin je nutné sledovat pomocí funkčních renálních testů a analýzy moči (viz body 4.2 a

4.3).

Protože met h otrexát je vylučován hlavně ledvinami, lze v případě poruchy funkce ledvin očekávat zvýšené sérové koncentrace, které mohou vyvolat závažné nežádoucí účinky.

Při možném snížení funkce ledvin (např. u starších osob) má monitorování probíhat častěji. To platí zejména v případě, kdy jsou léčivé přípravky podávány současně, což může ovlivnit eliminaci meth otrexátu, vyvolat poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky) nebo může potenciálně vést k poruše krvetvorby. Toxicitu met h otrexátu může také zvýšit dehydratace.

5. Posouzení respiračního systému : je třeba hlídat příznaky zhoršení plicních funkcí, a pokud je to nezbytné, provést vyšetření funkce plic. Postižení plic vyžaduje rychlou diagnózu a vysazení meth otrexátu. P licní symptomy (obzvláště suchý, neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida, které se objeví během léčby met h otrexátem, mohou svědčit o potenciálně nebezpečné lézi a mohou vyžadovat přerušení léčby a pečlivé vyšetření. Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s eozinofilií, a byly hlášeny případy úmrtí.

I když je klinický stav proměnlivý, typický pacient s plicním onemocněním indukovaným meth otrexátem má horečku, kašel, dušnost, hypoxémii a infiltrát na rentgenovém snímku hrudníku a je třeba vyloučit infekci. Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní. Tato léze se může vyskytnout při každém dávkování.

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

6. Meth otrexát může vzhledem k účinku na imunitní systém zhoršit odpověď na vakcinaci a ovlivnit výsledek imunologických testů. Zvláštní opatrnost je také nutná při inaktivních chronických

infekcích (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C ) vzhledem k možnosti jejich aktivace. Při léčbě met h otrexátem nesmí být prováděno očkování pomocí živých vakcín.

U pacientů dostávajících nízké dávky met h otrexátu se mohou objevit maligní lymfomy a v takovém případě se léčba musí vysadit. Pokud se u lymfomu neobjeví známky spontánní regrese, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Bylo hlášeno, že současné podávání antagonistů folátu, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblast ickou pancytopenii.

Fotosenzitivita

U některých jedinců užívajících methotrexát byla pozorována fotosenzitivita projevující se jako silné spálení sluncem (viz bod 4.8). Je nutné se vyhýbat expozici intenzivnímu slunečnímu světlu nebo UV záření, pokud to není indikováno ze zdravotních důvodů. Pacienti musí používat vhodné prostředky k ochraně před intenzivním slunečním světlem.

Při léčbě met h otrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolan á zářením a spálením sluncem

("recall-reactions "). Během aplikace UV záření a současného podávání met h otrexátu se mohou zhoršit psoriatická ložiska.

Vylučování met h otrexátu je sníženo u pacientů s třetím distribučním prostorem (ascites, pleurální výpotky). Takoví pacienti vyžadují obzvláště pečlivé sledování známek toxicity a vyžadují snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání met h otrexátu. Pleurální výpotky a ascites mají být před zahájením léčby met h otrexátem odstraněny drenáží (viz bod 5.2).

Průjem a ulcerózní stomatitida mohou být způsobeny toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak může dojít ke vzniku hemoragick é enteritidy a úmrtí v důsledku perforace střev.

Vitami nové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost met h otrexátu.

Při léčbě psoriázy má být podávání meth otrexát u omezeno na závažnou nereagující invalidizující psoriázu, která není adekvátně citlivá na jiné formy léčby, ale pouze v případech, kdy byla diagnóza stanovena na základě biopsie a/nebo po konzultaci s dermatologem.

U onkologických pacientů léčených met h otrexátem byla hlášena encefalopatie/ leukoencefalopatie;

jejich výskyt nelze vyloučit ani u léčby met h otrexátem v neonkologických indikacích.

Fertilita a reprodukce

Fertilita

Bylo hlášeno, že methotrexát u člověka během léčby a po krátké období po jejím přerušení způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu, přičemž způsobuje narušení fertility, a ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi během období léčby – tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby reverzibilní.

