ISOZID

SPC212108

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program.

Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISOZID 0,5 N, prášek pro infuzní roztok

Léčivá látka: isoniazid

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 injekční lahvička obsahuje 0,5 g isoniazidu.

Úplný seznam pomocných látek obsažených v přípravku naleznete v bodu 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ISOZID 0,5 N s e používá u dospělých, dospívajících a dětí.

K terapii všech forem a st ádií tuberkulózy vyvolané kmeny citlivými na isoniazid, vždy v kombinaci s jin ým antimykobakteriálním chemoterapeutikem

K chemoprofylaxi tuberkulózy u neinfikovaných tuberkulin – negativních exponovaných osob.

K chemoprevenci tuberkulózy u ohrožených pacientů při zjištěné tuberkulin – konverzi nebo při tuberkulin pozitivitě bez klinických projevů nebo jiných nálezů specifických pro tuberkulózu

Při používání i soniazidu je třeba brát v úvahu obvyklé a obecně uznávané pokyny pro náležité používání antimikrobiálních látek.

Upozornění :

ISOZID 0,5 N s e používá k léčbě tuberkulózy u pacientů, u kterých není možné perorální podání léků nebo u pacientů se známou poruchou resorpce.

Na perorální podávání je třeba přejít, jakmile to bude možné.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro léčbu tuberkulózy i soniazidem platí následující dávkování vztažené na tělesnou hmotnost a podání jedenkrát denně:

Dospělí a dospívající (tělesná hmotnost> 30 kg):

5 (4 – 6) mg/kg t ělesné hmotnosti , max. denní dávka 300 mg

Děti nad 3 měsíce věku do 12 let (tělesná hmotnost ≤ 30 kg):

10 (10 – 15) mg/kg t ělesné hmotnosti , max. denní dávka 300 mg

Pro orientaci platí následující doporučení pro dávkování:

Děti mladší 3 měsíců:

Vzhledem k nedostatečným údajům o léčivé látce isoniazid nelze stanovit doporučené dávkování u dětí mladší

3 měsíců.

V klinické praxi se často používají dávky 10 – 15 mg/kg tělesné hmotnosti /den.

Každý případ dětské tuberkulózy by se měl léč it v úzké koordinaci se zkušenými odborníky specializovaných středisek.

Intermitentní léčba tuberkulózy:

Doporučuje se podávat léčiva k léčbě tuberkulózy denně po celou dobu terapie, protože tento postup zaručuje maximální bezpečnost léčby .

Přerušovaná terapie tuberkulózy se v Německu nedoporučuje.

Pokud z naléhavých důvodů nelze denní léčbu podávat, přerušovaná terapie by se měla aplikovat pouze během pokračovací fáze a pouze u HIV- negativních pacientů s tuberkulózou plně citlivou na léčivo a při monitorované terapii.

Dospělí:

10 (8 –12) mg/kg tělesné hmotnosti 3krát týdně

Neměla by být překročena maximální denní dávka 900 mg.

Chemoprofylaxe a chemoprevence tuberkulózy:

Chemoprofylaxe (po vyloučení onemocnění tuberkulózou) by se měl a z aháj it u všech dětí do pěti let bezprostředně po kontaktu s infekčním pacientem trpícím tuberkulózou. U starších dětí a dospělých je třeba zvážit profylaktickou chemoterapii bez ohledu na věk, zejména pokud mají vrozenou, získanou nebo lékem indukovanou imunitní nedostatečnost. Chemoprevence je indikována i u vysoce rizikových pacientů s pozitivním výsledkem tuberkulinového testu nebo IGRA (interferon -gamma-release- assay), u nichž rentgenový snímek hrudníku s velkou pravděpodobností vyloučil tuberkulózu vyžadující léčbu.

Dospělí a dospívající > 30 kg:

5 (4 – 6) mg/kg tělesné hmotnosti , max. 300 mg i soniazidu denně

Děti ≤ 30 kg:

10 (10 – 15) mg/kg tělesné hmotnosti , max. 300 mg i soniazidu denně

Pro děti mladší 6 let pl a tí stejná doporučení pro dávkování, jaká jsou popsána pro terapii (viz výše).

