Isoket

SPC194404

sp.zn. sukls271842/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok

(ampule)

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje isosorb idi dinitras 1 mg.

Pomoc ná látka se známým účinkem: chlorid sodný.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infu zní roztok

Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok bez zápachu .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické i ndikace

• nestabilní angina pectoris a vazospastická forma anginy pectoris

• akutní infarkt m yokardu

• akutní levostranné srdeční selhání .

Přípravk y jsou určen y k léčbě dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávka musí být přizpůsobena klinickým a hemodynamickým parametrům, jež byly pacientovi nam ěřeny.

Intravenózní podání

Počáteční dá vka v nemocničních podmínkách je 1– 2 mg/hod . Dávka může být dále upravena v závislosti na klinickém stavu pacienta. Obvykle se nepřekračuje maximální dávka 8– 10 mg/hod.

U pacientů se srdečním selháním může být nezbytné aplikovat vyšší dávky: do 10 mg/hod a v ojedinělých případech i 50 mg/hod . Střední používaná dávka je 7,5 mg/hod.

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok se používá v nemocnicích za stálé kontroly oběhových funkcí a to jak zředěný, tak i neředěný ve formě dlo uhodobé i.v. infuze přes automatické infuzní zařízení. Dle povahy a závažnosti onemocnění se během léčby doporučuje kontrola krevního tlaku, monitorování srdeční frekvence, měření diurézy pomocí invazivních hemodynamických měření .

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok musí být ředěn za aseptických podmínek bezprostředně po otevření.

Zředěný roztok musí být použit neprodleně.

Intrakoronární podání

Obvyklá dávka je 1 mg podaná jako bolus injekce před dilatací koronárních cév balonkovým kate trem.

Další dávky při nepřekročení 5 mg se podávají během 30 minut.

Použití zředěného roztoku

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok se podává intravenózně ve směsi s vhodnými roztoky (viz bod 6.6).

Koncentrace 100  g/ml (0,01%): 50 ml roztoku Isoket 1 mg/ml infu zní roztok (5 ampulek po 10 ml) se doplní na 500 ml.

Koncentrace 200  g/ml (0,02%): 100 ml roztoku Isoket 1 mg/ml infuzní roztok (10 ampulek po 10 ml) se doplní na 500 ml.

1 m l odpovídá 20 kapkám

Použití neředěného roztoku

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok je mo žné podávat také neředěný perfus orem. 1 ml tohoto roztoku obsahuje 1 mg isosorbid- dinitrátu .

V závislosti na klinickém obrazu, hemodynamických parametrech a EKG je možno podávat přípravek

3 i více dní.

Zvláštní skupiny pacientů

• Starší pacienti

Nejsou k dispozici žádné údaje, že u starší ch pacientů je třeba úprava dávkování.

• Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost isosorbid - dinitrátu u dětí nebyla ještě stanovena.

4.3 Kontraindikace

• hypersenzitivita na léčivou látku , jin é nitro - sloučeniny nebo n a kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

• akutní oběhové selhání (šok, kolaps)

• kardiogenní šok, pokud není vhodným způsobem zajištěn dostatečně vysoký konečný diastolický tlak v levé srdeční komoře

• hypertrofick á obstrukční kardiomyopatie

• konstrikt ivní perikarditid a

• srdeční tamponád a

• závažná hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg)

• závažná hypovolemie

• v průběhu léčby nitráty se nesmí používat inhibitory fosfodiesterázy (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (viz body 4.4 a 4.5)

• v p růběhu léčby nitráty se nesmí používat riocigvát, stimulátor rozpustné guanylátcyklázy, (viz bod

4.5)

• závažná anemie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek může být podáván jen po pečlivém zvážení poměru rizika ku prospěchu léčby a za zvlášť pečlivé lékařské kontroly při:

• nízkém plnicím tlaku, např. při akutním infarktu myokardu, poškozené funkci levé komory (selhání levé komory). J e nutno zabránit poklesu systolické ho krevního tlaku pod 90 mm Hg.

• aortální a/neb o mitrální stenóze

• onem ocněních, která jsou provázena zvýšeným intrakraniálním tlakem ( i když dosud byl další vzestup intrakraniálního tlaku pozorován jen při vysoké i.v. dávce glyceroltrinitrátu)

• ortosta tické dysfu nkci

• těžké poruše funkce jater

• glaukomu (nebezpečí zvýšení nitroočního tlaku).

Byl po psán rozvoj tolerance (snížení účinnosti) a zkřížené tolerance k ostatním nitrátům (snížení účin ku v případě, že pacient v minulosti užíval jiný lék ze skupiny nitrátů). Ke snížení či vyloučení vzniku tolerance by se neměl lék podávat kontinuálně ve vysokých dávkách.

