Iretig

SPC230051

Sp. zn. sukls490234/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iretig 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg mirabegronu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Světle žlutá, podlouhlá, bikonvexní tableta o velikosti přibližně 6 × 13 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hyperaktivn í mo č ov ý m ě ch ýř u dosp ě l ý ch

P ří pravek Iretig tablety s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m je indikov á n k symptomatick é l éč b ě urgence, zv ýš en é frekvence mo č en í a/nebo urgentn í inkontinence, kter é se mohou vyskytnout u dosp ě l ý ch pacient ů se syndromem hyperaktivn í ho mo č ov é ho m ě ch ýř e (OAB).

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrické populace

P ří pravek Iretig tablety s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m je indikov á n k l éč b ě neurogenn í hyperaktivity detruzoru (NDO) u pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hyperaktivní močový měchýř

Dospělí (včetně starších pacientů)

Doporu č en á d á vka je 50 mg jednou denn ě

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrické populace

Pediatrick ý m pacient ů m ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let s NDO m ůž e b ý t pod á v á n p ří pravek Iretig tablety s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m nebo přípravek obsahující mirabegron ve formě granulí pro perorální suspenzi s prodlouženým uvolňováním na z á klad ě t ě lesn é hmotnosti pacienta. Tablety s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m mohou b ý t pod á v á ny pacient ů m

s hmotností 35 kg nebo více. U pacientů s hmotností nižší než 35 kg mají být použity jiné léčivé přípravky s mirabegronem dostupné na trhu .

Doporu č en á po čá te č n í d á vka mirabegronu je 25 mg jednou denn ě s jídlem. V pří pad ě pot ř eby lze po 4 a ž 8 t ý dnech d á vku zv ýš it na maxim á ln í dávku 50 mg jednou denn ě s j í dlem. B ě hem dlouhodob é l éč by má u takový chto pacient ů b ý t pravideln ě p ř ehodnoceno dal ší pokra č ov á n í l éč by a p ří padn á ú prava d á vky, a to alespo ň jednou ro č n ě nebo č ast ě ji, pokud je to indikov á no. Dávky 25 mg nelze s přípravkem Iretig dosáhnout.

Vynechan á dávka

Pacienti mají bý t pou č eni, aby u ž ili jakoukoli zme š kanou d á vku l é ku, pokud od zme š kan é d á vky neuplynulo v í ce ne ž 12 hodin. Pokud uplynulo v í ce ne ž 12 hodin, lze zme š kanou d á vku vynechat a dal ší d á vku u ží t v obvyklou dobu.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin a jater

Mirabegron nebyl hodnocen u pacient ů v termin á ln í m stadiu onemocn ě n í ledvin (ESRD) (odhad glomerulární filtrace [eGFR] < 15 ml/min/1,73 m2), pacienti vy ž aduj í c í hemodial ý zu, nebo pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh t ří da C), a proto se jeho pou ží v á n í u t ě chto populací pacient ů nedoporu č uje (viz body 4.4 a 5.2).

N á sleduj í c í tabulka uv á d í doporu č en é denn í d á vkov á n í u dospělých pacientů S OAB s poruchou funkce ledvin nebo jater (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Tabulka 1: Denn í doporu č en é d á vkov á n í u dospělých pacientů s OAB s poruchou funkce ledvin nebo jater

(1) Lehká/středně těžká : eGFR 30 až 89 ml/min/1,73 m2; těžká : eGFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2;

ESRD: eGRF < 15 ml/min/1,73 m2.

(2) Lehk á : Child- Pugh třída A; Středně těžká : Child- Pugh třída B ; Těžká: Child- Pugh třída C.

• U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou poruchou funkce jater souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A se nedoporučuje dávka větší než

25 mg.

** Nedoporučuje se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou poruchou funkce jater souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A.

Následující tabulka uvá d í doporu č en é denn í d á vkov á n í u pediatrick ý ch pacient ů s NDO ve v ě ku od

3 do m é n ě ne ž 18 let s poruchou funkce ledvin nebo jater, o hmotnosti 35 kg nebo více (viz body 4.4 a 5.2).

Tabulka 2: Denn í doporu č en é d á vkov á n í u pediatrick ý ch pacient ů s NDO ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let s poruchou funkce ledvin nebo jater, o hmotnosti 35 kg nebo více

(1) Lehká/středně těžká : eGFR 30 až 89 ml/min/1,73 m2; těžká : eGFR 15 až 29 ml/min/1,73 m2;

ESRD: eGRF < 15 ml/min/1,73 m2. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky.

(2) Lehk á: Child - Pugh třída A; Středně těžká : Child- Pugh třída B ; Těžká: Child- Pugh třída C.

• U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo lehkou poruchou funkce jater souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A se nedoporučuje dávka větší než počáteční dávka .

** Nedoporučuje se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo středně těžkou poruchou funkce jater souběžně užívajících silné inhibitory CYP3A.

Pohlaví

V z á vislosti na pohlav í nen í t ř eba žá dn á ú prava d á vky.

Pediatrická populace

Hyperaktivní močový měchýř

Bezpe č nost a úč innost mirabegronu u d ě t í ve v ě ku do 18 let s OAB nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, na jejich základě však nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Neurogenní hyperaktivita detruzoru

Bezpe č nost a úč innost mirabegronu u d ě t í mlad ší ch 3 let nebyly dosud stanoveny.

Zp ů sob pod á n í

Hyperaktivní močový měchýř u dospělých

Tab leta se zapíjí tekutinami, polyká se celá a nesmí se kousat, dě lit nebo drtit , protože to může ovlivnit její vlastnosti. Přípravek Iretig m ůž e b ý t u ží v á n s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrické populace

Tableta s e zapíjí tekutinami, polyká se celá a nesmí se ž v ý kat, d ě lit nebo drtit. M á se u žívat s jídlem.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na l éč ivou l á tku nebo na kteroukoli pomocnou l á tku uvedenou v bod ě 6.1.

• Z á va ž n á ne kontrolovaná hypertenze definovan á jako systolick ý krevn í tlak ≥ 180 mmHg a/nebo diastolick ý krevn í tlak ≥ 110 mmHg.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

Mirabegron nebyl hodnocen u pacient ů s ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) nebo pacienti vy ž aduj í c í hemodial ý zu, a proto se jeho pou ží v á n í u t é to populace pacient ů nedoporu č uje. U pacient ů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15 a ž 29 ml/min/1,73 m2) je k dispozici omezen é mno ž stv í ú daj ů ; na z á klad ě farmakokinetick é studie (viz bod 5.2) se u této populace doporu č uje d á vka 25 mg jednou denně .

Pou ží v á n í tohoto léčivého p ří pravku se nedoporu č uje u pacient ů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR

15 a ž 29 ml/min/1,73 m2), kte ří souběžně u ží vaj í silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Mirabegron nebyl hodnocen u pacient ů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh t ří da C), a proto se jeho pou ží v á n í u t é to populace pacient ů nedoporu č uje. Pou ží v á n í tohoto p ří pravku se nedoporu č uje u pacient ů se st ř edn ě těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B), kte ří souběžně u ží vaj í silné inhibitory

CYP3A (viz bod 4.5).

Hypertenze

Hyperaktivní močový měchýř u dospělých

Mirabegron m ůž e zv ýš it krevn í tlak. Krevn í tlak má b ý t m ěř en p ř i zah á jen í l éč by a pot é p ř i l éč b ě mirabegronem pravideln ě sledov á n, zejm é na u pacient ů s h ypertenzí.

U pacient ů s hypertenz í 2. stupn ě (systolick ý krevn í tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak

≥ 100 mmHg) je k dispozici omezen é mno ž stv í ú daj ů .

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrické populace

Mirabegron m ůž e u pediatrick ý ch pacient ů zv ýš it krevn í tlak. Zv ýš en í krevn í ho tlaku m ůž e b ý t v ě t ší u d ě t í (ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 12 let) ne ž u dosp í vaj í c í ch (ve v ě ku od 12 do m é n ě ne ž 18 let).

Krevní tlak má bý t m ěř en p ř i zah á jen í l éč by a pot é b ě hem l éč by mirabegronem pravideln ě sledov á n.