Dávkování při snížené renální funkci:

V případech mírné až těžké poruchy renální funkce ( při GFR> 15 ml/min), může se isoniazid podáv at v nezměněné dávce a intervalu dávky, pokud je funkce jater normální. I při GFR <15 ml/min je doporučená normální dávka 300 mg/den, která také odpovídá maximální denní dávce, a je obecně dobře tolerována.

Renální nedostatečnost u pomalých acetylátorů může vést k prodlouženému plazmatickému poločasu ison iazidu, protože vylučování ledvinami a biotransformace v játrech jsou zpožděny. Proto se doporučuje sledovat hladiny isoniazidu v séru. Minimální hladina v séru by 24 hodin po poslední dávce, tj. před další dávkou, měla klesnout pod 1 mg/l. Isoniazid by se měl podáv at až po dialýze. Isoniazid je mírně eliminován hemodialýzou (9,2 % počáteční dávky) a peritoneální dialýzou (0,19 l/h během prvních 6 hodin).

Dávkování při snížené funkci jater:

Isoniazid lze použít v normálních dávkách po předchozím onemocnění jater jako je prodělaná akutní hepatitida, pozitivní průkaz antigen - protilátky hepatitidy B a hepatitidy C nebo abúzus alkoholu. Existuje zde však zvýšené riziko poškození jater. Proto je v prvních měsících nutná kontrola příslušných laboratorních parametrů jednou týdně až několikrát týdně (viz také bod 4.4). Je třeba zvážit postupné dávkování i soniazidu, které začíná na

50 mg/den a během 3 - 7 dnů se zvyšuje na 200 - 300 mg/den (dospělí). Pokud jsou hodnoty sérových transamináz před léčbou tuberkulózy třikrát vyšší, než je obvyklá hodnota, měla by se zvážit léčba pouze jedním nebo dvěma hepatotoxickými antituberkulotiky. Isoniazid je kontraindikován u těžkého poškození jater (viz bod

4.3).

Dávkování po přerušení terapie:

Pokud je léčba obnovena po dlouhém přerušení, musí být i soniazid dávkován pomalu, počínaje dávkou isoniazidu 50 mg/den, během 3 – 7 dnů se dávka zvyšuje na 200 - 300 mg/den (dospělí).

Způsob podání:

ISOZID 0,5 N se podává v podobě infuze. ISOZID 0,5 N prášek pro infuzní roztok se rozpustí v 10 m l vody pro injekce, výsledný roztok isoniazidu má koncentraci 50 mg isoniazidu/ml. Poté se do 100 – 250 ml isotonického roztoku chloridu sodného přidá požadované množství roztoku isoniazidu [50 mg isoniazidu/ml] podle příslušné denní dávky.

Infuzní roztok musí být připraven za aseptických podmínek.

ISOZID 0,5 N je určen pouze pro jedno použití. Zbývající množství musí být zlikvidováno. Infuzní roztok musí být před použitím vizuálně zkontrolován. Používají se pouze čiré roztoky bez viditelných částic. Denní dávka se podává intravenózně v jedné dávce. Délka trvání infu ze by měla činit 1 hodinu.

ISOZID 0,5 N se v určitých případech používá jako náhrada perorální lékové formy (viz. Bod 4.1). Jakmile je to možné, mělo by se přejít na perorální podávání. Isoniazid patří mezi léky první volby tuberkulózy. Vzhledem k výrazné tendenci k rozvoji rezistence se m á isoniazid k léčbě tuberkulózy použív at pouze v kombinaci s jinými antimykobakteriálními chemoterapeutiky a pouze po odpovídajícím testování rezistence.

Délka podávání

Jako součást obecné standardní léčby tuberkulózy se isoniazid kombinuje v počáteční 8týdenní fázi s jinými antimykobakteriálně účinnými antiinfektivy (rifampicin, pyrazinamid a ethambutol). V následující 4měsíční kontinuální fázi se podávají isoniazid a rifampicin bez další kombinace.

