ITRACONAZOLE/KLEVA

SPC228099

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ITRACONAZOLE/KLEVA 10 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA 10 mg/ml perorální roztok obsahuje 10 mg itrakonazolu.

Pomocné látky se známým účinkem :

400 mg hydroxypropyl- β cyklodextrinu;

260 mg sorbitolu;

104 mg propylenglykolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Žlutý, čirý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

– K léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy u HIV pozit i vních pacientů nebo jin ak imuno kompromitovaných pacientů.

– K profylaxi hlubokých mykotických infekcí, u nichž se předpokládá citlivost na itrakonazol, pokud je standardní léčba považována za nevhodnou ; u pacientů s hematologickou malignitou nebo u pacientů podstupujících transplantaci kostní dřeně, u nichž se očekává neutropenie (tj.

<500 buněk/μl). V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje o klinické účinnosti v prevenci aspergilózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pro optimální absorpci je nezbytné užívat přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok nalačno (pacientům je doporučeno zdržet se jídla nejméně ještě jednu hodinu po podání roztoku).

Při léčbě orální a/nebo ezofageální kandidózy je třeba perorální roztok před polknutím „poválet“ v celé dutině ústní (přibližně 20 sekund). Po polknutí se ústa nemají vyplachovat.

Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy : 200 mg (2 odměrky) denně ve dvou dávkách nebo alternativně v jedné dávce, po dobu 1 týdne. Pokud po 1 týdnu nedojde k žádné odpovědi, má léčba pokračovat ještě další týden.

Léčba orální a/nebo ezofageální kandidózy rezistentní na flukonazol : 100 mg až 200 mg (1 − 2 odměrky) dvakrát denně po dobu 2 týdnů. Pokud se po 2 týdnech nedostaví žádná odpověď , má léčba pokračovat další 2 týdny. Jestliže se nedostaví známky zlepšení, nemá být denní dávka 400 mg podávána déle než 14 dní.

Profylaxe mykotických infekcí: 5 mg/kg denně podávaných ve dvou dávkách. V klinických studiích byla profylaktická léčba zahájena bezprostředně před zahájením cytostatické léčby a obvykle jeden týden před transplantací. V léčbě se pokračovalo až do obnovení neutrofilů ( tj.> 1000 buněk/μl).

Z klinických studií u neutropenických pacientů vyplývá, že farmakokinetické parametry se mezi jednotlivci výrazně liší. Je třeba brát v úvahu sledování krevních hladin, zejména v případě gastrointestinálního poškození, průjmu a při dlouhodobém podávání léku.

Použití u pacientů se sníženou motilitou gastrointestinálního traktu

Při léčbě pacientů se závažnými plísňovými infekcemi nebo při podávání jako profylaxe proti plísním u jedinců s abnormální motilitou gastrointestinálního traktu by měli být pacienti pečlivě sledováni a v případě potřeby by mělo být zváženo farmakologické terapeutické sledování, pokud je to možné.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA u dětí nebyla stanovena. V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.4 a 5.2, ale nelze vydat žádné doporučení ohledně dávkování.

Použití perorálního roztoku ITRACONAZOLE/KLEVA u pediatrických pacientů se nedoporučuje, pokud není zjištěno, že potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem (viz bod 4.4).

Profylaxe plísňový ch infekcí: u neutropenických dětí nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti.

S podáváním dávk y 5 mg/kg/den rozdělené do dvou dáv ek jsou k dispozici omezené zkušenosti s bezpečností (viz bod 4.8).

Starší osoby

Vzhledem k tomu, že klinické údaje o použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA u starších pacientů jsou omezené, doporučuje se použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA u těchto pacientů pouze v případě, že se zjistí, že potenciální přínos převažuje nad možnými riziky. Obecně se doporučuje zvážit volbu dávky pro staršího pacienta s ohledem na častější výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžné ho onemocnění nebo jiné farmakoterapie (viz bod 4.4).

Použití u pacientů s poruchou funkce jater

Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. Při podávání tohoto přípravku u této populace pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti. (viz bod 5.2) .