Pacienti s vrozen ý m nebo z í skan ý m prodlou ž en í m QT intervalu

P ř i pou ží v á n í mirabegronu v terapeutických dávkách nebylo v klinických hodnoceních (viz bod 5.1) prokázáno klinicky relevantní prodlouž en í QT intervalu. Nicm é n ě , vzhledem k tomu, ž e pacienti se zn á mou anamn é zou prodlou ž en í QT intervalu, nebo pacienti, kte ří u ží vaj í léčivé přípravky , o nich ž je zn á mo, ž e prodlu ž uj í QT interval, nebyli do t ě chto hodnocení za ř azeni, nen í úč inek mirabegronu u t ě chto pacient ů zn á m. P ř i pod á v á n í mirabegronu t ě mto pacient ů m je t ř eba db á t zv ýš en é opatrnosti.

Pacienti s obstrukc í v ý toku z mo č ov é ho m ě ch ýř e a pacienti u ží vaj í c í antimuskarinika k l éč b ě OAB

B ě hem postmarketingov é ho sledov á n í pacient ů u ží vaj í c í ch mirabegron byla u pacient ů s obstrukc í v ý toku z mo č ov é ho m ě ch ýř e (BOO) a u pacient ů , kte ří u ží vaj í antimuskarinika k l éč b ě OAB , hlášena retence moči . V kontrolovan é m klinick é m hodnocení bezpe č nosti u pacient ů s BOO l éč en ý ch mirabegronem nebylo prok á z á no zv ýš en í retence mo č i, nicm é n ě mirabegron má b ý t pod á v á n u pacient ů s klinicky významnou BOO s opatrnost í . Tento léčivý p ří pravek má b ý t pod á v á n s opatrnost í i u pacient ů u ží vaj í c í ch antimuskarinika k l éč b ě OAB.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje in vitro

Mirabegron je transportován a metabolizován více cestami. Mirabegron je substrátem cytochromu P450

(CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterázy, uridindifosfo - glukuronosyltransferázy (UGT), efluxního transportéru P -glykoproteinu (P-gp) a influxních transportérů organick ý ch kationtů (OCT) OCT1, OCT2, a OCT3. Studie mirabegronu vyu ží vaj í c í lidsk é jatern í mikrozomy a rekombinantn í lidsk é CYP enzymy

ukázaly, ž e mirabegron je m í rn ý a č asov ě z á visl ý inhibitor CYP2D6 a slab ý inhibitor CYP3A. Mirabegron p ř i vysok ý ch koncentrac í ch inhiboval transport l é ku zprost ř edkovan ý P-gp.

Údaje in vivo

Lékové interakce

Úč inek souběžně pod á van ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů na farmakokinetiku mirabegronu a úč inek mirabegronu na farmakokinetiku souběžně pod á van ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů byl hodnocen ve studiích po jednorázovém podání dávky a po opakovaném podávání dávky. Vě t š ina l é kov ý ch interakc í byla hodnocena pomocí dávky 100 mg mirabegronu podaného ve formě tablet se systémem kontrolované absorpce po perorálním podání ( Oral Controlled Absorption System , OCAS). Studie interakce mirabegronu s metoprololem a metforminem pou ží valy mirabegron s okam ž it ý m uvol ň ov á n í m (IR) 160 mg.

Neočekávají se k linicky relevantn í l é kov é interakce mezi mirabegronem a l éč iv ý mi p ří pravky, kter é inhibuj í, indukují nebo jsou substr á tem pro jeden z izoenzym ů CYP nebo transportérů , s výjimkou inhibi č n í ho úč inku mirabegronu na metabolizmus substr á t ů CYP2D6.

Účinek enzymatických inhibitorů

U zdrav ý ch dobrovoln í k ů se expozice mirabegronu (AUC) zv ýš ila 1,8n á sobn ě v p ří tomnosti siln é ho inhibitoru CYP3A/P-gp ketokonazolu. Pokud se mirabegron kombinuje s inhibitory CYP3A a/nebo P-gp, nen í nutn á žá dn á úprava dávky. Avš ak u pacient ů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin

(eGFR 30 a ž 89 ml/min/1,73 m2) nebo s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh t ří da A), kte ří souběžně u ží vaj í siln é inhibitory CYP3A, jako je itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klarithromycin, je doporu č en á d á vka 25 mg jednou denn ě (viz bod 4.2).

Mirabegron se nedoporu č uje u pacient ů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15 a ž 29 ml/min/1,73 m2) nebo u pacient ů se st ř edn ě těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh t ří da B), kte ří souběžně u ží vaj í siln é inhibitory CYP3A (viz body 4.2 a 4.4).

Účinek enzymatických induktorů

Látky, které p ů sob í jako induktory CYP3A nebo P-gp sni ž uj í plazmatickou koncentraci mirabegronu. P ř i pod á v á n í s terapeutick ý mi d á vkami rifampicinu nebo jin ý ch induktor ů CYP3A nebo P- gp není t ř eba žá dn á ú prava d á vky mirabegronu.

Vliv polymorfismu CYP2D6

Genetick ý polymorfismus CYP2D6 m á minim á ln í vliv na pr ů m ě rnou plazmatickou expozici mirabegronu

(viz bod 5.2). Interakce mirabegronu se zn á m ý m inhibitorem CYP2D6 se neo č ek á v á a nebyla hodnocena.

P ř i pod á v á n í mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u pacient ů , kte ří jsou pomal ými metaboliz á tory

CYP2D6, nen í nutn á žá dn á ú prava d á vky mirabegronu.

Účinek mirabegronu na substrát y CYP2D6

U zdrav ý ch dobrovoln í k ů je inhibi č n í potenci á l mirabegronu v ůč i CYP2D6 m í rn ý a aktivita CYP2D6 se obnovuje b ě hem 15 dn ů po ukon č en í u ží v á n í mirabegronu. Opakované podání mirabegronu s okam ž it ý m uvol ň ov á n í m podávaného jedenkr á t denn ě vedlo k 90% zv ýš en í C a 229% zv ýš en í AUC jedn orázové max dávky metoprololu. Opakované podání mirabegronu s okam ž it ý m uvol ň ov á n í m podávaného jedenkr á t denn ě vedlo k 79% zv ýš en í C a 241% zv ýš en í AUC jednorázové dávky desipraminu.

max

Je zapot ř eb í opatrnosti, pokud je mirabegron pod á v á n souběžně s l éč iv ý mi p ří pravky, kter é maj í ú zk ý terapeutick ý index a jsou v ý znamn ě metabolizov á ny CYP2D6, jako jsou thioridazin, antiarytmika t řídy 1C (nap ř . flekainid, propafenon) a tricyklick á antidepresiva (nap ř . imipramin, desipramin). Zv ýš en í opatrnosti je doporu č ov á no p ř i souběžném pod á v á n í substr á t ů CYP2D6, u kter ý ch je dávka titrov á na individu á ln ě .

Účinek mirabegronu na transportéry

Mirabegron je slabý inhibitor P -gp. U zdrav ý ch dobrovoln í k ů mirabegron zv ýš il u substr á tu P-gp digoxinu

C o 29 % a AUC o 27 %. U pacient ů , kte ří za čí naj í u ží vat kombinaci mirabegronu a digoxinu, má b ý t max zpo čá tku p ř edeps á na nejni žší d á vka digoxinu. K dosažení po ž adovan é ho klinick é ho úč inku je t ř eba monitorovat s é rov é koncentrace digoxinu a pou ží t je pro titraci d á vky digoxinu. P ř i kombinaci mirabegronu se substr á ty citliv ý mi k P-gp, nap ř . dabigatranem, j e třeba zv áž it potenci á l pro inhibici substr á tu P-gp mirabegronem.

Jiné interakce

Nebyly zji š t ě ny žá dn é klinicky relevantní interakce p ř i souběžném pod á v á v á n í mirabegronu s terapeutickými dávkami solifenacinu, tamsulosinu, warfarinu, metforminu nebo v kombinaci s peror á ln ě pod á van ý mi kontraceptivy obsahuj í c í mi ethinylestradiol a levonorgestrel. Žá dn á ú prava d á vkov á n í se nedoporu č uje.