Délka podávání závisí v zásadě na použitém terapeutickém schématu, které se vybere na základě výsledku testu rezistence. Všechny terapeutické režimy tuberkulózy, ve kterých nelze isoniazid a/nebo rifampicin podávat po celou dobu léčby, musí být podle modifikovaného kombinovaného schématu v různé míře prodlouženy.

Pouze při chemoprofylaxi a chemoprevenci se isoniazid používá v monoterapii. Chemoprofylaxe trvá 8 až 12 týdnů. Poté by měl být znovu proveden IGRA test nebo tuberkulinový test. Pokud testy zůstanou negativní a pacient nemá příznaky, měla by se léčba isoniazidem ukončit . Jsou- li výsledky testu pozitivní, musí terapie pokračovat jako chemoprevence v celkové délce 9 měsíců.

4.3 Kontraindikace

– p řecitlivělost na léčivou látku isoniazid

– předchozí isoniazidem vyvolaná hepatitida

– těžká jaterní dysfunkce, jako je obstrukční ikterus, akutní hepatitida, cirhóza jater (Child Pugh C)

– polyneuropatie

– poruchy hemostázy a krvetvorby

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Renální dysfunkce:

Při mírném až těžkém poškození ledvin (GFR <90 ml/min) lze isoniazid podávat v nezměněných dávkách a v nezměněných intervalech dávkování, pokud je funkce jater normální (viz bod 4.2).

Poruchy funkce jater:

Během léčby isoniazidem může dojít k poruše funkce jater v důsledku hepatotoxického potenciálu isoniazidu.

Při kombinované léčbě tuberkulózy musí být obecně brány v úvahu aditivní hepatotoxické účinky léčivých přípravků použitých v kombinaci. Klinické důsledky, jako je možné přerušení léčby nebo úprava léčby, musí být v jednotlivých případech odpovídajícím způsobem posouzeny (viz bod 4.5).

Během užívání isoniazidu pacienti nemají konzumovat žádný alkohol.

Následující skupiny pacientů mají zvýšené riziko poškození jater (např. hepatitida):

– starší a podvyživení pacienti

– pacienti, kteří konzumují alkohol denně

– pacienti s již existujícím nebo chronickým poškozením jater

Následující pacienti mají být také pečlivě sledováni:

– pacienti, kteří užívají současně jiné léky poškozující játra nebo pankreas (viz. bod 4.5)

– pacienti s poškozením ledvin

– pacienti s neurologickým a psychiatrickým onemocněním

– diabetici

Pacienti by měli být pečlivě informováni o jakýchkoli časných příznacích hepatotoxicity nebo p ankreatické toxicity (pocit slabosti, ztráta chuti k jídlu, nevolnost nebo zvracení) a o jiných vedlejších účincích (viz bod 4.8).

Kromě toho pacienti musí být poučeni, aby okamžitě kontaktovali lékaře, pokud se objeví jakékoli nežádoucí účinky.

U příznaků svědčících pro jaterní poškození (např. hepatitida) je třeba okamžitě isoniazid vysadit. Je- li další léčba isoniazidem nutná, může být zahájena až poté, co příznaky zcela ustoupí a parametry se vrátí do normálu. V tomto případě musí být isoniazid zpočátku dávkován postupně (viz bod 4.2). Pokud se znovu objeví známky poškození jater, musí být použití isoniazidu zastaveno okamžitě a trvale.

Během léčby isoniazidem je třeba pravidelně kontrolov at jaterní enzymy (včetně parametrů cholestázy) a bilirubin, aby se zjistilo včasné poškození jater. Během léčby isoniazidem je možné zvýšení jaterních testů.

Pokud hodnoty transamináz zůstanou <100 U/l mohou se hodnoty navzdory pokračující terapii normalizovat.

Pokud se transaminázy zvýší nad 100 U/l, je zvýšená koncentrace bilirubinu a objeví se odpovídající klinické příznaky, musí se isoniazid okamžitě vysa dit , protože po isoniazidu byly popsány závažné hepatitidy s úmrtími.

