SPC181429

sp.zn. sukls324354/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Pharmagen 20 mg/ml koncentrát pro i nfuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg.

Lahvičky o obsahu 2 ml, 5 ml, 15 ml nebo 25 ml obsahují irinotecani hydrochloridum trihydricum

40 mg, 100 mg, 300 mg nebo 500 mg.

Pomocné látky se známým účinkem : 45 mg sorbitolu (E 420) v 1 ml koncentrátu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotecan Pharmagen je určen k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:

• v kombinaci s fluoruracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění

• v monoterapii u pacientů s progresí po léčbě standardním režimem obsahujícím fluoruracil

Irinotekan je v kombinaci s cetuximabem určen k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; e pidermal growth factor receptor ) a vykazující gen RAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

Irinotekan je v kombinaci s fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem indikován jako terapie první volby k léčbě pacientů s metasta zujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotekan je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikován jako lék první volby k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2 Dávkování a způsob podání

Jen pro do spělé .

Irinotecan Pharmagen infuzní roztok je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučená dávka

V monoterapii (pro dříve léčené pacienty)

Doporučená dávka trihydrátu irinotekan -hydrochloridu je 350 mg/m2 podaná v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut, a to každé tři týdny ( viz body 4.4 a 6.6).

V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty)

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinované terapii s fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou

(FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu ( viz bod 5.1):

• irinotekan + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu.

Doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu je 180 mg/m2 , která se podává každé dva týdny v intravenózní infuzi trvající 30 - 90 minut, následuje infuze s kyselinou folinovou a fluoruracilem.

D ávkování a způsob podání současně podávaného cetuximabu jsou uvedeny v informaci pro přípravky s touto léčivou látkou (S mPC).

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jako byla podávána v posledních cyklech předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan nesmí být podáván dříve než 1 hodinu po u končení infuze s cetuximabem.

D ávkování a způsob podání bevaciz umabu jsou uvedeny v SmPC pro bevacizumab.

Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v SmPC pro kapecitabin.

Úprava dávk y

Irinotekan je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1 dle hodnocení NCI - CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze má být dávka přípravku Irinotecan Pharmagen , případně 5FU , snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčb ou.

Ke snížení dávky trihydrátu irinotekan-hydrochloridu a/nebo 5FU o 15 - 20 % přistupujeme v případě následujících nežádoucích účinků:

• hematologická toxicita (neutropenie 4. stup eň), febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3 – 4 a horečka stupeň 2 – 4), trombocytopenie a leukopenie (s tupeň 4)

• nehematologická toxicita (stupeň 3 – 4).

Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu , pokud je podáván v kombinaci s irinotekanem, se musí řídit podle informací pro tento léčivý přípravek (SmPC).

Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m 2 dvakrát denně při podání v kombinaci s irinotekanem je doporučena dle souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedena v SmPC pro kapecitabin.

Délka léčby

Léčba irinotekanem má pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění, či do nepřijatelné toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

V monoterapii : úvodní dávka přípravku Irinotecan Pharmagen je u nemocných se stavem tělesné výkonnosti ≤ 2 stanovena na základě hladiny bilirubinu (do 3 násobku horní hranice normálního rozmezí). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny nemocných je proto nutno sledovat kompletní krevní o braz týdně .

• Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5 násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka t rihydrátu irinotekan-hydrochloridu 350 mg/m2.

• Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3 násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka trihydrátu irinotekan-hydrochloridu 200 mg/m2.

• Nemocní s hladinou bilirubinu nad 3 násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být irinoteka nem léčeni (viz bod y 4.3 a 4.4).

O nemocných s poruchou funkce jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou žádná data.

Porucha funkce ledvin

Irinotekan se nedoporučuje podávat pacientům s poruchou funkce ledvin , protože studie u těchto nemocných nebyly provedeny (viz bod y 4.4 a 5.2) .

Starší pacienti

U starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. P roto je nutno dávku volit pečlivě vzhledem ke zvýšenému výskytu poruch biologických funkcí u této skupiny nemocných. Tato skupina nemocných vyžaduje intenzivní dohled (viz bod 4.4) .

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost irinotekanu u dětí nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Pokyny k naředění léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látk u uvedenou v bodě 6.1 .

• Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

• K ojení (viz body 4.4 a 4.6) .

• Hladina bilirubinu > 3 násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4) .

• Těžké poškození kostní dřeně.