Zv ýš en í expozice mirabegronu v d ů sledku l é kov ý ch interakc í m ůž e b ý t spojeno se zv ýš en í m tepov é frekvence.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospě l ý ch.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ž eny, kter é mohou ot ě hotn ě t

P ří pravek Iretig se nedoporu č uje pod á vat ž en á m, kter é mohou ot ě hotn ě t a nepou ží vaj í antikoncepci.

T ě hotenstv í

O pou ží v á n í mirabegronu u t ě hotn ý ch ž en nejsou k dispozici žádné údaje nebo jen omezen é mno ž stv í ú daj ů . Studie na zv íř atech prok á zaly reproduk č n í toxicitu (viz bod 5.3). Tento l éč iv ý p ří pravek se nedoporu č uje pod á vat t ě hotn ý m ž en á m.

Kojení

Mirabegron se vylu č uje do ml é ka hlodavc ů , a proto se p ř edpokl á d á , ž e bude p ří tomn ý v lidském mate ř sk é m ml é ce (viz bod 5.3). Nebyly provedeny žá dn é studie, kter é by posoudily vliv mirabegronu na tvorbu ml é ka u lid í , jeho p ří tomnost v lidském mateř sk é m ml é ce, nebo jeho úč inky na kojen é d í t ě .

B ě hem kojen í nemá být p ří pravek Iretig pod á v á n.

Fertilita

Nebyly zji š t ě ny žá dn é s l éč bou souvisej í c í úč inky mirabegronu na fertilitu zv íř at (viz bod 5.3). Vliv mirabegronu na fertilitu lidí nebyl stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Iretig nem á žá dn ý nebo m á zanedbateln ý vliv na schopnost ří dit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpe č nostn í ho profilu

Bezpe č nost mirabegronu byla hodnocena u 8 433 dospělých pacient ů s OAB, z nich ž 5 648 obdrželo nejm é n ě jednu dávku mirabegronu ve fáz i 2/3 klinického programu a 622 pacient ů užívalo mirabegron

nejm é n ě 1 rok (365 dn í ). Ve t ř ech 12t ý denn í ch, dvojit ě zaslepených, placebem kontrolovan ý ch klinických hodnoceních f á ze 3 dokon č ilo l éč bu t í mto l éč iv ý m p ří pravkem 88 % pacient ů a 4 % pacient ů p ř eru š ila l éč bu v d ů sledku ne žá douc í ch p ří hod. V ě t š ina ne žá douc í ch úč ink ů byla m í rn é a ž st ř edn í z á va ž nosti.

Nej č ast ě j ší ne žá douc í úč inky hl áš en é u dospělých pacient ů l éč en ý ch mirabegronem 50 mg b ě hem t ří

12t ý denn í ch, dvojit ě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3 jsou tachykardie a infekce mo č ov ý ch cest. Frekvence tachykardie byla 1,2 % u pacient ů , kte ří užívali mirabegron 50 mg.

Tachykardie vedla k p ř eru š en í l éč by u 0,1 % pacient ů užívajících mirabegron 50 mg. Frekvence infekc í mo č ov ý ch cest byla 2,9 % u pacient ů , kte ří užívali mirabegron 50 mg. Infekce mo č ov ý ch cest nevedly k p ř eru š en í l éč by u žá dn é ho z pacient ů , kte ří užívali mirabegron 50 mg. Z á va ž n é ne žá douc í úč inky zahrnovaly fibrilaci s í n í (0,2 %).

Ne žá douc í úč inky pozorovan é v pr ů b ě hu jednoro č n í (dlouhodob é ) studie s aktivním komparátorem

(muskarinov ý m antagonistou) byly podobn é ho druhu a z á va ž nosti jako ty, kter é byly pozorov á ny ve t ř ech

12t ý denn í ch, dvojit ě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3.

Tabulkový př ehled ne žá douc í ch úč ink ů

N íž e uveden á tabulka odr áží ne žá douc í úč inky pozorovan é u mirabegronu u dospělých s OAB ve t ř ech

12t ý denn í ch, dvojit ě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních fáze 3.

Frekvence ne žá douc í ch úč ink ů je definov á na n á sledovn ě : velmi č ast é ( ≥ 1/10); č ast é ( ≥ 1/100 a ž < 1/10);

m é n ě č ast é ( ≥ 1/1 000 a ž < 1/100); vz á cn é ( ≥ 1/10 000 a ž < 1/1 000); velmi vz á cn é (< 1/10 000) a není zn á mo (z dostupn ý ch ú daj ů nelze ur č it). V ka ž d é skupin ě frekvence jsou ne žá douc í úč inky se ř azeny podle klesaj í c í z á va ž nosti.

• Na z á klad ě zku š enost í ze sledov á n í po uvedení příp ravku na trh

Pediatrická populace

Bezpe č nost mirabegronu ve form ě tablet a perorální suspenze byla hodnocena u 86 pediatrických pacient ů ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let s neurogenní hyperaktivitou detruzoru v 52t ý denn í , otev ř en é , podle v ý choz í ho stavu kontrolované multicentrické studii s titr ac í d á vky. Nej č ast ě ji hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky pozorovanými u pediatrické populace byly infekce mo čových cest, zácpa a n auzea.

U pediatrick ý ch pacient ů s NDO nebyly hl áš eny žá dn é z á va ž n é ne žá douc í úč inky.

Bezpečnost mirabegronu ve formě tablet a perorální suspenze byla hodnocena u 26 pediatrických pacientů ve věku od 5 do méně než 18 let s hyperaktivním močovým měchýřem ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami a postupnou titrací dávky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly nazofaryngitida, únava a výkyvy nálady.

Celkov ě je bezpe č nostn í profil u d ě t í a dospívajících podobný jako u dospě l ý ch.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: http:// www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Mirabegron byl pod á v á n zdrav ý m dospělým dobrovoln í k ů m v jednorázových d á vk á ch a ž do 400 mg. P ř i t é to d á vce hl áš en é ne žá douc í úč inky zahrnovaly palpitace (1 ze 6 subjekt ů ) a zv ýš enou tepovou frekvenci p ř esahuj í c í 100 ú der ů za minutu (bpm) (3 ze 6 subjekt ů ). Opakovan é d á vky mirabegronu a ž do 300 mg denn ě po dobu 10 dn ů se p ř i pod á n í zdrav ý m dospělým dobrovoln í k ů m projevily zv ýš en í m tepov é frekvence a systolického krevního tlaku.

L éč ba p ř ed á vkov á n í má b ý t symptomatick á a podp ů rn á . V p ří pad ě p ř ed á vkov á n í se doporu č uje sledovat tepovou frekvenci, krevní tlak a EKG.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence, ATC kód: G04BD12.

Mechanismus úč inku

Mirabegron je úč inn ý a selektivn í agonista beta 3-adrenoreceptor ů . Mirabegron prok á zal relaxaci hladk é ho svalstva mo č ov é ho m ě ch ýř e v potkan í a lidsk é izolovan é tk á ni, zv ýšení koncentrace cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) ve tká ni mo č ov é ho m ě ch ýř e potkan ů a prok á zal relaxa č n í úč inek na potkan í ch funk č n í ch modelech mo č ov é ho m ě ch ýř e. Mirabegron zv ýš il st ř edn í objem vylou č en é mo č i na jedno mo č en í a sn íž il frekvenci kontrakc í bez mikce, ani ž by m ě l vliv na mik č n í tlak, nebo reziduální moč na potkaních modelech hyperaktivity mo č ov é ho m ě ch ýř e. U opi čí ho modelu vykázal mirabegron sníž en í frekvence mo č en í . Tyto v ý sledky nazna č uj í , ž e mirabegron zlep šuje jímací funkci zadr ž ov á n í mo č i t í m, ž e stimuluje beta 3-adrenoreceptory v mo č ov é m m ě ch ýř i.

B ě hem j í mac í f á ze, kdy se mo č hromad í v mo č ov é m m ě ch ýř i, p ř evl á d á stimulace sympatick ý ch nerv ů .