Interakce isoniazidu s jinými léčivými látkami a vliv isoniazidu na endogenní substance (viz bod 4.5):

Vitamin B6

Isoniazid zasahuje do metabolismu vitaminu B6 v těle. Pyridoxin by se měl podáv at při terapii a profylaxi nedostatku vitamínu B6 zejména u pacientů, kteří již mají nebo se očekává, že budou mít nedostatek vitaminu

B6 . Dále u osob, kde je zvýšené riziko výskytu isoniazidové neuropatie , u dětí, těhotných žen a kojících matek.

Vliv isoniazidu na systém cytochromu P450 (viz bod 4.5):

Vzhledem k vlastnostem isoniazidu, kter ý inhibuje CYP450, může podávání přípravku ISOZID 0,5 N ovlivnit metabolismus řady léčivých přípravků (viz bod 4.5). Na začátku, ale také na konci léčby isoniazidem může být proto nutné upravit dávku současně podávaných léčiv, zejména těch s úzkým terapeutickým indexem – v závislosti na vlivu isoniazidu na jejich metabol ismus.

Vitamin D

Při léčbě isoniazidem může dojít ke snížení hladiny vitaminu D v séru. Je třeba zvážit profylaktické podávání vitaminu D v obvyklé dávce. V této souvislosti jsou nutné příslušné kontroly (např. hladina vápníku v séru, hladina fosfátu v séru, sledování funkce ledvin).

Paracetamol

Pokud se isoniazid a paracetamol podávají současně, může dojít k poškození jater z obvykle neškodných dávek paracetamolu (viz bod 4.5). Paracetamol a isoniazid proto mohou být podávány pouze za přísného posouzení rizika a přínosu.

Antiepileptika

Isoniazid může zvýšit toxicitu antikonvulziv. Proto může být nutné snížit dávku antiepileptik, pokud jsou současně podávány s isoniazidem . Sérové hladiny antiepileptik, zejména fenytoinu a karbamazepinu, je třeba sledovat.

Kontrola krevního obrazu:

Rovněž je nutné provádět pravidelné kontroly krevního obrazu, protože léčba isoniazidem může vést k projevu nežádoucího účinku léku na krev a krevní elementy (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinace isoniazidu s některými léčivými přípravky může vést ke vzájemnému posílení nebo oslabení účinku.

Isoniazid inhibuje izoformy CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 a CYP3A systému jaterního cytochromu P450, což může vést ke zpoždění metabolismu některých léčivých přípravků .

Metabolismus samotného isoniazidu může být ovlivněn současným podáváním některých dalších léčivých látek, takže může dojít ke zvýšení nebo snížení biologické dostupnosti.

Proto je nutné v každém jednotlivém případě zkontrolovat možné vzájemné interakce podávaných látek – i k léčení doprovázejících onemocnění – a kontrolovat i průběh základního onemocnění, jakož i doprovázejících onemocnění. Je třeba sledovat opatření, vhodná pro každý jednotlivý případ, jako monitorování hladin léků a klinické, popřípadě laboratorní kontroly.

V případě potřeby může být nutné upravit dávku souběžné medikace. Zejména po ukončení souběžného podávání isoniazidu je třeba vzít v úvahu znovu upravit dávku souběžně podávané medikace. Vzhledem k velkému počtu interakcí a různým klinickým důsledkům jsou, na základě současných vědeckých poznatků, jsou aktuálně známá a klinicky relevantní léčiva, interagující s isoniazidem a jejich interakční mechanismy uvedeny v tabulce níže .

V sloupci 1 jsou uvedeny skupiny léčivých látek a/nebo souvisejících léčivých látek/léčiv. Podtržení označuje léčivou látku ovlivněnou isoniazidem. Pokud je isoniazid ovlivněn léčivou látkou, je uveden v 1. sloupci spolu s léčivou látkou a podtržen. Pokud není v seznamu podtržena žádná léčivá látka, nejedná se o přímou interakci, ve které je léčivá látka ovlivněna, ale spíše se zde vyjadřuje, že je ovlivněna obecná reakce (např.

hepatotoxicita) nebo endogenní substance.

V sloupci 2 jsou popsány vzájemné účinky skupin léčivých látek/léčivých látek vzájemně.