Teratogenita – reprodukční riziko

Methotrexát má u člověka embryotoxické účinky, způsobuje potraty a defekty plodu. Proto je nutné se ženami ve fertilním věku, probrat možná rizika vlivu na reprodukci, přerušení těhotenství a kongenitální malformace (viz bod 4.6). Před použitím přípravku Injexate Autoinjektor je nutné vyloučit těhotenství.

Pokud jsou léčeny ženy ve fertilním věku, musí být během léčby a minimálně šest měsíců poté používána účinná antikoncepce.

Antikoncepce u mužů viz bod 4.6.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie

(PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo zhoršením neurologických příznaků.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce , t o znamená, že je v podstatě je „bez sodíku“.

Pediatrická populace

Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupné dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace (viz bod 4.2).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Alkohol, hepatotoxické léčivé přípravky, hematotoxické léčivé přípravky

Pravděpodobnost hepatotoxického působení met h otrexátu je zvýšena při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání jiných hepatotoxických léčivých přípravků (viz bod 4.4). Pacienti užívající současně jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid) mají být pečlivě monitorováni.

Totéž je vyžadováno při současném podávání hematotoxických léčivých přípravků (např. leflunomid, azathioprin, retinoidy, sulfasalazin). Při kombinaci met h otrexátu s leflunomidem může být zvýšen výskyt pancytopenie a hepatotoxicity. Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků zvyšuje pravděpodobnost závažných hematotoxických nežádoucích účinků methotrexátu. Souběžné podávání metamizolu amethotrexátu může zvýšit hematotoxický účinek methotrexátu, a to hlavně u staršíchpacientů. Z tohoto důvodu nemají být tyto přípravky používány souběžně .

Použití oxidu dusného zesiluje účinek methotrexátu na folát, což vede ke zvýšení toxicity, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když tento účinek lze omezit podáním kalcium - folinátu, je nutné se vyhnout souběžnému podávání oxidu dusného a methotrexátu .

Kombinovaná léčba met h otrexátem a retinoidy, jako je acitretin nebo etretinát, zvyšuje riziko hepatotoxicity.

Perorální antibiotika

Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika, mohou interferovat s enterohepatální cirkulací prostřednictvím inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu.

Antibiotika

Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v ojedinělých případech snižovat renální clearance met h otrexátu, takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací met h otrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou.

Léčivé přípravky se silnou vazbou na plazmatické proteiny

Meth otrexát se váže na plazmatické proteiny a může být vytěsněn jinými léčivými přípravky, které se také vážou na proteiny, jako jsou salicyláty, antidiabetika, diuretika, sulfonamidy, difenylhydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol a kyselina p- aminobenzoová, a kyselými protizánětlivými přípravky, což může při současném užívání vést ke zvýšené toxicitě.

Probenecid, slabé organické kyseliny, pyrazoly a nesteroidní protizánětlivé přípravky

Probenecid, slabé organické kyseliny, jako jsou kličková diuretika a pyrazoly (fenylbutazon), mohou snižovat eliminaci met h otrexátu a lze očekávat vyšší sérové koncentrace, které indukují vyšší

hematologickou toxicitu. Existuje také možnost zvýšené toxicity při kombinaci nízké dávky meth otrexátu a nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků nebo salicylátů.

Léčivé přípravky s nežádoucími účinky na kostní dřeň

V případě léčby přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), m á být věnována pozornost možnému výraznému zhoršení krvetvorby.

Léčivé přípravky, které způsobují deficit folátu

Současné podávání přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy, trimethoprim - sulfamethoxazol), může vyvolat zvýšenou toxicitu met h otrexátu. Při výskytu deficitu kyseliny listové je tudíž doporučena zvláštní péče.

Přípravky obsahující kyselinu listovou nebo folinovou

Vitami nové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost met h otrexátu.

Jiná antirevmatika

Obecně se neočekává zvýšení toxických účinků met h otrexátu při současném podávání přípravku

Injexate Autoinjektor injekční roztok s jinými antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin, cyklosporin).

Cyklosporin

Cyklosporin může potencovat účinnost a toxicitu methotrexátu. Existuje zvýšené riziko renální dysfunkce. Navíc existuje biologická věrohodnost nadměrné imunosuprese a s ní spojených komplikací.