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin

Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené. Expozice itrakonazolu může být u některých pacientů s poruchou funkce ledvin nižší a u těchto osob užívajících přípravek ve formě tobolek byly pozorovány velké interindividuální rozdíly (viz bod 5.2). Při podávání tohoto léčivého přípravku této populaci pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti a na základě posouzení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na alternativní antimykotikum.

Způsob podávání

Opatření, která je třeba přijmout před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním.

Pokyny pro zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Perorální roztok ITRACONAZOLE/KLEVA je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na itrakonazol nebo na kteroukoli pomocnou látku.

• Perorální roztok ITRACONAZOLE/KLEVA nemá být podáván pacientům s prokázanou komorovou dysfunkcí, jako je městnavé srdeční selhání (CHF) nebo s anamnézou CHF, s

výjimkou léčby život ohrožujících nebo jiných závažných infekcí. Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití.

• Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok nesmí být používán během těhotenství v indikacích neohrožujících život (viz bod 4.6).

• Současné podávání řady substrátů CYP3A4 je s přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok kontraindikováno (viz body 4.4 a 4.5). Patří mezi ně např:

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití u pacientů s poruchou gastrointestinální motility

Při léčbě pacientů se závažnými mykotickými infekcemi nebo při profylaktickém podávání mykotických infekcí osobám s poruchou gastrointestinální motility mají být pacienti pečlivě sledováni a v případě potřeby má být zváženo far mako terapeutické monitorování, pokud je k dispozici.

Zkřížená hypersenzitivita

Nejsou k dispozici žádné informace o zkřížené hypersenzitivitě mezi itrakonazolem a jinými azolovými antimykotiky. Při předepisování perorálního roztoku ITRACONAZOLE/KLEVA pacientů m s přecitlivělostí na jiné azoly je třeba zvýšené opatrnosti .

Účinky na srdce

Ve studii se zdravými dobrovolníky s itrakonazolem bylo pozorováno přechodné asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory.

Bylo prokázáno, že itrakonazol má negativní inotropní účinek a byl spojován s hlášeními o městnavém srdečním selhání. Srdeční selhání bylo častěji hlášeno u pacientů užívajících celkovou denní dávku

400 mg ve srovnání s pacienty s nižšími celkovými denními dávkami, což naznačuje, že riziko srdečního selhání se může zvyšovat s celkovou denní dávkou itrakonazolu.

Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA má být používán u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo s městnavým srdečním selháním v anamnéze pouze tehdy, pokud přínos jasně nepřevažuje nad rizikem. Při tomto individuální m posouzení přínosu a rizika mají být zohledn ěny faktory, jako je závažnost indikace, dávka a délka léčby a individuální rizikové faktory městnavého srdečního selhání.

Tito pacienti mají být informováni o známkách a příznacích městnavého srdečního selhání, mají být léčeni s opatrností a během léčby m ají být sledováni z hlediska známek a příznaků městnavého srdečního selhání. Pokud se takové známky nebo příznaky během léčby objeví, léčba přípravkem

ITRACONAZOLE/KLEVA má být přerušena.

Při současném podávání itrakonazolu a blokátorů kalciových kanálů je třeba dbát zvýšené opatrnosti

(viz bod 4.5).

Účin ky na játra

Při užívání itrakonazolu se vyskytly velmi vzácné případy závažné hepatotoxicity, včetně některých případů fatálního akutního selhání jater. Některé z těchto případů se týkaly pacientů bez předchozího jaterního onemocnění. Některé z těchto případů se vyskytly během prvního měsíce léčby, některé dokonce během prvního týdne. U pacientů léčených přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA je třeba zvážit monitorování jaterních funkcí. Pacienti mají být poučeni, aby svému lékaři okamžitě hlásili známky a příznaky naznačující hepatitidu, jako jsou anorexie, nevolnost, zvracení, únava, bolesti břicha nebo tmavá moč. U těchto pacientů má být léčba okamžitě ukončena a má být proveden o vyšetření jaterních funkcí. Většina případů závažné hepatotoxicity se týkala pacientů, kteří měli již

existující jaterní onemocnění, byli léčeni pro systémové indikace , měli významné další zdravotní potíže a/nebo užívali jiné hepatotoxické léky.