Hypoxemie

Pozornost má být věnována pacientům s hypoxemií a ventilačně /perf úzní nerovnováhou v důsledku plicní ho onemocnění nebo ischemické ho srdeční ho selhání. Isosorbid- dinitrát jako silný vaz odilatátor mohl zvýšit p erf úzi málo ventilovaných oblastí, zhoršit ventilačně /perf úzní nerovnováhu a dále snížit parciální tlak kyslíku.

Během léčby isosorbid- dinitrátem je nutné se vyvarovat alkoholu, jelikož může zesilovat hypotenzní účinek isosorbid- dinitrátu (viz bod 4.5).

Roztok isosorbid- dinitrátu obsahuje 0,15 mmol (3,54 mg) sodíku v 1 ml roztoku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

Vzhledem k tomu, že 0,1% roztok isosorbid - dinitrátu je přesycený roztok, při podání v neředěné formě mohou být pozorovány usazeniny krystalů. Jestliže se krystaly objeví, je bezpečnější roztok nepoužít, i když za normálních podmínek není účinnost poškozena.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání léků snižujících krevní tlak, např. beta- blokátorů, blokátorů vápníkového kanálu, vazodilatancií , ACE inhibitorů apod. a/nebo alkoholu může zesílit hypotenz ní účinek isosorbid - dinitrátu. To může také nastat v případě neuroleptik a tricyklických antidepresiv a inhibitorů monoaminooxid ázy .

Současné podávání isosorbid - dinitrátu s ACE inhibitory nebo vazodi latancii může být žádoucí interakcí (viz bod 4.1), pokud nejsou antihy pertenzní účinky příliš silné. V takovém případě zvažte snížení dávky jednoho nebo obou léků.

Také inhibitory fosfodiesterázy (sildenafil , tadalafil, vardenafil ) zvyšují hypotenzní úči nek isosorbiddinitrátu (viz body 4.3 a 4.4). To může vést k život ohrožujícím kardiovaskulárním komplikacím.

Pacientům léčeným isosorbid - dinitrátem proto nesmí být podávány inhibitory fosfodiesterázy (např.

sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Podávání i sosorbid- dinitrátu s riocigvátem, stimulátor rozpustné guanylátcyklázy, je kontraindikováno

(viz bod 4.3), protože současné používání může způsobit hypotenzi.

Pacienti, kteří nedávno užili inhibitory fosfodiesterázy (např. sildena fil, tadalafil, vardenafil ), nesmí být akutně léčeni isosorbid- dinitrátem během následujících 24 hodin po užití sildenafilu a vardenafilu a 48 hodin po užití tadalafilu.

Isosorbid- dinitrát může při současném podávání dihydroergotaminu zvyšovat jeho plazmatickou hladinu v krvi a t ím zesílit jeho účinek.

Sapropterin (tetrahydrobiopterin, BH4) je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého . Je třeba zvýšená opatrnost p ři současném používání léků obsahujících sapropteri n s e všemi jinými léky, které způsobují vazodilataci mechanismem narušujícím metabolismus nebo účinky oxidu dusnatého (NO), včetně klasických donorů NO (např. glyceroltrinitrát, isosorbid - dinitrát, isosorbid - mononitrát apod.).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Reprodukční studie prová d ěné u potkanů a králíků v dávkách až k maternální toxicitě nepřinesly důkaz škodlivosti isosorbid - dinitrátu pro plod. Nicméně nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Protože ze studií u zvířat nelze vždy předpovídat odpověď u člověka, isosorbid -dinit rát smí být v těhotenství používán jen v nezbytném případě a jen pod nepřetržitým dohledem lékaře.

Kojení

Z dostupných údajů nelze určit riziko pro dítě při použití při kojení. Jsou k dispozici údaje o tom, že nitráty se vylučují do lidského mateřského mléka a mohou způsobit methemoglobinemii u kojenců.

Rozsah exkrece isosorbid- dinitrátu a jeho metabolitů do mateřského mléka nebyl stanoven. Proto je třeba opatrnosti , pokud je isosorbid- dinitrát podáván kojícím ženám.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné úda je o účinku isosorbid - dinitrátu na fertilitu u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Isosorbid- dinitrát může ovlivňovat reaktivitu pacienta /pacientky v takové míře, že jeho/její schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje může být zhorš e ná. Tento účinek se zvyšuje při současném požívání alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny dle následujícího pravidla:

velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až < 1/10), méně časté (≥1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1 /10 000 až

<1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Během podávání isosorbid - dinitrátu byly pozorovány následující nežádoucí účinky:

Poruchy n ervového systému:

velmi časté: bolest hlavy časté: závrať , somnolence.