Sulfasalazin

I když kombinace met h otrexátu a sulfasalazinu může způsobit zvýšení účinnosti met h otrexátu a vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může vést k více nežádoucím účinkům, takové nežádoucí účinky byly v průběhu několika klinických studií pozorovány pouze v ojedinělých případech.

Merkaptopurin

Meth otrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurinu. Kombinace met h otrexátu a merkaptopurinu může tudíž vyžadovat úpravu dávky.

Inhibitory protonové pumpy

Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: současné podávání met h otrexátu a omeprazolu vedlo k prodloužené renální eliminaci meth otrexátu. Kombinace s pantoprazolem vyvolala v jednom případě inhibici renálního vylučování metabolitu 7-hydroxymeth otrexátu s myalgií a třesem.

Theofylin

Meth otrexát může snížit clearance t heofylinu; hladiny theofylinu m ají být při současném podávání s meth otrexátem monitorovány.

Nápoje obsahující kofein nebo t heofylin

Nadměrná konzumace nápojů obsahujících kofein nebo t h eofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj) má být během léčby met h otrexátem vyloučena.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen

Ženy nesmějí v průběhu léčby methotrexátem otěhotnět, proto je nutné, aby během léčby a alespoň 6 měsíců poté používaly účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musejí být ženy ve

fertilním věku informovány o riziku malformací spojených s methotrexátem a je nutno s určitostí vyloučit stávající těhotenství pomocí vhodných prostředků, např. těhotenským testem. Během léčby je třeba těhotenský test opakovat tak často, jak je to z klinického hlediska nutné (např. po každém vynechání antikoncepce). Pacientky ve fertilním věku je nutno poučit o prevenci a plánování těhotenství.

Antikoncepce u mužů

Není známo, zda je methotrexát přítomen ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že methotrexát je genotoxický, proto nelze zcela vyloučit riziko genotoxických účinků na spermie.

Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací či spontánního potratu po paternální expozici methotrexátu podávaného v nízké dávce (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistuje dostatečné množství údajů pro odhad rizik malformací nebo spontánního potratu po paternální expozici.

Jako preventivní opatření se u sexuálně aktivních mužů nebo jejich partnerek doporučuje používání spolehlivé antikoncepce během léčby muže a po dobu minimálně 3 měsíců po ukončení podávání methotrexátu. Muži během léčby methotrexátem a po dobu 3 měsíců po přerušení podávání methotrexátu nesmí darovat sperma.

Těhotenství

Podávání methotrexátu v průběhu těhotenství je u neonkologických indikací kontraindikováno (viz bod

4.3). Pokud by však během léčby methotrexátem a až do šesti měsíců poté došlo k otěhotnění, je nutno, aby lékař informoval ženu o riziku škodlivého vlivu léčby na dítě, přičemž k potvrzení normálního vývoje plodu je nutné provést ultrasonografické vyšetření.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že podávání methotrexátu je spojeno s reprodukční toxicitou, zejména v prvním trimestru (viz bod 5.3). Methotrexát má u člověka teratogenní účinky. Bylo hlášeno, že může způsobit úmrtí plodu, vést k potratu a/nebo vzniku kongenitálních malformací (např.

kraniofaciálních, kardiovaskulárních, vad centrálního nervového systému a končetin).

Methotrexát má u člověka silně teratogenní účinky, přičemž v případě expozice během těhotenství existuje zvýšené riziko spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace a kongenitálních malformací.

• Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen léčených methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 22,5 % těhotných žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

• Závažné vrozené vady se vyskytly u 6,6 % živě narozených dětí u žen léčených během těhotenství methotrexátem podávaným v nízké dávce (méně než 30 mg/týden) oproti 4 % živě narozených dětí u žen se stejným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem.

K dispozici není dostatečné množství údajů ohledně expozice methotrexátu v dávce vyšší než 30 mg/týden během těhotenství, očekává se však vyšší výskyt spontánních potratů a kongenitálních malformací.

V případech, kdy bylo podávání methotrexátu před početím ukončeno, byl hlášen normální průběh těhotenství.