• Stav tělesné výkonnosti >2 dle WHO klasifikace.

• Současné použití s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

• Vakc ína proti žluté zimnici (viz bod 4.5)

• Živé atenuované vakcíny (viz bod 4.5)

Další kontraindikace související s cetuximabem, bevacizumabem a kapecitabinem jsou uvedeny v informacích pro tyto léčivé přípravky.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání přípravku Irinotecan Pharmagen je nutno omezit pouze na jednotky specializovan é na podávání cyto stat ik a je nutno ho provádět pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

Při daném charakteru a četnosti nežádoucích účinků smí být Irinotecan Pharmagen předepsán jen v následujících případech, a to po zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými riziky:

• nemocní s přítomným rizikovým faktorem, obzvláště se stavem tělesné výkonnosti (PS) = 2 dle W HO hodnocení,

• ve výjimečných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a prolongované protiprůjmové léčby v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu).

U takových nemocných doporučujeme léčbu za hospitalizace.

Pokud je Irinotecan Pharmagen podáván v monoterapii, je obvykle předepisován ve schématu každé 3 týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké neutropenie je možno zvážit podávání v týdenním schématu (viz bod 5.).

Pozdní průjem

Pacient musí být poučen o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání irinotekanu a dále kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byla střední doba výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze irinotekanu. Nemocní musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii.

Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti (PS) ≥ 2 (dle WHO klasifikace) a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud je provázen současně neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít přijímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Ta bude předepsána oddělením, kde byl irinotekan podáván. Po propuštění z nemocnice si pacient musí předepsané léky vyzvednout, aby je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde byl trihydrát irinotekan-hydrochloridu podáván.

V současné době je doporučenou protiprůjmovou terapií loperamid ve vysoké dávce (první dávka

4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nelze ji upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 0,5 x10 9/l) je nutno podat k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektrální antibiotikum.

V následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibio tick é léčb y i hospitalizace:

• průjem spojený s teplotou

• těžký průjem (vyžadující parenterální hydrataci)

• průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech.

U nemocných, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku (viz bod 4.2).

Hematologie

V klinických studiích byla četnost neutropenie stupně 3 a 4 dle hodnocení NCI - CTC u pacientů s předchozím ozařováním pánevní/břišní oblasti významně vyšší než u pacientů bez takového ozařování. U pacientů s výchozími hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl či více byla rovněž významně větší pravděpodobnost výskytu neutropenie stupně 3 nebo 4 v prvním cyklu než u pacientů s hladinami bilirubinu nižšími než 1,0 mg/dl.

V průběhu terapie irinotekanem je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního obrazu . Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu teploty. Febrilní neutropeni i (teplota nad 38 °C a počet neutrofilů ≤ 1x109 /l) je nutno urgentně léčit za hospitalizace intravenózním podáváním širokospektrálních antibiotik.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou je nutno dávku přípravku v následující infuzi redukovat

(viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

Porucha funkce jater

Vyšetření jaterních testů je nutno provést před zahájením léčby a dále před každým cyklem.

U nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5 až 3násobek horní hranice normálního rozmezí je vzhledem ke snížené clearanc e irinotekanu zvýšené riziko hematologické toxicity (viz bod 5.2).

U těchto nemocných je nutné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. P ro nemocné s hladinou bilirubinu nad 3 násobek horní hranice normálního rozmezí viz bod 4.3.

Nauzea a zvracení

Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni a zahájena příslušná léčba.

Akutní cholinergní syndrom

Dojde- li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další příznaky, jako je pocení, křeče v břiše, mióza a slinění), je nutno podat atropin- sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není jeho podání kontraindikováno (viz bod 4.8).

Tyto příznaky je možné pozorovat v průběhu a krátce po infuzi irinotekanu; má se za to, že souvisejí s anticholinesterázovou aktivitou mateřské sloučeniny irinotekanu, a předpokládá se, že se budou častěji vyskytovat při vyšších dávkách irinotekanu.

Zvýšené opatrnosti je třeba u nemocných s astmatem. U nemocných, u kterých již byly pozorovány příznaky akutního cholinergního syndromu, je vhodné před dalším podáním irinotekanu podat atropinsulfát profylakti cky.

Respirační poruchy

Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a podávání kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory mají být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením léčby irinotekanem.

Extravazace

Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné u těchto pacientů dávku přípravku Irinotecan Pharmagen stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2) .