▲ vzestup

▼ pokles

AUC: plocha pod křivkou

Sloupec 3 uvádí klinické důsledky.

Interakce s potravinami a nápoji:

Při souběžném příjmu alkoholu lze očekávat, že léčba isoniazidem povede ke snížené toleranci na alkohol, zvýšenému výskytu vedlejších účinků na CNS a aditivní hepatotoxicitě. U pacientů s abúzem alkoholu by mělo být provedeno přísné posouzení poměru přínosů a rizik z důvodu možného již existujícího poškození jater (viz bod 4.4).

Monoaminy obsažené v některých potravinách (např. tuňák, sýr) a nápoje (např. červené víno) mohou způsobit intoleranci , nával y horka, zarudnutí kůže, otoky sliznic a oběhové problémy, protože isoniazid obsahuje určité enzymy, které inhibují histaminázu a monoaminoxidázu A (MAO A). Uvedeným potravinám je třeba se během léčby vyhnout.

4.6 Fertilita, těhotenství, kojení

Těhotenství

Isoniazid prochází placentou. Data u omezeného počtu těhotných nenaznačují škodlivé účinky terapeutických dávek isoniazidu na těhotenství ani na zdraví plodu nebo novorozence. Byly hlášeny dva případy malformací po vysokých dávkách isoniazidu. I když obecná četnost malformací není zvýšena, tyto zaznamenané anomálie svědčí pro poškození CNS. Byly popsány neurotoxické účinky isoniazidu, proto tuto souvislost nelze vyloučit. V současné době nejsou k dispozici žádné další relevantní epidemiologické údaje pro isoniazid. Vzhledem k jednotlivým případům encefalopatie, měly by být isoniazid obsahující léčivé přípravky podávány v těhotenství společně s pyridoxinem.

Kojení

Isoniazid je vylučován do mateřského mléka. Koncentrace v mateřském mléce odpovídá hladině v krvi matky . Koncentrace isoniazidu přijímaná kojencem mateřským mlékem odpovídá přibližně 1,2 % dávky pro matku . Dosud nebyly u kojenců pozorovány žádné nežádoucí účinky. Během kojení s e doporuč uje další suplementace pyridoxinem u matky.

Přípravek ISOZID 0,5 N v těhotenství a kojení by se měl použív at jen pouze po pečlivém zvážení poměru rizika a prospěchu.

Fertilita

Údaje o účincích isoniazidu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Toto léčivo může i při předepsaném po užívání kvůli možným nežádoucím účinkům (viz bod 4.8) natolik změnit schopnost reakce , že schopnost pacienta k aktivní účasti v dopravě, k obsluze strojů a k práci ve výškách bude omezena. To platí ve zvýšené míře o kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky související s isoniazidem jsou převážně závislé na věku a dávce a jsou častější u

„pomalých acetylátorů“ (viz bod 5.2).

Jako nejčastější nežádoucí účinek léčby isoniazid em je změna v jaterních testech (zvýšení transaminázové aktivity), která je obvykle asymptomatická a při pokračující léčbě spontánně odeznívá. Může ale také dojít k rozvoji symptomatické hepatitidy, která může mít v těžkých případech fatální průběh. Další časté nežádoucí účinky léčby isoniazid em se týkají nervového systému a gastrointestinálního traktu.

Viz tabulka na straně 16

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48,

100 41 Praha 10 webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit -nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Výše podané dávky isoniazidu neumožňuje predikci prognózy. Dávky 30 - 45 mg isoniazidu/kg tělesné hmotnosti jsou považovány za potenciálně toxické, dávky 80-150 mg isoniazidu/kg tělesné hmotnosti jsou považovány za zcela toxické

Příznaky intoxikace

Při mírné intoxikaci: dysartrie, ataxie a polyneuritické reakce.

Při těžké intoxikace: lokalizované nebo generalizované epileptiformní křeče, bez vědomí, metabolická acidóza, zástava dechu.