Kojení

Meth otrexát je vylučován do mateřského mléka . Vzhledem k riziku závažných nežádoucích účinků pro kojence je methotrexát v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3). K ojení proto m usí být před podáváním met h otrexátu a v jeho průběhu přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. U člověka bylo hlášeno, že methotrexát způsobuje oligospermii, poruchu menstruace a amenoreu. Tyto účinky jsou pravděpodobně po přerušení léčby ve většině případů reverzibilní.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Během léčby se mohou objevit příznaky ovlivnění centrálního nervového systému, jako je únava a závrať , meth otrexát má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří útlum kostní dřeně, plicní toxicita, hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a

Stevens ův - Johnsonův syndrom.

Nejčastěji (velmi časté) pozorované nežádoucí účinky methotrexátu zahrnují gastrointestinální poruchy, např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea , ztráta chuti k jídlu a abnormální výsledky test ů jaterních funkcí, např. zvýšené hladiny ALT, AST, bilirubinu, alkalick é fosfatáz y . Dalšími běžnými

( častými) nežádoucími účinky jsou leukopenie, an e mie, trombopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida / pneumonitida často spojená s eozinofilií, vředy v ústech, průjem, exan tém, erytém a pruritus.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou suprese hem at opoetického systému a gastrointestinální poruchy.

Následující kategorie jsou použity pro rozdělení nežádoucích účinků podle jejich výskytu:

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až

<1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté: faryngitida.

Vzácné: infekce (včetně reaktivace neaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi vzácné: byly hlášeny ojedinělé případy výskyt u lymfomu, který v řadě případů ustoupil po přerušení léčby met h otrexátem.

Poru chy krve a lymfatického systému

Časté: leukopenie, anemie, trombopenie.

Méně časté: pancytopenie.

Velmi vzácné: agranulocytóza, závažné průběh y útlumu kostní dřeně , lymf oproliferativní onemocnění

(viz "popis" níže).

Není známo: eosinofilie.

Poruchy imunitního systému

Vzácné: alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulin emie.

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: nástup onemocnění diabetes mellitus.

Psychiatrické poruchy

Méně časté: deprese, zmatenost.

Vzácné: změny nálady.

Poruchy nervového systému

Časté: bolest hlavy, únava, ospalost.

Méně časté: závrať.

Velmi vzácné: bolest, svalová slabost nebo parestezie/hypestezie , změny chuti (kovová pachuť) , křeče , meningismus, akutní aseptická meningitida, paralýza.

Není známo: encefalopatie / leukoencefalopatie.

Poruchy oka

Vzácné: poruchy zraku.

Velmi vzácné: po stižení zraku, retinopatie.

Srdeční poruchy

Vzácné: perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda.

Cévní poruchy

Vzácné: hypotenze, tromboembolické příhody.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií. Symptomy indikující potenciálně závažné poškození plic (intersticiální pneumonitida) jsou: suchý, neproduktivní kašel, dušnost a horečka.

Vzácné: plicní fibróza, pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii , dušnost a bronchiální astma, pleurální výpotek .

Není známo: epistaxe, plicní alveolární hemoragie.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté: stomatitida, dyspepsie , nauzea, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha .

Časté: ulcerózní stomatitida, průjem.

Méně časté: gastrointestinální vředy a krvácení, enteritida, zvracení , pankreatitida.

Vzácné: gingivitida.

Velmi vzácné: hematemeza, hematorea, toxické megakolon.

Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4)

Velmi časté: abnormální výsledky test ů jaterních funkcí (zvýšené hladiny ALT, AST, alkalick é fosfatáz y a bilirubinu).

Méně časté: cirhóza, fibróza a tuková degenerace j ater, snížení hladiny sérového albuminu.

Vzácné: akutní hepatitida.

Velmi vzácné: selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: exantém, erytém, pruritus.

Méně časté: vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, herpes zoster, vaskulitida, herpetif ormní erupce na kůži, kopřivka , fotosenzitivní reakce .

Vzácné: zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida .

Velmi vzácné : Stevens ův - Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), zvýšená pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektázie.