Pacienti se zánětlivým onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukcí

Nemocní nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Pharmagen až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod

4.3) .

Porucha funkce ledvin

Bylo pozorováno zvýšení hladin kreatininu v séru nebo dusíku močoviny v krvi. Vyskytly se případy akutního renálního selhání. Tyto příhody byly obecně připisovány komplikacím infekce nebo dehydrataci související s nauzeou, zvracením nebo průjmem. Byly rovněž hlášeny vzácné případy renální dysfunkce v důsledku syndromu nádorového rozpadu.

Léčba ozařováním

U pac ientů s předchozím ozařováním pánevní/břišní oblasti existuje po podání irinotekanu zvýšené riziko myelosuprese. Lékaři musí dbát opatrnosti při léčbě pacientů se značným předchozím ozařováním (např. ozářeno > 25 % kostní dřeně do 6 týdnů před zahájením léčby irinotekanem). U této populace může být nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Srdeční poruchy

Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a m ají být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Cévní poruchy

Irinotekan byl vzácně spojen s tromboembolickými příhodami (plicní embolií, žilní trombózou a arteriální tromboembolií) u pacientů, kteří mají kromě základního nádoru vícečetné rizikové faktory .

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1, jako jsou pacienti s Gilbertovým syndromem

(např. homozygoti pro varianty UGT1A1*28 nebo *6), mají po léčbě irinotekanem zvýšené riziko těžké neutropenie a průjmu. Toto riziko se zvyšuje s dávkou irinotekanu.

Přestože přesné snížení počáteční dávky nebylo stanoveno, u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1, zejména u pacientů, kterým jsou podávány dávky >180 mg/m² nebo u křehkých pacientů, je třeba zvážit snížení počáteční dávky irinotekanu. Je třeba vzít v úvahu platná klinická doporučení pro dávkování u této populace pacientů. Následné dávky mohou být zvýšeny na základě individuální tolerance pacienta.

Genotypizaci UGT1A1 lze použít k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem těžké neutropenie a průjmu, avšak klinický přínos provedení genotypizace před zahájením léčby je nejistý, protože polymorfismus UGT1A1 nezodpovídá za veškerou toxicitu pozorovanou při léčbě irinotekanem (viz bod 5.2).

Ostatní

U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány renální insuficience , hypotenze nebo oběhové selhání.

Antikoncepce u žen ve fertilním věku / mužů

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje ženám ve fertilním věku používat vysoce účinnou antikoncepci a to během léčby a 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu.

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporuč uje mužům používat antikoncepci během léčby a 3 měsíce po poslední dávce ir inotekanu (viz bod 4.6).

Kojení

Vzhledem k možnému výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí musí být kojení po dobu léčby irinotekanem přerušeno (viz body 4.3 a 4.6).

Současné podávání irinotekanu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např.

rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, apalutamid) izoenzymu CYP3A4 může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a je proto nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

Irinotecan Pharmagen obsahuje sorbitol.

Tento léčivý přípravek obsahuje 45 mg sorbitolu v jednom mililitru, což odpovídá 90 mg v 2ml injekční lahvičce, 225 mg v 5ml lahvičce , 675 mg v 15ml lahvičce a 1125 mg v 25ml lahvičce . Nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy hereditární intolerance fruktózy . Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné .

Irinotecan Pharmagen obsahuje sodík.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Třezalka tečkovaná : snížení plazmatické hladiny aktivního metabolitu irinotekanu SN -38.

V malé farmakokinetické studii (n=5), v níž byl irinotekan v dávce 350 mg/m2 podáván současně s třezalkou tečkovanou ( Hypericum perforatum ) v dávce 900 mg, byl pozorová n 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN -38. Proto ne smí být třezalka tečkovaná podávána společně s irinotekanem.

Živé atenuované vakcíny (např. vakcína proti žluté zimnici) : riziko generalizované reakce na vakcíny, s možnými fatálními následky. Současné podávání je kontraindikováno během léčby irinotekanem a 6 měsíců po ukončení chemoterapie. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny se mohou podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4)

Sou časné podávání irinotekanu se silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4

(CYP3A4) může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a je proto třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4).