Léčba intoxikace

Je nutná intenzivní péče. Řízená forsírovaná diuréza, hemodialýza případně peritoneální dialýza. Intravenózní podání pyridoxinu (vitam i n B6) v dávkách, které odpovídají podanému množství isoniazidu. Je třeba poznamenat, že pyridoxin v dávkách nad 10 g může také způsobit periferní polyneuropatii. Pokud množství isoniazidu není známo, podává se u dospělých 5 g pyridoxinu v pomalé i.v. inf u zi během 30 -60 minut. Sedace krátkodobě působícími barbituráty nebo diazepamem. Je nutné se vyhnout terapii fenytoinem. Pro léčbu refrakterních záchvatů po intoxikaci 18 g isoniazidu byla úspěšně použita i.v. dávka thiopentalu (celková dávka přibližně 3,5 g). Léčba metabolické acidózy hydrogenuhličitanem sodným. Kontrola a korekce elektrolytů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Léčiv a k terapii tuberkulózy ATC kód : J04AC01

Mechanismus účinku

Isoniazid je syntetická látka, která má in vivo v obvyklé m dávkování antituberkulozn í aktiv itu a má primárně baktericidní účin ek na prolifer ující, extracelulární a intracelulární bakterie a má výrazně nižší bakteriostatický účin e k. Isoniazid vede k multifaktoriálnímu narušení bakteriální homeostázy. Hlavní mechanismus účinku je založen na inhibici syntézy kyseliny mykolové. Po pasivní difúzi mykobakteriální buněčnou stěnou je isoniazid přeměněn cytoplazmatickou katalázou/peroxidázou KatG na aktivní isonikotinoylový radikál. Kovalentní vazba radikálu INH na NAD + vede k tvorbě aduktů INH -NAD+ , které inhibují enoyl - ACP reduktázu InhA. Protein InhA patří do bakteriálního komplexu syntézy mastných kyselin II a je zodpovědný za poslední krok biosyntézy

15 mastných kyselin. Díky inhibici již nemohou být syntetizovány mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, jako jsou mykolové kyseliny.

Výlučná přítomnost kyseliny mykolové v mykobakteriích vysvětluje vy sokou selektivitu antimykobakteriálního účinku isoniazidu. V zniklé adukty INH-NAD+ mohou pravděpodobně ovlivnit aktivitu dalších enzymů komplexu syntézy mastných kyselin, jako je β -ketoacyl- ACP syntáza KasA a metabolismu nukleových kyselin, jako je dihydrofolátreduktáza DHFR.

Isoniazid, kromě antimykobakteriálního účinku , zasahuje do metabolismu pyridoxinu v těle a ovlivňuje tak komplexní katalytické reakce, které mimo jiné narušují biosyntézu neurotransmiterů (GABA, serotonin a katecholaminy). Tato biochemická reakce s následným nedostatkem vitaminu B6 je spojena s centrální a periferní neurotoxicitou isoniazidu.

Isoniazid lze použít pouze při léčbě tuberkulózy pouze v kombinované terapii, protože u monoterapie je míra sekundární rezistence 46 – 89 % po dvou až třech měsících a po téměř šesti až osmi měsících je téměř 100% rezistence.

Sekundární rezistence se může také vyvinout v důsledku nedostatečné vícenásobné terapie s rezistencí vůči jednotlivým terapeutickým partnerům a stejně tak v důsledku nedostatečné dávky.

Spektrum účinku

Isoniazid inhibuje růst Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium bovis v rozmezí 0,05 - 0,20 μg/ml

(minimální tuberkulostatická koncentrace: 0,025 - 0,05 μg/ml).

Minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro standardní referenční kmen M. tuberculosis H37 RV je 0,05 μg/ml.

Kmeny jsou považovány za citlivé, pokud je MIC ≤ 0,20 μg/ml.

Není účinný proti jiným bakteriím, virům, plísním a prvokům.

Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou vůči Mycobacterium tuberculosis

Isoniazid vykazuje na koncentraci závislý baktericidní účinek vůči Mycobacterium tuberculosis . Rozsah baktericidního účinku závisí v podstatě na kvocientu AUC (plocha pod křivkou) a minimální inhibiční koncentraci.