Není známo: kožní exfoliace/exfoliativní dermatitida

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Méně časté: artralgie, myalgie, osteoporóza

Vzácné: únavová zlomenina

Není známo: osteonekróza čelisti (sekundární při lymfoproliferativních onemocnění ch)

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: zánět a ulcerace močového měchýře, porucha funkce ledvin a porucha močení.

Vzácné: selhání ledvin, oligurie, anurie, poruchy elektrolyt ové rovnováhy .

Není známo: proteinurie.

Poruc hy reprodukčního systému a prsu

Méně časté: zánět a ulcerace vaginy.

Velmi vzácné: snížení libida, impotence, gynekomastie, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální výtok.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: horečka, zhoršení hojení ran .

Velmi vzácné: lokální poškození (tvorba sterilního abscesu, lipodystrofie) v místě aplikace po intramuskulárním nebo subkutánním podání .

Není známo: ast enie , nekróza v místě vpichu , edém .

Výskyt a stupeň závažnosti nežádoucích účinků závisí na síle dávky a frekvenci podávání. Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytovat i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli pacienti pravidelně sledováni v krátkých intervalech lékařem.

Subkutánní aplikace meth otrexátu je lokálně dobře tolerována. Byly pozorovány pouze mírné místní kožní reakce (jako jsou pocity pálení, erytém, otok, změna barvy, pruritus, silné svědění , bolest) , které během léčby postupně slábly.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Lymfomy / lymfoproliferativní onemocnění: byly hlášeny jednotlivé případy lymfomů a dalších lymfoproliferativních onemocnění, které v mnoha případech po přerušení léčby methotrexátem ustoupily.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

S tátní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 w ebové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování a) Příznaky předávkování

Toxicita meth otrexátu postihuje hlavně hem at opoetický systém.

b) Léčebná opatření v případě předávkování

Specifickým antidotem k neutralizaci toxických nežádoucích účinků met h otrexátu je kalcium - folinát.

V případech náhodného předávkování má být podána intravenózně nebo intramuskulárně během jedné hodiny dávka kalcium - folinátu, která odpovídá dávce met h otrexátu nebo je vyšší, a v dávkování se má pokračovat, dokud sérové hladiny met h otrexátu neklesnou pod 10 -7 mol/l.

V případech masivního předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo precipitaci meth otrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Eliminaci met h otrexátu

nezlepšuje ani hemodialýza ani peritoneální dialýza. Účinná clearance met h otrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze dialyzačním přístrojem s vysoko průtokovými membránami.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX03

Antirevmatický léčivý přípravek k léčbě chronických, zánětlivých revmatických onemocnění a polyartritických forem juvenilní idiopatické artritidy. Imunomodulační a protizánětlivý přípravek k léčbě Crohnovy nemoci.

Mechanismus účinku

Meth otrexát je antagonista kyseliny listové, který patří do skupiny cytostatik označovaných jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje syntézu

DNA. Doposud nebylo objasněno, zda je účinnost met h otrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, chronické polyartritidy a Crohnovy nemoci vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a v jaké míře k těmto účinkům přispívá met h otrexátem indukované zvýšení extracelulární koncentrace adenosinu v místě zánětu.

Mezinárodní klinické pokyny uvádějí použití met h otrexátu jako přípravku druhé volby k léčbě pacientů s Crohnovou nemocí, kteří netolerují nebo nereagovali na léčbu imunomodulačními přípravky první linie, jako je azathioprin (AZA) nebo 6-merkaptopurin (6-MP).

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích s met h otrexátem u Crohnovy nemoci při kumulativních dávkách neprokázaly u met h otrexátu odlišný bezpečnostní profil, než jaký je již znám. Proto při používání met h otrexátu k léčbě Crohnovy nemoci je třeba dbát opatrnosti podobným způsobem jako při použití met h otrexátu v jiných revmatických a nerevmatických indikacích (viz body 4.4 a 4.6).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Distribuce

Přibližně 50 % meth otrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách met h otrexát přechází v minimálním množství do mozkomíšního moku .

Biotransformace

Přibližně 10 % podané dávky met h otrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je

7-hydroxymeth otrexát.