Silné induktory enzymu CYP3A4 a/nebo UGT1A1 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital , fenytoin nebo apalutamid):

Riziko snížené expozice irinotekanu, SN -38 a SN- 38 glukuronidu a snížení farmakodynamického účinku. Několik studií prokázalo, že souběžné podávání antikonvulziv indukujících enzym CYP3A4 vede ke snížení expozice irinotekanu, SN -38 a SN- 38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického účinku. Účinky takových antikonvulziv se odrazily v poklesu plochy pod křivkou (AUC) SN -38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce enzymu CYP3A4 může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece. Navíc při podání fenytoinu existuje riziko exacerbace křečí vyplývající ze snížené absorpce fenytoinu v trávicím traktu způsobené cytotoxickými léčivými přípravky.

Silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin, erythromycin, telithromycin):

Jedna studie ukázala, že současné podávání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC hlavního oxidativního metabolitu, APC, o 87 % a ke zvýšení AUC metabolitu SN - 38 o 109 % v porovnání s irinotekanem podávaným samostatně.

Inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir, keto konazol, regorafenib)

Riziko zvýšení systémové expozice aktivního metabolitu irinotekanu SN - 38. Lékaři toto riziko mají brát v úvahu, pokud je kombinace těchto léků nevyhnutelná.

Ostatní inhibitory enzymu CYP3A4 (např. krizotinib, idelalisib):

Riziko zvýšené toxicity irinotekanu v důsledku zpomalení metabolismu irinotekanu způsobeného krizotinibem nebo idelalisibem.

Upozornění pro použití

Antagonisté vitamínu K : zvýšené riziko krvácení a trombotických příhod při nádorových onemocněních. Pokud jsou indikováni antagonisté vitamínu K, je nutná zvýšená frekvence sledování

INR (mezinárodní normalizovaný poměr, International Normalized Ratio).

Současné podávání, které je nutno brát v úvahu

Imunosupresivní látky : (např. cyklosporin, takrolimus): Excesivní imunos uprese s rizikem lymfoproliferace.

Neuromuskulární blokátory : Nelze vyloučit interakci mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory. Irinotekan má anticholinesterázovou aktivitu a léčiva s anticholinesterázovou aktivitou mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a antagonizovat neuromuskulární blokádu nedepolarizujících léčivých přípravků.

Ostatní kombinace

Cytostatika (včetně flucytosinu jako proléčiva fluoruracilu)

Nežádoucí účinky irinotekanu, jako je myelosuprese, se mohou zhoršit působením jiných cytostatik s podobným profilem nežádoucích účinků.

F luoruracil/kyselina folinová : Současné podávání fluoruracilu/kyseliny folinové v kombinačních režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Bevacizumab: Výsledky studie zaměřené na lékové interakce neprokázaly výrazný efekt bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu nebo jeho aktivního metabolitu SN - 38. Nicméně nelze vyloučit zvýšení toxicity v důsledku jejich farmakokinetických vlastností.

Cetuximab: N ení prokázáno, že je bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo naopak.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Antikoncepce

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje ženám ve fertilním věku používat vysoce účinnou antikoncepci a to během léčby a 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu (viz bod 4.4).

Vzhledem ke genotoxickému potenciálu se doporučuje mužům používat antikoncepci během léčby a

3 měsíce po poslední dávce irinotekanu (viz bod 4. 4).

Těhotenství

Neexistují údaje o použití irinotekanu u těhotných žen.

Ve studiích na zvířatech byl prokázán embryotoxický a teratogenní účinek irinitekanu (viz bod 5.3).

Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k mechanizmu účinku irinotekanu nesmí být tato

léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné. Přínos léčby proti možnému riziku pro plod musí být hodnocen v každém jednotlivém případě.

Ženy ve fertilním věku nemají po užívat irinotekan, dokud není vyloučeno těhotenství. Těhotenství je třeba se vyhnout, pokud jeden z partnerů dostává irinotekan.

Fertilita

Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u člověka. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3). Před zahájením léčby přípravkem Irinotecan

Pharmagen zvažte doporučení ohledně u chování pohlavních buněk.

Kojení

Dostupné údaje jsou omezené, ale naznačují, že irinotekan a jeho metabolity se vylučují do mateřského mléka. Proto vzhledem k možným nežádoucí m účinkům u kojen ých dětí musí být po dobu terapie irinotekanem kojení přerušeno (viz bod 4.3 a 4.4) .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Irinotecan Pharmagen má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je třeba upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání irinotekanu, a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová v ozidla či neobsluhovali stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Ze studií s metastazujícím kolorektálním karcinomem byly shromážděny rozsáhlé údaje o nežádoucích účincích; frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky u jiných indikací budou obdobné jako u kolorektálního karcinomu.