Noradrenalin se uvol ň uje z nervov ý ch zakon č en í , co ž vede p ř ev áž n ě k aktivaci beta-adrenoreceptor ů ve svalstvu mo č ov é ho m ě ch ýř e, a tedy k uvoln ě n í hladk é ho svalstva mo č ov é ho m ě ch ýř e. B ě hem mik č n í f á ze je mo č ov ý m ě ch ýř ovl á d á n p ř ev áž n ě parasympatickou nervovou soustavou. Acetylcholin uvoln ě n ý z p á nevn í ch nervov ý ch zakon č en í stimuluje cholinergní receptory M2 a M3, čí m ž navozuje kontrakci mo č ov é ho m ě ch ýře. Aktivace dráhy M2 také inhibuje n á r ůst cAMP vyvolaný prost ř ednictv í m beta

3-adrenoreceptor ů . Proto by stimulace beta 3-adrenoreceptor ů nem ě la zasahovat do procesu mo č en í . To bylo potvrzeno u potkan ů s čá ste č nou obstrukc í uretry, kde mirabegron sn íž il frekvenci kontrakc í bez mikce, ani ž by ovlivnil objem vylou č en é mo č i za jedno mo č en í , mik č n í tlak nebo objem rezidu á ln í mo č i.

Farmakodynamick é úč inky

Urodynamika

Mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denn ě po dobu 12 t ý dn ů u mu žů se symptomy doln í ch cest mo č ov ý ch (LUTS) a obstrukc í vý toku z mo č ov é ho m ě ch ýř e (BOO) neprokázal žá dn ý vliv na parametry cystometrie a byl bezpe č n ý a dob ř e sn áš en. Úč inky mirabegronu na maxim á ln í pr ů tok a tlak detruzoru p ř i

maxim á ln í m proudu mo č i byly hodnoceny v této urodynamické studii zahrnující 200 pacient ů mužského pohlaví s LUTS a BOO. Podávání mirabegronu v dávkách 50 mg a 100 mg jednou denn ě po dobu

12 t ý dn ů nem ě lo ne žá douc í úč inek na maxim á ln í pr ů tok nebo tlak detruzoru p ř i maxim á ln í m proudu mo č i. V t é to studii u pacient ů mužského pohlaví s LUTS/BOO č inila upraven á průměrná zm ě na (SE) v rezidu á ln í m objemu po vymo č en í (v ml) od výchozího stavu do ukon č en í l éč by 0,55 (10,702) pro skupinu s placebem, 17,89 (10,190) pro skupinu l éč enou mirabegronem 50 mg a 30,77 (10,598) pro skupinu l éč enou mirabegronem 100 mg.

Vliv na QT interval

Mirabegron v dávkách 50 mg nebo 100 mg nem ě l žá dn ý vliv na QT interval individu á ln ě korigovan ý na srde č n í frekvenci (QTcI interval) p ř i hodnocen í bu ď podle pohlav í, nebo podle celkové skupiny.

V provedené důkladné studii QT intervalu (TQT) (n = 164 zdrav ý ch dobrovoln í k ů a n = 153 zdravých dobrovolnic s pr ů m ě rn ý m v ě kem 33 let) byl hodnocen vliv opakovaného perorálního podání mirabegronu v indikované dávce (50 mg jednou denn ě ) a dvou supraterapeutických dávek (100 a 200 mg jednou denn ě ) na QTcI interval. Supraterapeutické dávky př edstavuj í p ř ibli ž n ě 2,6násobek, resp. 6,5násobek expozice l éč ebn é d á vky. Jako pozitivn í kontrola byla pou ž ita jed norázová d á vka 400 mg moxifloxacinu. Ka ž d á úroveň d á vky mirabegronu a moxifloxacin byly hodnoceny v samostatn ý ch l éč ebn ý ch ramenech, p ř i č em ž ka ž d á zahrnovala kontrolu placebem (paraleln í , zk říž en é uspo řá d á n í ). U mu žů i u ž en, kter ý m byl pod á v á n mirabegron v dávkách 50 mg a 100 mg, nep ř es á hla horn í mez jednostranného, 95% intervalu spolehlivosti

10 ms v žá dn é m č asov é m bodě pro nejv ě t ší č asov ě odpov í daj í c í pr ů m ě rn ý rozd í l oproti placebu v QTcI intervalu. U ž en, kter ý m byl pod á v á n mirabegron v dávce 50 mg, byl pr ů m ě rn ý rozd í l v QTcI intervalu oproti placebu 5 hodin po podání dávky 3,67 ms (horní mez jednostranného 95% CI 5,72 ms). U mu žů č inil rozd í l 2,89 ms (horní mez jednostranného 95% CI 4,90 ms). P ř i d á vce mirabegronu 200 mg nep ř es á hl u mu žů QTcI interval 10 ms v žá dn é m č asov é m bodě , zat í mco u ž en horn í mez jednostrann é ho

95% intervalu spolehlivosti p ř ekro č ila 10 ms mezi 0,5-6 hod, s maximálním rozdílem oproti placebu v 5. hodin ě , kdy byl pr ů m ě rn ý úč inek 10,42 ms (horní mez jednostranného 95% CI 13,44 ms). Výsledky pro QTcF a QTcIf byly konzistentní s QTcI.

V této TQT studii zvyš oval mirabegron srde č n í frekvenci na EKG v závislosti na dávce v rozmezí hodnot hodnocené dávky od 50 mg do 200 mg. Maxim á ln í pr ů m ě rn ý rozd í l oproti placebu v srde č n í frekvenci u zdravých subjektů byl v rozmezí od 6,7 ú der ů za minutu (bpm) s mirabegronem 50 mg a ž do 17,3 bpm s mirabegronem 200 mg.

Účinky na tepovou frekvenci a krevní tlak u dospělých pacientů s OAB

U pacient ů s OAB (pr ů m ě rn ý v ě k 59 let), kte ří užívali mirabegron v dávce 50 mg jednou denn ě , byl ve t ř ech 12t ý denn í ch, dvojit ě zaslepen ý ch, placebem kontrolovan ý ch klinických hodnoceních f á ze 3 pozorov á n n á r ů st pr ů m ě rn é ho rozd í lu oproti placebu p ř ibli ž n ě o 1 bpm u tepové frekvence a p ř ibli ž n ě o 1 mmHg nebo m é n ě u systolického krevního tlaku / diastolického krevního tlaku (SBP/DBP). Změ ny tepov é frekvence a krevn í ho tlaku jsou reverzibiln í po ukon č en í l éč by.

Účinky na krevní tlak u pediatrických pacientů s NDO

Mirabegron m ůž e u pediatrick ý ch pacient ů zv ýš it krevn í tlak. Zv ýš en í krevn í ho tlaku m ůž e b ý t v ě t ší u d ě t í (ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 12 let) ne ž u dosp í vaj í c í ch (ve v ě ku od 12 do m é n ě ne ž 18 let).

Krevní tlak má bý t m ěř en p ř i zah á jen í l éčby a poté bě hem l éč by mirabegronem pravideln ě sledov á n.

Účinek na nitrooční tlak (IOP)

Mirabegron v dávce 100 mg jednou denn ě nezv ýš il IOP u zdrav ý ch dospělých subjektů po 56 dnech l éč by. V klinickém hodnocení fáze 1, kter é hodnotilo úč inek mirabegronu na IOP pomoc í Goldmannovy aplana č n í tonometrie u 310 zdrav ý ch subjekt ů, byla dávka mirabegronu 100 mg non- inferiorní v porovnání s placebem v rámci primárního cílového parametru v podobě léčebného rozd í lu v pr ů m ě rn é

zm ě n ě IOP od výchozí ho stavu do 56. dne v průměrném IOP subjektu; horn í mez oboustrann é ho 95% CI léčebného rozd í lu mezi mirabegronem 100 mg a placebem byla 0,3 mmHg.