Eliminace

Vylučování převážně nezměněné formy probíhá primárně v ledvinách prostřednictvím glomerulární filtrace a aktivní sekrecí v proximálním tubulu.

Přibližně 5 -20 % meth otrexátu a 1 -5 % 7-hydroxymeth otrexátu je vylučováno žlučí. Existuje výrazný enterohepatální oběh.

Terminální poločas je v průměru 6 - 7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3 - 17 hodin). Biologický poločas může být až čtyřikrát prodloužen oproti normálním hodnotám u pacientů s třetím distribučním prostore m (pleurální výpotek, ascites).

Zvláštní skupiny pacientů

V případě poruchy funkce ledvin je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda porucha funkce jater zhoršuje eliminaci met h otrexátu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že met h otrexát zhoršuje fertilitu, je toxický pro embryo a plod a je teratogenní. Met h otrexát je mutagenní v podmínkách in vivo a in vitro . Protože konvenční studie kance rogenity nebyly provedeny a údaje ze studií chronické toxicity u hlodavců jsou rozporuplné, není možné klasifikovat meth otrexát, co se týče jeho ka nce rogenity u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

C hlorid sodný

H ydroxid sodný (k úpravě pH)

Voda pro injekci

6.2. Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte předplněný injektor v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Druh obalu:

Předplněný injektor obsahuje bezbarvou předplněnou skleněnou injekční stříkačku (třída I) s pístovou zátkou (chlorbutylová elastomerová pryž ) a zapuštěnou injekční jehlou. Injekční stříkačka je z vnějšku vybavena zařízením pro samopodání (předplněným injektorem).

V elikosti balení:

Pro 0,15 ml, 0,20 ml, 0,25 ml, 0,30 ml, 0,35 ml, 0,40 ml, 0,45 ml, 0,5 ml, 0,55 ml, a 0,6 ml : balení obsahuje 1 nebo 12 předplněných injektorů , vícečetná balení 4 (4 balení v jednom), 6 (6 balení v jednom) nebo 12 (12 balení v jednom) předplněných inj ektorů v krabičce .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Způsob zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí odpovídat opatřením pro ostatní cytotoxické přípravky v souladu s místními požadavky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s methotrexátem manipulovat a/nebo jej podávat.

Meth otrexát nesmí přijít do styku s kůží nebo sliznicí. V případě kontaminace musí být postižená oblast okamžitě opláchnuta dostatečným množstvím vody.

Pouze k jednorázovému použití a musí být použit veškerý obsah.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Návod k subkutánnímu podání

Nejvhodnějšími místy pro injekci jsou:

Břicho nebo stehno, pokud si pacient aplikuje injekci sám , d alší možností je zadní strana paže, pokud mu pomáhá poskytovatel zdravotní péče nebo pečovatel .

1. Omyjte si ruce mýdlem pod tekoucí teplou vodou.

2. Vyberte si místo vpichu.

3. Očistěte míst o vpichu : místo otřete alkoholov ým tamponem. Nechte oschnout na vzduchu.

4. Zkontrolujte kapalinu v okénku. Zkontrolujte barvu, z ákal a viditelné částice.

5. Odstraňte spodní víčko: Otočte a sejměte spodní víčko. Po sejmutí víčka se nedotýkejte krytu jehly.

Znovu neuzavírej t e. Spodní víčko ihned zlikvidujte. Nepodávejte injekci, pokud předplněný injektor upadl po sejmutí víčka. Aplikujte do 5 minut po odstranění spodního krytu.

6. Umístěte na kůži: Umístěte injektor přímo na kůži (asi 90 stupňů). Aplikujte do 5 minut po odstranění spodního krytu.

7. Stlačte rukojeť rovně dolů : Lék je vstřikován při s tlačení. Udělejte to rychlostí, která je pro vás pohodlná. Během injekce nezvedejte injektor.

8. Injekce je kompletní: když je rukojeť zatlačena co nejvíce, uslyšíte cvaknutí a oranžové tělo už není vidět.

9. Zvedněte injektor : Žlutý pruh ukazuje, že chránič jehly je uzamčen.

Názorný návod k subkutánnímu podání je uveden v příbalové informaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSL A

Injexate Autoinjektor 7,5 mg: 29/426/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 12. 2024