Nejčastějšími (≥ 1/10), dávku limitujícími nežádoucími účinky irinotekanu jsou pozdní průjem

(vyskytující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anémii a trombocytopenii.

Neutropeni e je toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní;

střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní při použití jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako jsou bolest břicha, pocení, m i óza a zvýšené slinění, vyskytující se během infuze irinotekanu nebo v prvních 24 hodinách po infuzi. Tyto příznaky vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE

U 765 pacientů léčených trihydrátem irinotekan-hydrochloridu v doporučené dávce 350 mg/m 2 v monoterapii byly pozorovány následující nežádoucí účinky hodnocené jako možné či pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan-hydrochloridu. V každé frekvenci jsou nežádoucí účinky seřazeny s klesající závažností. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté

(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000);

velmi vzácné (<1/10 000).

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)

T ěžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu.

Těžký průjem se vyskytl ve 1 4 % hodnocených cyklů.

Střední doba výskytu první průjmovité stolice byla 5 dní po infuzi trihydrátu irinotekan-hydrochloridu.

Nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10 % pacientů léčených antiemetiky.

Neutropenie byla popsána u 78,7 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů <0,5x109/l) u 22,6 % pacientů. V 18 % hodnotitel ných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty pod 1x10 9/l včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 0,5x109 /l. K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne.

Febrilní neutropenie byla popsána u 6,2 % pacientů v 1,7 % cyklů.

K infekčním komplikacím došlo u přibližně 10,3 % pacientů (v 2,5 % cyklů) a u 5,3 % pacientů

(1,1 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu <80 g/l a 0,9 % s hodnotou hemoglobinu < 65 g/l).

Trombocytopenie (< 100x109 /l) byla zjištěna u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, kdy u 0,9 % byl počet trombocytů ≤ 50x109/l (u 0,2 % cyklů). Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

Akutní cholinergní syndrom

T ěžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií .

Astenie se objevila u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl jasně stanoven.

Pyrexie bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených v monoterapii.

Vyšetření

Při monoterapii byl pozorován přechodný a mírný vzestup sérových hladin transamináz u 9,2 %, alkalické fosfatázy u 8,1 % nebo bilirubinu u 1,8 % pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. U 7,3 % pacientů se vyskytlo přechodné mírné zvýšení hladin kreatininu v séru.

KOMBINOVANÁ TERAPIE

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se vztahují k irinotekanu.

O ovlivnění bezpečnostního profilu irinotekanu cetuximabem a naopak neexistují žádné průkazné údaje. V kombinaci s cetuximabem byly zaznamenány další nežádoucí účinky, které jsou očekávané u cetuximabu (např. akneiformní vyrážka 88 %). Je tudíž třeba také sledovat informaci o přípravku pro cetuximab. Informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem jsou uvedeny pouze v souhrnu údajů o přípra vku pro cetuximab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnovaly:

Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;

Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt;

Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.

Informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii, zahrnovaly:

Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt.

Informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu trihydrát irinotekan -hydrochlorid /5FU/FA. Kromě toho došlo při tomto režimu k malému zvýšení nežádoucích účinků po chemoterapii stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie, v porovnání s pacienty, kteří dostali bolus t rihydrát irinotekan -hydrochlorid /5FU/FA samotný.

Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab.

Irinotekan byl hodnocen v kombinaci s 5FU a FA při léčbě metastazujícího kolorektálníh o karcinomu.

Bezpečnostní údaje o nežádoucích účincích z klinických studií prokazují velmi často pozorované možné či pravděpodobně související nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI v třídách systémových orgánů dle databáze MedDRA: poruchy krve a lymfatického systému, gastrointestinální poruchy, poruchy kůže a podkožní tkáně.

U 145 pacientů léčených kombinací trihydrátu irinotekan -hydrochloridu a 5FU/FA v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou přípravku trihydrátu irinotekan -hydrochloridu 180 mg/m2 byly pozorovány následující nežádoucí účinky hodnocené jako možné či pravděpodobně související s podáním trihydrátu irinotekan -hydrochloridu.

Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná terapie)

Těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří striktně dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl v 3,9 % cyklů.

Byla pozorována nižší četnost silné nauzey a zvr acení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů).