Klinick á úč innost a bezpe č nost

Hyperaktivita močového měchýře u dospělých pacientů

Úč innost mirabegronu byla hodnocena ve t ř ech randomizovan ý ch, dvojit ě zaslepených, placebem kontrolovaných, 12týdenních klinických hodnoceních fáze 3 pro l éč bu hyperaktivn í ho mo č ov é ho m ě ch ýř e s p ří znaky urgence a frekvence, s inkontinencí nebo bez inkontinence. Do klinických hodnocení byli za ř azeni pacienti ž en ského (72 %) a mu žského (28 %) pohlaví s pr ů m ě rn ým v ě kem 59 let ( rozmezí hodnot 18-95 let). Hodnocená populace se skládala z p ř ibli ž n ě 48 % pacient ů dosud nel éč en ý ch antimuskariniky a také z p ř ibli ž n ě 52 % pacient ů d ří ve l éč en ý ch antimuskariniky. V jednom klinickém hodnocení užívalo 495 pacient ů aktivn í kontrolu (tolterodin s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m).

Koprim á rn í c í lov é parametry úč innosti byly (1) zm ě na od v ý choz í ho stavu do konce l éč by v pr ů m ě rn é m po č tu epizod inkontinence za 24 hodin a (2) zm ě na od v ý choz í ho stavu do konce l éč by v pr ů m ě rn é m po č tu mikc í za 24 hodin na základě 3denn í ho mik č n í ho den íku. Mirabegron prokázal statisticky v ý znamn ě v ě t ší zlep š en í v porovnání s placebem v rámci obou koprim á rn í ch c í lov ý ch parametr ů , jako ž i sekund á rn í ch c í lov ý ch parametr ů (viz tabulky 3 a 4).

Tabulka 3 : Koprimární a vybrané sekundární cílové parametry účinnosti na konci léčby pro společná klinická hodnocení u dospělých

Klinická hodnocení souhrnně sestával a z klinického hodnocení 046 (Evropa/Austrálie), 047 (Severní

Amerika [NA]) a 074 (Evropa/NA).

• Pr ů m ě r získaný metodou nejmen ší ch č tverc ů je upraven na v ý choz í stav, pohlav í a klinické hodnocení .

† Statisticky v ý znamn ě superiorní v porovnání s placebem na hladin ě v ý znamnosti 0,05 bez úpravy na mnohonásobné testování .

‡ Statisticky v ý znamn ě superiorní v porovnání s placebem na hladin ě v ý znamnosti 0,05 s úpravou na mnohonásobné testování .

FAS: Soubor pro ú plnou anal ý zu, v š ichni randomizovan í pacienti, kte ří u ž ili nejm é n ě 1 d á vku dvojit ě zaslepen é ho hodnoceného přípravku a u nichž byla zm ěř ena mikce v deníku př i v ý choz í n á v š t ě v ě a kte ří m ě li nejméně jeden den í k s m ěř en í m mikce po v ý choz í n á v š t ě v ě .

FAS-I: Podsoubor FAS, kter ý m ě l tak é nejm é n ě 1 epizodu inkontinence v deníku př i v ý choz í n á v š t ě v ě .

CI: Interval spolehlivosti

Tabulka 4: Koprim á rn í a vybrané sekund á rn í c í lov é parametry úč innosti na konci l éč by pro klinická hodnocení 046, 047 a 074 u dospělých

• Pr ů m ě r získaný metodou nejmen ší ch č tverc ů je upraven na v ý choz í stav, pohlav í a zem ě pisnou oblast.

† Statisticky v ý znamn ě superiorní v porovnání s placebem na hladin ě významnosti 0,05 bez úpravy na mnohonásobné testování .

‡ Statisticky v ý znamn ě superiorní v porovnání s placebem na hladin ě v ý znamnosti 0,05 s úpravou na mnohonásobné testování .

§ Nestatisticky v ý znamn ě superiorní v porovnání s placebem na hladin ě v ý znamnosti 0,05 s úpravou na mnohonásobné testování .

FAS: Soubor pro ú plnou anal ý zu, v š ichni randomizovan í pacienti, kte ří u ž ili nejm é n ě 1 d á vku dvojit ě zaslepen é ho hodnoceného přípravku a u nichž byla zm ěř ena mikce v deníku př i v ý choz í n á v š t ě v ě a kte ří m ě li zaznamenaný nejméně jeden den í k s m ěř en í m mikce po v ý choz í n á v š t ě v ě .

FAS-I: Podsoubor FAS, kter ý m ě l tak é nejm é n ě 1 epizodu inkontinence v deníku př i v ý choz í n á v š t ě v ě .

Mirabegron 50 mg jednou denn ě byl úč inn ý v prvn í m m ěř en é m č asov é m bodu ve 4. t ý dnu a úč innost byla zachov á na po celou dobu 12t ý denn í ho obdob í l éč by. Randomizovan é , aktivn ě kontrolovan é , dlouhodob é klinické hodnocení prok á zalo, ž e úč innost byla zachov á na po cel é 1let é obdob í l éč by.

Subjektivní zlepšení v kvalitě života

Ve t ř ech 12t ý denn í ch, dvojit ě zaslepen ý ch, placebem kontrolovan ý ch klinických hodnocení fáze 3 vedla l éč ba p ří znak ů OAB mirabegronem pod á van ý m jednou denn ě ke statisticky v ý znamn é mu zlep š en í oproti placebu u n á sleduj í c í ch m ěř en í kvality ž ivota: spokojenost s l éč bou a obt ěž uj í c í p ří znaky.

Účinnost u pacientů s předchozí léčbou OAB antimuskariniky nebo bez ní

Úč innost byla prok á z á na u pacient ů s p ř edchoz í l éč bou OAB antimuskariniky i bez p ř edchoz í l éč by OAB antimuskariniky. Mirabegron navíc prokázal úč innost u pacient ů , kte ří p ř edt í m ukončili l éč bu OAB antimuskariniky kv ů li nedostate č n é mu úč inku (viz tabulka 5).

Tabulka 5 : Koprimární cí lov é parametry úč innosti u dospělých pacient ů s p ř edchoz í l éč bou OAB antimuskariniky

Klinická hodnocení souhrnně sestávají z klinického hodnocení 046 (Evropa/Austrálie), 047 (Severní

Amerika [NA]) a 074 (Evropa/NA).

• Pr ů m ě r získaný metodou nejmen ší ch č tverc ů je upraven na výchozí stav, pohlaví, klinické hodnocení , podskupinu a podskupinu podle léčebné interakce pro klinická hodnocení souhrnně a pr ů m ě r získaný metodou nejmen ší ch č tverc ů je upraven na výchozí stav, pohlaví a zem ě pisnou oblast, podskupinu a podskupinu podle léčebné interakce pro klinické hodnocení 046.

FAS: Soubor pro ú plnou anal ý zu, v š ichni randomizovan í pacienti, kte ří u ž ili nejm é n ě 1 d á vku dvojit ě zaslepeného hodnoceného přípravku a u nichž byla zm ěř ena mikce v deníku př i v ý choz í n á v š t ě v ě a kte ří m ě li zaznamenaný nejméně jeden den í k s m ěř en í m mikce po v ý choz í n á v š t ě v ě .

FAS-I: Podsoubor FAS, kter ý m ě l tak é nejm é n ě 1 epizodu inkontinence v deníku př i v ý choz í n á v š t ě v ě .

Neurogenní hyperaktivita detruzoru u pediatrických pacientů

Úč innost mirabegronu ve form ě tablet a perorální suspenze byla hodnocena v 52tý denn í , otev ř en é , podle výchozího stavu kontrolované multicentrické studii s titrací d á vky pro l éč bu NDO u pediatrick ý ch pacient ů . Pacienti m ě li diagn ózu NDO s mimovolními kontrakcemi detruzoru se zv ýš en í m tlaku detruzoru v ě t ší m ne ž 15 cm H O a provedenou č istou intermitentn í katetrizac í (CIC). Pacient ů m ≥ 35 kg byly

2 podávány tablety a pacientů m < 35 kg (nebo ≥ 35 kg, ale neschopným tolerovat tablety) byla pod á v á na peror á ln í suspenze. V š em pacient ů m byl mirabegron pod á v á n peror á ln ě jednou denn ě s j í dlem. Po čá te č n í d ávka byla tableta o síle 25 mg nebo 3 -6 ml perorální suspenze (v závislosti na hmotnosti pacienta). Tato dávka byla titrována na tabletu o síle 50 mg nebo 6 - 11 ml perorální suspenze

(v z á vislosti na t ě lesn é hmotnosti). Období titrace dávky bylo maxim á ln ě 8 t ý dn ů , po nich ž n á sledovalo udr ž ovac í obdob í alespo ň 52 t ý dn ů .