Prevalence získané rezistence

Prevalence získané rezistence vůči patogenů m tuberkulózy s Mycobacterium tuberculosis jako nejčastěji se vyskytujícím a hlášeným patogenem z komplexu Mycobacterium tuberculosis (včetně Mycobacterium bovis,

Mycobacterium africani, Mycobacterium microti ) proti isoniazidu se liší místně a postupem času. Na základě údajů z hlášení podle zákona o ochraně proti infekcím uvádí Institut Roberta Kocha v Německ u v roce 2014 míru rezistence 8,5 %. To znamená, že Mycobacterium tuberculosis je na isoniazid obvykle citliv é. V každém případě je třeba při výběru léčebného režimu vyhledat radu odborníků.

17 a mj. akné zejména u mladších pacientů b s menstruačními poruchami u žen nebo gonadotropními poruchami/gynekomastií u mužů c většinou reverzibilní

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání

Při perorálním podání se isoniazid rychle vstřebává z více než 80 %, zejména v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 1–2 hodiny. Resekce žaludku a dvanáctníku nemá žádný vliv na biologickou dostupnost; vstřebávání se sníží pouze při současné konzumaci potravy.

Maximální plazmatická koncentrace je dosažena 1–2 hodiny po perorálním podání 5 mg isoniazidu na kg tělesné hmotnosti: u pomalých acetylátorů dosahuje 5 mg/l a klesá na 1 mg/l po 6 hodinách s t1/2 přibližně

2,5 hodiny; u rychlých acetylátorů (viz níže) maximum 3,5 mg/l, a po 6 hodinách klesá na méně než 0,2 mg/l s t1/2 přibližně 1 hodin a.

Distribuce

Nebyla nalezena žádná významná vazba na plazmatické proteiny. Isoniazid je distribuován do všech extra – a intracelulárních tělních tekutin. Distribuční objem je 0,61±0,11 l/kg* tělesné hmotnosti. Mozkomíšní mok, pleurální výpotek a sliny obsahují množství isoniazidu srovnatelné s plazmatickými koncentracemi. Nejvyšší koncentrace byly nalezeny v kůži a plicích. Isoniazid proniká do kaseózní nekrotické tkáně a do alveolárních makrofágů. Dosažené koncentrace jsou nad minimální inhibiční koncentrací po dobu alespoň 5 hodin.

Pronikání isoniazidu do periferních nervových buněk bylo experimentálně prokázáno. Isoniazid dobře proniká do fagocytů (makrofágů), takže lze detekovat také fagocytované mykobakterie. V případě intaktních

18 meningů difunduje 15 až 30 % isoniazidu do prostoru mozkomíšního moku (přibližně 1 hodinu po podání), při meningitidě mohou dosáhnout koncentrace 40 až 100 % hodnot v séru.

Biotransformace a eliminace

Isoniazid je rozkládán v játrech acetylací a hydrolýzou na neaktivní metabolity. Během 24 hodin je 75 -95 % dávky isoniazidu vyl o uč e no ledvinami hlavně jako metabolity spolu s volným isoniazidem. Rychlost acetylace je určena aktivitou N - acetyltransferázy, která je geneticky determinována a rozděluje populaci na „rychlé a pomalé inaktivátory“ (rychlé a pomalé acetylátory). Rychlost acetylace určuje plazmatickou hladinu is oniazidu a jeho poločas. Průměrná plazmatická koncentrace aktivního isoniazidu u rychlých acetylátorů je přibližně 30 – 50 % koncentrace u pomalých acetylátorů.

Rychlí acetylátoři vylučují převážně metabolity a pouze málo množství nezměněného isoniazidu. Pomalí acetylátoři vylučují kromě metabolitů také ve větší míře nezměněný isoniazid.

Eliminační poločas isoniazidu pro rychlé acetylátory: přibližně 1 - 1,5 hodiny, pro pomalé acetylátory:

přibližně 2,5 - 4 hodiny. Přibližně 40 % populace Spolkové republiky Německo a přibližně 80 – 90 % Japonců,

Číňanů a Eskymáků jsou takzvanými rychlými acetylá tory.