Obstipace v důsledku podání trihydrát u irinotekan-hydrochloridu a/nebo loperamidu byla pozorována u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla popsána u 82,5 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů ˂ 0,5x109/l) u 9,8 % pacientů. V 67,3 % z hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty ˂ 1x109/l včetně 2,7 % s počtem neutrofilů ˂ 0,5x109 /l. K plné úpravě obvykle došlo mezi 7. a 8. dnem.

Febrilní neutropenie byla popsána u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.

Infekce K infekčním komplikacím došlo u přibližně 2 % pacientů (v 0,5 % cyklů) a u 2,1 % pacientů

(0,5 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií. V jednom případě vedly k úmrtí.

Anémie byla uváděna u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu ˂ 80 g/l).

Trombocytopenie ( ˂ 100x109 /l) byla zjištěna u 32,6 % pacientů a v 21,8 % cyklů. Těžká trombocytopenie (počet trombocytů ˂ 50x109 /l) nebyla zaznamenána.

Akutní cholinergní syndrom

Těžký krátkodobý akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 % pacientů léčených kombinovaným režimem.

Těžká astenie se objevila u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost s podáváním trihydrát u irinotekan- hydrochloridu nebyla jasně prokázána.

Pyrexie bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu.

Vyšetření

Byl pozorován přechodný vzestup (stupeň 1 a 2) AST u 15 %, ALT u 11 %, alkalické fosfatázy u 11 % nebo bilirubinu u 10 % u pacientů bez známek progredujících jaterních metastáz. Přechodný vzestup hodnocený stupněm 3 byl pozorován v 0 %, 0 %, 0 % a 1 % pacientů. Stupeň 4 se nevyskytl.

Velmi vzácně bylo hlášeno zvýšení amylázy a/nebo lipázy.

Byly hlášeny vzácné případy hypokal emie a hyponatre mie, které většinou souvisejí s průjmem a zvra cením.

JINÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH S TÝDENNÍM

REŽIMEM TRIHYDRÁTU IRINOTEKAN -HYDROCHLORIDU

V klinických studiích s irinotekanem byly hlášeny následující další nežádoucí účinky související s léčivým přípravkem: bolest, sepse, rektální porucha, gastrointestinální kandidy, hypomagnezemie, vyrážka, kožní příznaky, abnormální chůze, zmatenost, bolest hlavy, synkopa, zrudnutí, bradykard ie, infekce močových cest, bolest prsu, zvýšená GMT, extravazace a syndrom nádorového rozpadu, kardiovaskulární poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu, periferní cévní porucha, cévní porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový infarkt, cévní mozková příhoda, hluboká tromboflebitida, embolus v dolní končetině, plicní embolie, tromboflebitida, trombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

SLEDOVÁNÍ PO UVEDENÍ PŘÍPRAVKU NA TRH

Frekvence ze sledování po uvedení přípravku na trh nejsou známy (z dostupných údajů nelze určit).

• U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením či sepsí vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.

a např. pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergilóza, systémová kandidóza.

b např. herpes zoster, chřipka, reaktivace hepatitidy B, kolitida způsobená cytomegalovirem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Bylo hlášeno předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být fatální. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem.

Léčba

Pro irinotekan není známo antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče k prevenci dehydratace při průjmu a léčba infekčních komplikaci.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01 CE02.

Mechanismus účinku

Experimentální údaje

I rinotekan je semisyntetický derivát k amptothecinu. Jedná se o protinádorové chemoterapeutikum působící jako specifický inhibitor DNA topoiz omerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN - 38, který jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější v purifikované topoiz omeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoiz omerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.

In vitro nejsou irinotekan a SN- 38 signifikantně rozeznávány P -glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentní m na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co - 4 adenokarcinom tlustého střeva,

Mx- 1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST -15 a SC- 16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P -glykoproteinu MDR (leukemie P388 rezistentn í na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekan u inhibice acetycholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a fluoruracilem

D o klinické studie fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metasta zujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán trihydrát irinotekanhydrochloridu v dávce 180 mg/m 2 každé 2 týdny a poté následovala týž den inf uze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve dvouhodinové intravenózní infuzi) a fluoruracilem (400 mg/m2 jako intravenózní bolus a dále 600 mg/m 2 ve 22 hodin trvající intravenózní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a fluoruracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván trihydrát irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m 2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg /m2 formou dvouhodinové intravenózní infuze) a poté fluoruracil

(2300 mg/m2 ve 24hodinové intravenózní infuzi) po dobu 6 týdnů.