Celkem 86 pacient ů m ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let byl podáván mirabegron. Z toho 71 pacientů dokon č ilo l éčbu do 24. týdne a 70 dokonč ilo 52 t ý dn ů l éč by. Celkem 68 pacient ů m ě lo platn á urodynamick á m ěř en í pro hodnocen í úč innosti. Studovan á populace zahrnovala 39 (45,3 %) pacient ů mu ž sk é ho a 47 (54,7 %) ž ensk é ho pohlav í . Optimalizovan á udr ž ovac í d ávka v této studované populaci zahrnovala 94 % pacient ů na maximální dávce a 6 % pacientů na po čá te č n í d á vce.

Nej č ast ě j ší mi (u v í ce ne ž 10 % v š ech pacient ů ) z á kladn í mi onemocn ě n í mi souvisej í c í mi s NDO u d ě t í a dosp í vaj í c í ch úč astn í c í ch se t é to studie byly vrozen á anom á lie centr á ln í ho nervov é ho syst é mu (54,5 % a 48,4 % v dan é m po ř ad í ), meningomyelok é la (27,3 % a 19,4 % v dan é m po ř ad í ) a spina bifida (10,9 % a 12,9 % v dan é m po ř ad í ). U 12,9 % dosp í vaj í c í ch do š lo k poran ě n í m í chy.

Prim á rn í m c í lov ý m parametrem úč innosti byla zm ě na maxim á ln í cystometrick é kapacity (MCC) od výchozího stavu po 24 tý dnech l éč by mirabegronem. Zlep š en í MCC bylo pozorov á no u v š ech skupin pacient ů (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Prim á rn í c í lov ý parametr úč innosti u pediatrick ý ch pacient ů s NDO

• N je po č et pacient ů , kte ří u ž ili alespo ň jednu d ávku a poskytli platné hodnoty pro MCC ve výchozím stavu a ve 24. týdnu.

Sekund á rn í mi c í lov ý mi parametry úč innosti byla zm ě na oproti v ý choz í mu stavu v compliance mo č ov é ho m ě ch ýř e, po č tu kontrakc í hyperaktivn í ho detruzoru, tlaku detruzoru na konci pln ě n í mo č ov é ho m ě ch ýř e, objemu mo č ov é ho m ě ch ýř e p ř ed prvn í kontrakc í detruzoru, maxim á ln í m objemu katetrizovan é mo č i za den a po č tu epizod úniku za den po 24 týdnech léč by mirabegronem (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Sekund á rn í c í lov é parametry úč innosti u pediatrick ý ch pacient ů s NDO

• N je po č et pacient ů , kte ří u ž ili alespo ň jednu d ávku a poskytli platné hodnoty pro MCC ve výchozím stavu a ve 24. týdnu.

† Po č et pacient ů (d ě t í /dosp í vaj í c ích) s dostupnými údaji pro výchozí stav i 24. týden; compliance mo č ov é ho m ě ch ýř e: n = 33/21; po čet kontrakcí hyperaktivního detruzoru: n = 36/22; tlak detruzoru na

konci pln ě n í mo č ov é ho m ě ch ýř e: n = 36/22; objem mo č ov é ho m ě ch ýř e p ř ed prvn í kontrakc í detruzoru:

n = 38/24; maxim á ln í objem katetrizovan é mo č i za den: n = 41/23; po č et epizod ú niku za den: n =

26/21.

Dotazn í kov é c í lov é parametry hl áš en é l é ka ř em a pacientem zahrnovaly p ř ijatelnost, zm ě nu oproti výchozímu stavu v dotazníku pediatrické inkontinence (the Pediatric Incontinence Questionnaire, PINQ), zm ě nu oproti v ý choz í mu stavu celkov é ho dojmu pacienta na š k á le z á va ž nosti (the Patient Global

Impression of Severity Scale, PGI-S) a klinick ý celkov ý dojem zm ě ny (Clinician Global Impression of

Change, CGI-C) (viz tabulka 8).

Tabulka 8: C í lov é parametry dotazn í ku hl áš en é pacientem nebo l é ka ř em u pediatrick ý ch pacient ů s NDO

• N je po č et pacient ů , kte ří u ž ili alespo ň jednu d ávku a poskytli platné hodnoty pro MCC ve výchozím stavu a ve 24. týdnu.

† Po č et pacient ů (d ě t í /dosp í vaj í c ích) s dostupnými údaji pro výchozí stav i 24. týden. Skóre PIN -Q:

n = 24/21, celkové skóre PGI -S: n = 25/22; celkové CGI - C ve 24. týdnu: n = 41/24.

Pediatrická populace

Hyperaktivní močový měchýř

Účinnost mirabegronu ve formě tablet a perorální suspenze byla hodnocena ve 12týdenní, dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami a postupnou titrací dávky pro léčbu OAB u pediatrických pacientů (ve věku od 5 do méně než 18 let).

Pacienti s hmotností ≥ 35 kg dostávali tablety a pacienti s hmotností < 35 kg (nebo ≥ 35 kg, ale neschopní polykat tablety) dostávali perorální suspenzi. U všech pacientů byl mirabegron podáván perorálně jednou denně s jídlem. Zahajovací dávka byla 25mg tableta nebo objem perorální suspenze 3 –6 ml (v závislosti

na hmotnosti pacienta). Tato dávka byla titrována na 50 mg tabletu nebo objem perorální suspenze 6– 11 ml (v závislosti na hmotnosti pacienta). Titrace dávky na vyšší dávku byla provedena po 4 týdnech léčby, pokud se zkoušející nerozhodl jinak.

Celkem 23 dětí (ve věku od 5 do méně než 12 let) a 3 dospívající (ve věku od 12 do méně než 18 let) obdrželi studijní lék: 13 subjektů obdrželo placebo a 13 subjektů obdrželo mirabegron. Studii dokončilo

10 z 12 subjektů ve skupině s placebem a 9 z 11 subjektů ve skupině s mirabegronem po 12 týdnech léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna oproti výchozímu stavu v průměrném počtu mikcí za 24 hodin po 12 týdnech léčby, přičemž hodnocení bylo provedeno pouze u dětí (ve věku od 5 do méně než 12 let). Vzhledem k malému počtu subjektů nebylo možné cílové parametry účinnosti řádně vyhodnotit a získané výsledky byly neprůkazné.

Upravená LS průměrná hodnota (SEM) změny oproti výchozímu stavu po 12 týdnech léčby / ukončení léčby ve frekvenci mikcí za 24 hodin činila - 3,84 (0,89) u dětí užívajících placebo a - 1,62 (0,89) u dětí užívajících mirabegron. Rozdíl LS průměrů (SEM) mezi léčebnými skupinami (placebo minus mirabegron) nebyl statisticky významný: 2,22 (1,34) (90% CI: -0,15; 4,59; P = 0,121).

Evropsk á agentura pro l éč iv é p ří pravky zrušila povinnost p ř edlo ž it v ý sledky studi í s referenčním p ří pravkem obsahujícím mirabegron u všech podskupin pediatrické populace u „ L éč by idiopatick é ho hyperaktivn í ho mo č ov é ho m ě ch ýř e “ (informace o pou ž it í u d ě t í viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Dospělí

Po peror á ln í m pod á n í mirabegronu zdrav ý m dobrovoln í k ů m se mirabegron vst ř eb á v á a ž do dosa ž en í maximální plazmatické koncentrace (C ) mezi 3. a 4. hodinou. Absolutní biologická dostupnost se max zv ýš ila z 29 % p ř i d á vce 25 mg na 35 % p ř i d á vce 50 mg. Pr ů m ě rn á hodnota C a AUC se zv ýš ila v í ce max ne ž d á vka proporcion á ln ě v celém rozmezí d ávkování. V celkové populaci dospělých mu žů a ž en zv ýš ilo

2n á sobn é zv ýš en í d á vky z 50 mg na 100 mg mirabegronu hodnoty C p ř ibli ž n ě 2,9n á sobn ě a AUC max tau

2,6n á sobn ě , zat í mco 4n á sobn é zv ýš en í d á vky z 50 mg na 200 mg mirabegronu zv ýš ilo hodnoty C max p ř ibli ž n ě 8,4krát a AUC 6,5kr á t. Koncentrace v rovnovážném stavu jsou dosa ž eny do 7 dn ů p ř i tau podávání mirabegronu jednou denn ě . Po ka ž dodenn í m pod á n í jednou denn ě je plazmatick á expozice mirabegronu v rovnovážném stavu p ř ibli ž n ě dvojn á sobn á , ne ž jak á byla pozorov á na po pod á n í jednorázové dávky.