Srdeční poruchy:

časté: tachykardie méně časté: zhoršení anginy pectoris.

Cévní poruchy:

časté: ortostatická hypotenze

méně časté: oběhové selhání (někdy provázené bradyarytmií a synk opami) není známo: hypotenze .

Gastrointesti nální poruchy:

méně časté: nauzea, zvracení velmi vzácné: pálení žáhy .

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

méně časté: alergické kožní reakce (např. vyrážka), flush velmi vzácné: angioedém, Stevens - Johnsonův syndrom není známo: exfoliativní dermatitida .

Celko vé poruchy a reakce v místě aplikace:

časté: astenie.

Závažné hypotenzní reakce , včetně nauzey, zvracení, neklidu, zsinalosti a excesivní perspirace , byly hlášeny při používání organických nitrátů.

V průběhu léčby isosorbid - dinitrátem se může vyskytnout dočasná hypoxemie způsobená relativní redistribucí krve do hypoventilovaných plicních oddílů a zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční to může vést k myokardiální hypoxii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti u zvířat:

U myší byla pozorována významná letali ta (LD ) při jednorázové intravenózní dávce 33,4 mg/kg.

Zkušenosti u člověka :

Symptomy :

• Pokles krevního tlaku (≤ 90 mm Hg), zsinalost, pocení , slabý puls , tachykardie, posturální závrať , bolest hlavy, astenie, točení hlavy , nauzea, zvracení , průjem.

• U pac ientů, kterým byly podány jiné organické nitráty, byla hlášena methemoglobinemie. Během biotransformace isosorbid- dinitrátu se uvolňují nitritové ionty, které mohou indukovat methemoglobinemii a cyanóz u s následnou tachypnoe, anxietou, ztrátou vědomí a zás tavou srdce.

Nelze vyloučit, že předávkování isosorbid- dinitrátem může způsobit tuto nežádoucí reakci.

• Při velmi vysokých dávkách může být zvýšen intrakraniální tlak. To může vést k cerebrálním symptomům.

Obecné postupy :

• přerušení podávání lé ku

• o becné pos tupy v případě hypotenze způsobené nitráty o pacient se uloží s hlavou níže než tělo a se zvednutým a nohama o p odání kyslíku o zvýšení objemu plazmy (i.v. tekutiny) o s pecifická léčba šoku (přijetí pacienta na jednotku intenzivní péče !).

Zvláštní postupy:

• z výšení krevního tlaku, pokud je velmi nízký

• vazop resory by měly být použity j en u pacientů, kteří neodpovídají na adekvátní resuscitaci tekutinami

• l éčba methemoglobinemie o volba redukční terapie s vitaminem C, methylenovou modří nebo toluidinovou modří o p odání kyslíku (pokud je nezbytné) o z avedení umělé ven tilace o h emodialýza (pokud je nezbytné)

• resuscitace.

V případě známek respirační a cirkulační zástavy se resuscitac e zahájí ihned.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skup ina: Vazodilatancia používaná u onemocnění srdce, ATC kód : C01D A08

Isosorbid- dinitrát vyvolává relaxaci hladk ých sval ů cév, čímž navozuje vazodilataci.

Isosorbid- dinitrát způsobuje relaxaci tepen i žil . D ochází ke snížení žilního návratu a zvýšení žilní náplně, čímž se snižuje ventrikulární tlak na konci diastoly a objem (preload).

Účinek na arterie, a ve vyšších dávkách na arterioly, vede ke snížení systémové cévní rezistence

(afterload). To vede ke snížení srdeční práce.

Účinek na preload i afterload následně vede k poklesu spotřeby kyslíku v srdci.

Kromě toho isosorbid-d initrát způsobuje redistribuci průtoku krve směrem do subendokardiálních oblastí srdce, je - li koronární oběh částečně omezen arteriosklerotickými lézemi. Tento poslední účinek je pravděpodobně dán selektivní dilatací velkých koronárních cév. Nitráty navozená dilatace kolaterálních tepen může zlepšit perfuzi poststenotického myokardu. Nitráty také dilatují excentrické stenózy, protože působí proti vlivu možných konstrikčních faktorů působících na reziduální oblouk poddajného hladkého svalstva v místě stenózy koronární tepny. Nitráty mohou také uvolnit spasmy koronárních tepen.

Bylo prokázáno, že nitráty u pacientů trpících městnavým srdečním selháním zlepšují hemodynamiku v klidu i při zátěži. Do tohoto prospěšného účinku je zapojeno několik mechanismů, včetně zlepšení valvulární regurgitace (díky zmenšení dilatace komor) a snížení potřeby kyslíku v myokardu.