V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 l éčených pacientů.

5FU: fluoruracil

FA: kyselina folinová

NS: nesignifikantní

*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Incidence těžké neutropenie ( < 0,5x109/l) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA.

Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5F U/FA (p = 0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC -QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru c elkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikant ně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V kombinované léčbě s bevacizumabem:

AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jak o kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekanem /5FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežití. Klinický přínos, měřeno celkovým přežitím, byl zaznamená n u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz rovněž s ouhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Údaje o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

a 5 mg/kg každé 2 týdny.

b Vztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem:

EMR 62 202- 013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infuzním fluorura cilem/kyselinou folinovou (5FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným sta vem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = interval spolehlivosti

FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5FU/FA

ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)

PFS = přežití do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem

Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežití do progrese u populace pacientů “intent -totreat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1 - 6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7 denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako

30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze 1.

den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7 denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2 hodinová infuze 1. den každé

3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30 až 90 minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace “intent -to- treat” bylo 80 % (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 %

(XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl

45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

D o klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s fluoruracilem.

Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5FU v době zařazení do studie.

NA: nelze aplikovat

*: statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m 2 v 90minutové infuzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m 2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako u třítýdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan

Účin ek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metasta zující m kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selh ání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofsk é ho byla 60, ale u většin y z nich byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu .

EMR 62 202-007: Tato randomizovan á klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02- 9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce :

CI = interval spolehlivosti

DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabil ním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů )

ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí )

OS = celková doba přežití

PFS = přežití do progrese .

Účinnost kombin ované léčby cetuximabem s irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázán y žádné účinky na hodnotu celkového přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).

.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce

Průměrné hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN- 38 dosažené na konci infuze s doporučenou dávkou 350 mg/m 2 byly 7,7 µg/ml, resp. 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) byla 34 µ g.h/ml, resp. 451 ng.h/ml. U SN- 38 byla zjištěna vysoká interindividuální variabi lit a farmakokinetických parametrů.

Distribuce

Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m 2 ve 30minutové infuzi každé 3 týdny byl a u irinotekanu prokázán a objemová distribuce v ustáleném stavu (V ) 157 l/m2.

ss

Plazmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN -38.

Biotransformace

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se 14 C značenou látkou prokázaly, že více než 50 % intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky:

• Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN - 38, který je eliminován zejména glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN -38glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.

• Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární derivát aminu)

(viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN -38-glukuronid a SN-38.

Významnou cytotoxickou aktivitu má pouze SN -38.

Eliminace

V klinické studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až 750 mg/m2 vždy jednou za tři týdny měl irinotekan dvoufázový nebo třífázový eliminační profil. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze 14,2 hodiny. SN -38 vykazoval dvoufázový eliminační profil s průměrným eliminačním poločasem poslední fáze 13,8 hodin.

Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka irinotekanu 200 mg/m 2 k plaz matické expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m 2 u nemocných karcinomem a s normálními parametry jaterních funkcí.

Linearita/nelinearita

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem léčených podle různých režimů a různými dávkami ve fázi II klinických studií. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro tříkompartmentový model byly podobné těm, jež byly pozorovány ve fázi I klinických studií. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT -

11. a SN- 38 stoupají proporcionálně s podanou dávkou CPT - 11; jejich farmakokinetika nezávisí na počtu předchozích cyklů a na dávkovém schématu .

Farmakokinetická/farmakodynamická data

Stupeň hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie, neutropenie a průjem) je vázán k expozici (AUC) mateřské látce a metabolitu SN - 38. Byla zjištěna signifikantní korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles leukocytů a neutrofilů na nejnižší hodnotu) nebo intenzitou průj mu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN- 38 při monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridindifosfát glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN -38, aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuron id SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek různou interindividuální metabolickou kapacitu. Nejlépe charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A128 a UGT1A16. Tyto varianty a další vrozené deficity exprese UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Criglerův - Najjarův syndrom) jsou spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygoti pro varianty UGT1A1*28 nebo *6), jsou po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN - 38 vystaveni zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie a průjem. Podle údajů z několika metaanalýz je riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m2 (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít genotypizaci UGT1A1. Homozygoti UGT1A1*28 se vyskytují s frekvencí 8 - 20 % v evropské, africké, blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V populaci východní Asie j e frekvence *28/*28 asi 1-4 %, *6/*28 se vyskytuje v 3-8 % a *6/*6 v 2-6 %. V populaci střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, *6/*28 se vyskytuje ve 4 % a *6/*6 v 0,2 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN- 38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách čínského křečíka (CHO), stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo .

Při Amesově testu nebyl ale mutagenní potenciál prokázán.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m 2 (což představuje méně než polovinu doporučené dávky u člověka) nebyly v období 91 týdnů po ukončení terapie pozorovány žádné tumory vázané na terapii.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.

Závažnost těchto nežádoucích účinků byla vázaná na dávk u a účinky byly reverzibilní.

Reprodukce

Irinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávka pro člověka . U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento účinek nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat snížení životaschopnosti plodu a zvýšení behav iorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E 420), kyselina mléčná, hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (k úpravě pH), voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Irinotecan Pharmagen nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6 (viz rovněž bod 4.2).

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky

3 roky.

Otevřené lahvičky

Obsah lahvičky se musí použít ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění v doporučených roztocích pro přípravu infuze (viz bod 6.6) před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 30 °C a na dobu 48 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud metody otevření a naředění nevylučují riziko mikrobiální kontaminace, se m á přípravek použít okamžitě po naředění. Není - li použit okamžitě , doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek .

6.4 Z vláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání naředěného přípravku jdou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědá lahvičk a ze skla t řídy I, bromobutylová zátka a kovový (hliníkový) odtrhovací uzávěr (flip-off) s polypropylenovým krytem. Lahvička je balena s ochranným plastovým přebalem nebo bez něj.

Velikosti balení

Lahvička 1 x 2 ml

Lahvička 1 x 5 ml

Lahvička 1x 15 ml

Lahvička 1 x 25 ml

Lahvička 5 x 5 ml

Na trhu nemus í být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

Jako u jiných protinádorových léčivých přípravků je třeba při přípravě i manipulaci s přípravkem

Irinotecan Pharmagen zvýšená opatrnost. Ředění musí provádět školený personál za aseptických podmínek v určeném prostoru. Je třeba učinit opatření k zabránění ko ntaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny pro ředění

Irinotecan Pharmagen je určený pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním v doporučených roztocích pro přípravu infuze, a to buď v 0,9% fyziologickém roztoku nebo 5% roztoku glukóz y.

Za aseptických podmínek kalibrovanou injekční stříkačkou odeberte z lahvičky požadovaný objem roztoku přípravku Irinotecan Pharmagen a vstříkněte do 250ml infuzního vaku nebo lahve. Roztok důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud je pozorován v lahvičce nebo po naředění precipitát, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních procedur pro cytotoxické látky.

Pokyny pro ochranu při přípravě infuzního roztoku Irinotecanu Pharmagen

• Je třeba využít ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a oděv. Jestliže není k dispozici ochranná komora, potom je třeba nosit ochranno u ústní masku a ochranné brýle.

• Otevřené obaly, jako jsou lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik, je třeba považovat za nebezpečný odpad, který musí být zlikvidován podle místních směrnic pro zacházení s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

• V případě rozlití dodržujte tyto pokyny:

o je nutno nosit ochranný oděv o veškeré rozbité sklo je nutno sebrat a vhodit do nádoby pro NEBEZPEČNÝ ODPAD o kontaminované povrchy je třeba řádně opláchnout velkým množstvím studené vody o opláchnuté povrchy se musí pečlivě osušit a materiál použitý k osušení je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

• Dojde-li ke kontaktu kůže s přípravkem Irinotecan Pharmagen , opláchněte ji dostatečným množstvím tekoucí vody a potom ji umyjte mýdlem a vodou. Dojde -li ke kontaktu se sliznicemi, umyjte postiženou oblast důkladně vodou. V případě jakýchkoliv zdravotních obtíží kontaktujte lékaře.

• Dojde-li ke kontaktu přípravku Irinotecan Pharmagen s očima, důkladně oči vypláchněte velkým množstvím vody. K ontaktujte ihned očního lékaře .

Likvidace materiálu

Veškerý materiál použitý pro přípravu, podávání a ten, který přijde jiným způsobem do kontaktu s irinotekanem, je třeba zlikvidovat podle místních směrnic pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/293/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 8. 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 10. 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 1. 2022