Pediatrické populace

Medián T mirabegronu po perorální m pod á n í jednor á zov é d á vky mirabegronu ve form ě tablet nebo max perorální suspenze u pacientů po j í dle byl 4-5 hodin. Anal ý za popula č n í farmakokinetiky p ř edpov ě d ě la, ž e medi á n T mirabegronu ve form ě tablet nebo peror á ln í suspenze v ustáleném stavu byl 3-4 hodiny.

max

Biologická dostupnost perorální suspenze je nižší ne ž u tablet. Pom ě r pr ů m ě rn é expozice (AUC ) u tau populace u ží vaj í c í peror á ln í suspenzi v ůč i populaci u ží vaj í c í tablety je p ř ibli ž n ě 45 %.

Vliv jídla na absorpci

Dospělí

Souběžné pod á n í 50mg tablety s jídlem s vysok ý m obsahem tuku sn íž ilo hladinu mirabegronu C o 45 % max a AUC o 17 % . Jídlo s n í zk ý m obsahem tuku sn íž ilo hladinu mirabegronu C o 75 % a AUC o 51 %.

max

V klinických hodnoceních fáze 3 byl mirabegron podáván s jídlem nebo nezávisle na jídle a prokázal bezpe č nost i úč innost. Proto lze mirabegron u ží vat v doporu č en é d á vce s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Pediatrická populace

Popula č n í farmakokinetick ý model p ř edpov í dal, ž e pacienti, kte ří dost á vaj í mirabegron po jídle, budou mít 44,7 % AUC v ust á len é m stavu v ůč i stejn é d á vce pod á van é nala č no. Tato hodnota je v souladu tau s výsledky AUC pozorovanými ve studiích vlivu jídla na jednorázovou dávku mirabegronu.

inf

V pediatrické studii fáze 3 byl mirabegron podáván s jídlem a byla proká z á na bezpe č nost i úč innost.

Doporu č en í d á vkov á n í jsou zalo ž ena na expozic í ch o č ek á van ý ch po j ídle. Proto se u pediatrických pacient ů má mirabegron užívat s jídlem v doporuč en é d á vce.

Distribuce

Dospělí

Mirabegron je rozsáhle distribuován v organismu. Distribu č n í objem v rovnovážném stavu (V ) je ss p ř ibli ž n ě 1 670 l. Mirabegron se v áž e (p ř ibli ž n ě 71 %) na bílkoviny lidsk é plazmy a vykazuje st ř edn ě vysokou afinitu k albuminu a alfa- 1 kyselému glykoproteinu. Mirabegron proniká do erytrocyt ů . In vitro koncentrace 14C-mirabegronu v erytrocytech byly asi 2n á sobn ě vy šší ne ž v plazm ě .

Pediatrická populace

Distribu č n í objem mirabegronu byl relativn ě velk ý a nar ů stal se zvy š uj í c í se t ě lesnou hmotnost í v souladu s alometrick ý mi principy zalo ž en ý mi na popula č n í farmakokinetick é anal ý ze. V ě k, pohlav í a populace pacient ů nem ě ly na distribu č n í objem po zohledn ě n í mo ž n ý ch rozd í l ů v t ě lesn é hmotnosti žá dn ý vliv.

Biotransformace

Mirabegron se metabolizuje v í ce cestami, kter é zahrnuj í dealkylaci, oxidaci, (p ří mou) glukuronidaci a amidovou hydrol ý zu. Mirabegron je hlavn í cirkuluj í c í slo ž kou po pod á n í jednorázové d á vky

14C-mirabegronu. V lidsk é plazm ě u dospělých byly pozorov á ny dva hlavn í metabolity; oba jsou glukuronidy fáze 2, kter é p ř edstavuj í 16 % a 11 % celkové expozice. Tyto metabolity nejsou farmakologicky aktivní.

Na z á klad ě in vitro studi í se nezd á , ž e mirabegron inhibuje metabolismus souběžně pod á van ý ch p ří pravk ů metabolizovan ý ch n á sleduj í c í mi enzymy cytochromu P450 : CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19 a CYP2E1, proto ž e v klinicky relevantních koncentracích aktivitu t ě chto enzym ů neinhiboval.

Mirabegron neindukoval CYP1A2 ani CYP3A. P ř edpokl á d á se, ž e mirabegron nezp ů sobuje klinicky relevantn í inhibici transportu l é ku zprost ř edkovan é ho OCT.

A č koli studie in vitro nazna č uj í ú lohu CYP2D6 a CYP3A4 p ř i oxida č n í m metabolismu mirabegronu, výsledky in vivo ukazuj í , že tyto izoenzymy hrají omezenou roli v celkové eliminaci. In vitro a ex vivo studie uk á zaly, ž e do metabolismu mirabegronu jsou zapojeny krom ě CYP3A4 a CYP2D6 také butyrylcholinesteráza, UGT a pravd ě podobn ě i alkohol dehydrogen á za (ADH).

Polymorfismus CYP2D6

U zdrav ý ch dospělých subjektů , kte ří jsou genotypov ě pomal ými metaboliz á tory substr á t ů CYP2D6

(pou ží van ý ch jako n á hrada za inhibici CYP2D6), byly st ř edn í hodnoty C a AUC jednorázové dávky max inf

160 mg mirabegronu s okam ž it ý m uvoln ě n í m (IR) o 14 % a 19 % vy šší ne ž u rychl ý ch metaboliz á tor ů , co ž nazna č uje, ž e genetick ý polymorfismus CYP2D6 m á minim á ln í vliv na pr ů m ě rnou plazmatickou expozici mirabegronu. Interakce mirabegronu se známým inhibitorem CYP2D6 se neoč ek á v á a nebyla hodnocena. P ř i pod á v á n í mirabegronu s inhibitory CYP2D6 nebo u dospělých pacient ů , kte ří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, není nutn á žá dn á ú prava d á vky mirabegronu.

Eliminace

Dospělí

Celkov á t ě lesn á clearance (CL ) z plazmy je p ř ibli ž n ě 57 l/h. Termin á ln í elimina č n í polo č as (t ) je tot 1/2 p ř ibli ž n ě 50 hodin. Renální clearance (CLR) je př ibli ž n ě 13 l/h, co ž odpov í d á t é m ěř 25 % hodnoty CL .

tot

Renální eliminace mirabegronu probí h á prim á rn ě prost ř ednictv í m aktivn í tubul á rn í sekrece spolu s glomerulární filtrací. Vyluč ov á n í nezm ě n ě n é ho mirabegronu mo čí z á vis í na d á vce a pohybuje se p ř ibli ž n ě od 6,0 % po denní dávce 25 mg a ž do 12,2 % po denní dávce 100 mg . Po podání 160 mg

14C-mirabegronu zdrav ý m dobrovoln í k ů m bylo p ř ibli ž n ě 55 % radionuklidu z í sk á no zp ě t v mo č i a 34 % ve stolici. Nezm ě n ě n ý mirabegron odpovídal za 45 % radioaktivity mo č i, co ž ukazuje na p ří tomnost metabolit ů . Nezm ě n ě n ý mirabegron odpov í dal za v ě t š inu radioaktivity ve stolici.