Snížením potřeby kyslíku a zvýšením jeho dodávky se zmenšuje oblast poškození myokardu. Proto může být isosorbid- dinitrát prospěšný u některých pacientů po infarktu myokardu.

Účinky na jiné orgánové systémy zahrnují relaxaci bronchiálních svalů, svalů gastrointestinálního, biliárního a močového traktu. Hlášena je také relaxace hladkých svalů dělohy.

Mechanismus účinku

Pod obně jako všechny organické nitráty je i sosorbid- dinitrát donorem oxidu dusnatého (NO). NO způsobuje relaxaci hladkého sva l stva stimulací guanylylcyklázy a následně zvýšením intracelulární koncentrace guanosinmono fosfátu (cGMP). Tím se stimuluje cGMP -depen dentní proteinkináza a dochází ke změně fosforylace některých proteinů v buňce hladkého svalu. To nakonec vede k defosforylaci lehkého řetězce myozinu a ke snížení kontrak tility.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Isosorbid- dinitrát má po i.v. aplikaci eliminační poločas asi 10 minut. Isosorbid- dinitrát je metaboli zován na isosorbid-2- mononitrát a isosorbid-5- mononitrát s poločas em 1,5 – 2 hod, resp. 4 –

6 hodin. Oba metabolity jsou farmakologicky aktivní.

Biologická dostu pnost isosorbid- dinitrát u je 100%, stejně j ako u jiných i.v. podávaných přípravků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita

Výsledky testů akutní toxicit y neprokázaly žádná zvláštní rizik a přípravku.

Chronická toxicita

Testy chron ické toxicity na potkanech a psech prokáz aly toxické symptomy jako poškození CNS a zvětšení hmotnosti jater v těch případech, kdy byl isosorbid - dinitrát podáván ve vysokých denních dávkách - 480 mg/kg u potkanů a 90 mg/kg u psů.

Studie reprodukce

V exper imentálních studiích nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky isosorb id- dinitrátu .

Mutagenita

V experimentálních studiích in vitro ani in vivo nebyly pozorovány žádné mutagenní účinky .

Kancerogenita

Dlouhodob á studie na potkanech neprokázal a známky kancerogenity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid s odný, hydroxid sodn ý (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) , voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Materiály vyrobené z polyethylenu (PE), polypropylenu (PP) či polytetraf luoroethylenu (PTFE) byly vyzkoušeny jako vhodné pro infuzi isosorbid -d initrátu 0,1% i.v. U materiálů vyrobených z polyvinylchloridu (PVC) a polyurethanu (PU) však bylo prokázáno, že při jejich použití dochází ke ztrátě léčivé látky způsobené adsorpcí. Při používání těchto materiálů musí být upravena dávka podle potřeb pacien ta.

6.3 Doba použitelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchováv ejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok ampule: odlamovací ampulka ze skla třídy I, tvarovaná vložka z plastov é hmoty, krabička

Velikost balení: 10 x 10 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek je možno podávat neředěný nebo ředěný vhodným inf u zním roztokem (viz bod 4.2).

Isosorbid- dinitrát 0,1% roztok je kompatibilní se všemi v klinické praxi běžně používanými infuzními roztoky, jako jsou fyziologický roztok chloridu sodného, 5−30% roztok glukózy, Ringerův roztok, roztoky obsahující albumin.

Roztok isosorbid- dinitrátu neobsahuje propylenglykol, ethanol ani ionty draslíku.

Isosorbid- dinitrát 0,1% roztok nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, než jsou výslovně doporučeny.

Roztok je sterilní, ale neobsahuje konzervační činidla.

Z mikrobiologického hlediska musí být Isoket 1 mg/ml infuzní roztok použit i hned po rekonstituci a za aseptických podmínek. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím v zodpovědnosti uživatele.

Při výměně stříkačky je nutné vyměnit také infuzní hadičky.

Vzhledem k tom u, ž e 0,1% roztok isosorbid- dinitrátu je přesycený roztok, při podání v neředěné formě mohou být pozorovány usazeniny krystalů. Jestliže se krystaly objeví, je bezpečnější roztok nepoužít, i když za normálních podmínek není účinnost poškozena.

7. DRŽITEL RO ZHOD NUTÍ O REGISTRACI

Merus Labs Luxco II S.à .r.l.

208, Val des Bons Malades

L-2121 Luxembourg

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok (ampule): 83/244/80-C

9. DATUM PRVNÍ REG ISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGIST RACE

Isoket 1 mg/ml infuzní roztok ampule

Datum první registrace : 30. 12. 1980

Datum posledního prodloužení registrace: 29. 7. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12. 2022