Pro isoniazid je acetylace kvantitativně nejdůležitějším krokem v metabolické eliminaci. U rychlých acetylátorů je isoniazid přeměněn 5 -6 krát rychleji než u pomalých acetylátorů. Výsledný acetylisoniazid je rozdělen na kyselinu isonikotinovou nebo monoacetylhydrazin. Pro eliminaci ledvinami se kyselina isonikotinová převážně váže na glycin. Míra této konjugace je individuálně rozdílná, ale nezávislá na cestě inaktivace. Monoacetylhydrazin je přeměněn na diacetylhydrazin stejným polymorfním systémem N - acetyltransferázy jako samotný isoniazid. Obdobně je také zde rychlost pro takzvané rychlé acetylátory významně (přibližně čtyřikrát) vyšší než u pomalých acetylátorů. Konverze isoniazidu na pyruváthydrazon nebo na α - ketoglutarhydrazon je kvantitativně méně důležitá.

Nejdůležitějším metabolitem z toxického hlediska se zdá být monoacetylhydrazin, protože jeho reaktivní produkty elektrofilní konverze mohou sloužit jako substrát pro mikro z omální enzymy v játrech a vytvářet toxické meziprodukty, které mohou vést k nekróze jater. Otázka, zda jeden z těchto dvou fenotypů – pokud jde o rychlost acetylace, touto reakcí více ohrožen, nebyla dosud objasněna . Stejný polymorfní enzymový systém N - acetyltransferáz také katalyzuje acetylaci dalších látek, jako jsou sulfadimidiny, sulfapyridiny atd., takže jejich metabolity v moči mohou být použity pro snadné stanovení fenotypu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin populace

Eliminace při zhoršené funkci jater

Eliminační poločas je významně prodloužen u pacientů s akutním nebo chronickým onemocněním jater.

Eliminace při zhoršené funkcí ledvin

Pokud je jaterní funkce neporušená, není nutné snižovat dávku při zhoršené funkci ledvin (viz také bod 4.2).

Isoniazid by měl být podáván po dialýze. Isoniazid je středně odstraňován hemodialýzou (9,2 % počáteční dávky) a peritoneální dialýzou (0,19 l/h během prvních 6 hodin).

5.3 Preklinické údaje o bezpečnosti

Ve studiích toxicity došlo po opakovaném použití u různých živočišných druhů (potkan, pes, králík) k degenerativním změnám jater. Pozorování z několika in vivo a in vitro testovacích systémů jasně poukázaly na indukci genových mutací. Není jasné, zda se pozorované účinky dají přičíst isoniazidu samotnému nebo i možné kontaminaci hydrazinem. Ve zkušebních systémech stejného typu existuje také několik negativních výsledků .

Riziko mutagenního účinku na člověka nelze v současné době s dostatečnou jistotou posoudit. Ve studiích na karcinogenitu isoniazidu byla zjištěna tvorba plicních nádorů u myší (u žádného jiného druhu). Dlouhodobá pozorování účinků chemoprofylaxe nebo chemoprevence isoniazidem neprokázala klardinogenní účinek látky na člověka. Studie embryotoxicity u potkanů, myší a králíků neprokázaly teratogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibilita

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Originální balení:

Injekční lahvičky uchovávejte ve vnějším obalu , aby byl obsah chráněn před světlem.

Připravený infuzní roztok:

Chemická a fyzikální stabilita připraveného přípravku byla prokázána po dobu 24 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska by se připravená emulze měla použít okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, je uživatel odpovědný za dobu a podmínky skladování. Pokud přípravek připravený k použití není připraven za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek, ne lze jej uchováv at při teplotě 2 °C až 8 °C déle než 24 hodin.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jedno balení obsahuje deset skleněných injekčních lahviček (s pryžovou zátkou) obsahující ch prášek pro přípravu infuzního roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Viz bod 4.2

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s národními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150 – 151

14199 Berlín

Německo telefon: +49 30 338427-0 e-mail: info.germany@esteve.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

6192577.00.00

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.04.2005

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. REŽIM VÝDEJE

Vázáno na předpis