Pediatrická populace

O č ek á valo se, ž e clearance mirabegronu bude nar ů stat u pacient ů se zvy š uj í c í se t ě lesnou hmotnost í , v souladu s alometrickými principy založ en ý mi na popula č n í farmakokinetick é anal ý ze. Parametr zdánlivé clearance byl vý znamn ě ovlivn ě n d á vkou, l ékovou formou a vlivem jídla na relativní biologickou dostupnost. Hodnoty zdánlivé clearance byly velmi variabilní , av š ak obecn ě podobn é mezi d ě tmi a dosp í vaj í c í mi, navzdory rozd í l ů m v t ě lesn é hmotnosti, a to kv ů li t ě mto vliv ů m na biologickou dostupnost.

V ě k

Dospělí

Hodnoty C a AUC mirabegronu a jeho metabolit ů po opakovan ém podání peror á ln í d á vky u star ší ch max dobrovoln í k ů ( ≥ 65 let) byly podobn é jako u mlad ší ch dobrovoln í k ů (18-45 let).

Pediatrická populace

U pacient ů ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let se nep ř edpokl á d á , ž e by m ě l v ě k po zohledn ě n í rozd í l ů v t ě lesn é hmotnosti vliv na kl íč ov é farmakokinetick é parametry mirabegronu. Modely zahrnuj í c í v ě k nevedly k v ý znamn é mu zlep š en í farmakokinetick é ho modelu pediatrick é populace, co ž nazna č uje, ž e zahrnut í t ě lesn é hmotnosti bylo dostate č n é pro vy ř e š en í rozd í l ů ve farmakokinetice mirabegronu v d ů sledku v ě ku.

Pohlaví

Dospělí

Hodnoty C a AUC jsou p ř ibli ž n ě o 40 % a ž 50 % vy šší u ž en ne ž u mu žů . Rozd í ly mezi pohlav í mi max v hodnotách C a AUC jsou p ř ipisov á ny rozd í l ů m v t ě lesn é hmotnosti a v biologické dostupnosti.

max

Pediatrická populace

Pohlav í nem á žá dn ý v ý znamn ý vliv na farmakokinetiku mirabegronu u pediatrick é populace ve v ě ku od 3 do m é n ě ne ž 18 let.

Rasa

Farmakokinetika mirabegronu u dospělých nen í ovlivn ě na rasou.

Porucha funkce ledvin

Po podání jednorázové dávky 100 mg mirabegronu u dospělých dobrovoln í k ů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 60 a ž 89 ml/min/1,73 m2) se pr ů m ě rn é hodnoty mirabegronu C zv ýš ily o 6 %, max

resp. AUC o 31 % v porovnání s dospělými dobrovolníky s norm á ln í funkc í ledvin. U dospělých dobrovoln í k ů se st ř edn ě těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR-MDRD 30 a ž 59 ml/min/1,73 m2) hodnoty

C a AUC vzrostly o 23 %, resp. 66 %. U dospělých dobrovoln í k ů s těžkou poruchou funkce ledvin max

(eGFR-MDRD 15 a ž 29 ml/min/1,73 m2) byly pr ů m ě rn é hodnoty C a AUC vy šší o 92 %, resp.

max o 118 %. Mirabegron nebyl hodnocen u pacient ů s ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 nebo pacienti vy ž aduj í c í hemodialýzu).

Porucha funkce jater

Po podání jedné dávky 100 mg mirabegronu u dospělých dobrovoln í k ů s lehkou poruchou funkce jater

(Child-Pugh t ří da A) byly pr ů m ě rn é hodnoty mirabegronu C vy šší o 9 % a AUC o 19 % v ůč i dospělým max dobrovolníkům s normální funkcí jater. U dospělých dobrovolníků se st ř edn ě těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh t ří da B) byly pr ů m ě rn é hodnoty C a AUC vy šší o 175 %, resp. o 65 %. Mirabegron max nebyl hodnocen u pacient ů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh t ří da C).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

P ř edklinick é studie identifikovaly c í lov é org á ny toxicity, kter é jsou v souladu s klinickými pozorov á n í mi.

P ř echodn é zv ýš en í hodnot jatern í ch enzym ů a zm ě ny hepatocyt ů (nekróza a pokles čá stic glykogenu) byly pozorov á ny u potkan ů a tak é byly zaznamen á ny sn íž en é plazmatick é hladiny leptinu. Zv ýš en í tepov é frekvence bylo pozorov á no u potkan ů , kr á l í k ů , ps ů a opic. Studie genotoxicity a karcinogenity neprok á zaly žá dn ý genotoxick ý ani karcinogenní potenciál in vivo .

Mirabegron nem ě l žá dn ý rozpoznateln ý úč inek na hladiny gonadotropn í ch nebo pohlavn í ch steroidn í ch hormon ů . Žá dn ý dopad na plodnost nebyl pozorov á n u sublet á ln í ch d á vek (ekvivalent

19n á sobku maxim á ln í doporu č en é d á vky u lidí (MHRD)). Hlavn í zji š t ě n í p ř i studii embryofet á ln í ho v ý voje kr á l í k ů byly malformace srdce (dilatovan á aorta, kardiomegalie) p ř i syst é mov é expozici

36n á sobn ě vy šší ne ž p ř i dodr ž en í maxim á ln í doporu č en é d á vky u lidí . D á le byly zji š t ě ny malformace plic

(chyb ě j í c í p ří datn ý plicn í lalok) a zv ýš en á postimplanta č n í ztr á ta u kr á l í k ů p ř i syst é mov é expozici

14n á sobn ě vy šší ne ž p ř i dodr ž en í maxim á ln í doporu č en é d á vky u lidí , zat í mco u potkan ů byly pops á ny reverzibiln í úč inky na osifikaci (zvln ě n á ž ebra, opo ž d ě n á osifikace, sn íž en ý po č et osifikovan ý ch segmentů hrudní kosti ( sternebrae), metakarp ů nebo metatarz ů ) p ř i syst é mov é expozici 22n á sobn ě vy šší ne ž je

MHRD. Zaznamenan á embryofet á ln í toxicita se vyskytla p ř i d á vk á ch spojen ý ch s maternální toxicitou.

Uk á zalo se, ž e kardiovaskul á rn í malformace, kter é se vyskytly u kr á l í k ů , mohou b ý t ovlivn ě ny aktivac í beta 1-adrenoreceptor ů .

Celkov ý bezpe č nostn í profil pozorovan ý u ml áď at potkan ů byl podobn ý tomu, kter ý byl pozorov á n u dosp ě l ý ch zv íř at. U mláďat potkanů, kterým byl mirabegron podáván perorálně po dobu 13 týdnů, byly zaznamenány zvýšené jaterní enzymy a zvýšení hmotnosti jater bez histopatologických nálezů při systémové expozici přibližně 12násobně vyšší, než je předpokládaná systémová expozice u dětí. Studie bezpe č nosti p ř i opakovan é m pod á v á n í proveden é u ml áď at potkan ů neprok á zaly žá dn ý vliv na fyzick ý v ý voj nebo pohlavn í dosp í v á n í. Podávání mirabegronu od odstavení a ž po pohlavn í dosp ě lost nem ě lo žá dn ý vliv na schopnost p ář en í, fertilitu ani embryofetální vývoj. Podávání mirabegronu u mláď at potkan ů zv ýš ilo lipol ý zu a spot ř ebu krmiva a snížilo přírůstek tělesné hmotnosti.

Farmakokinetick é studie prov á d ě n é s radioaktivn ě ozna č en ý m mirabegronem uk á zaly, ž e mate ř sk á l á tka a/nebo jej í metabolity jsou vylu č ov á ny do ml é ka potkan ů v hodnot á ch, kter é byly 4 hodiny po podání p ř ibli ž n ě 1,7kr á t vy šší ne ž v plazm ě (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Makrogol 2000000

Mi krokrystalická celulóza (E460)

H ypromelóza typ 2208, K100 (E464)

Hy prolóza

Butylhydroxytoluen

Magnesium- stearát (E572)

B ezvodý koloidní oxid křemičitý

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol

O xid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al-OPA/Al/PVC blistry

Velikost balení :

30, 90 nebo 100 tablet s prodlouženým uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Ve š ker ý nepou ž it ý l éč iv ý p ří pravek nebo odpad mus í b ý t zlikvidov á n v souladu s m í stn í mi po ž adavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

73/266/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 1. 2026