Pediatrická populace

Klinické údaje o použití itrakonazolu u pediatrických pacientů jsou omezené. Použití přípravku

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok u pediatrických pacientů se nedoporučuje, pokud není zjištěno, že potenciální přínos převažuje nad možnými riziky.

Použití u starších osob

Vzhledem k tomu, že klinické údaje o použití itrakonazolu u starších pacientů jsou omezené, doporučuje se použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok u těchto pacientů pouze tehdy, pokud potenciální přínos převáží nad potenciálními riziky. Obecně se doporučuje zvážit volbu dávky pro staršího pacienta s ohledem na vyšší výskyt snížené funkce jater, ledvin nebo srdce a souběžné onemocnění nebo léčbu jinými léky (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. Při podávání přípravku této populaci pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Doporučuje se, aby pacienti s poruchou jaterních funkcí byli při podávání itrakonazolu pečlivě sledováni. Při rozhodování o zahájení léčby jinými léčivými přípravky metabolizovanými CYP3A4 se doporučuje vzít v úvahu prodloužený eliminační poločas itrakonazolu pozorovaný v klinické studii s jednorázovým perorálním podáním tobolek itrakonazolu u pacientů s cirhózou.

U pacientů se zvýšenými nebo abnormálními hodnotami jaterní ch enzym ů nebo aktivním jaterním onemocněním nebo u pacientů, u kterých se vyskytla jaterní toxicita při užívání jiných léčivých přípravků, se léčba přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA důrazně nedoporučuje, pokud se nejedná o závažný nebo život ohrožující stav, kdy očekávaný přínos převažuje nad rizikem. Monitorování jaterních funkcí se doporučuje u pacientů s již existujícími abnormalitami jaterních funkcí nebo u pacientů, u nichž se vyskytla jaterní toxicita při užívání jiných léčivých přípravků (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Údaje o použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou omezené. Expozice itrakonazolu může být u některých pacientů s poruchou funkce ledvin nižší a u těchto osob užívajících přípravek ve formě tobolek byly pozorovány velké interindividuální rozdíly (viz bod 5.2). Při podávání tohoto léčivého přípravku této populaci pacientů je třeba dbát zvýšené opatrnosti a na základě posouzení klinické účinnosti lze zvážit úpravu dávky nebo přechod na alternativní antimykotikum.

Profylaxe u neutropenických pacientů

V klinických studiích byl nejčastějším nežádoucím účinkem průjem. Tato porucha gastrointestinálního traktu může vést ke zhoršené absorpci a může změnit mikrobiální flóru, což může potenciálně podporovat kolonizaci plísněmi. V těchto případech je třeba zvážit přerušení podávání přípravku

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok.

Léčba těžce neutropenických pacientů

Itrakonazol jako léčba orální a/nebo jícnové kandidózy nebyl u těžce neutropenických pacientů zkoumán. Vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem (viz bod 5.2) se přípravek

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok nedoporučuje k zahájení léčby u pacientů s bezpro středním rizikem systémové kandidózy.

Ztráta sluchu

U pacientů léčených itrakonazolem byla hlášena přechodná nebo trvalá ztráta sluchu. Několik těchto hlášení se týkalo současného podávání chinidinu, který je kontraindikován (viz body 4.3 a 4.5). Ztráta sluchu obvykle ustoupí po ukončení léčby, ale u některých pacientů může přetrvávat.

Cystická fibróza

U pacientů s cystickou fibrózou bylo pozorováno kolísání plazmatických hladin itrakonazolu vedoucí k subterapeutickým koncentracím. Riziko sub terapeutických koncentrací může být vyšší u pacientů ve věku < 16 let. Pokud pacient nereaguje na přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok, je třeba zvážit přechod na alternativní léčbu.

Neuropatie

Pokud se objeví neuropatie, kterou lze přičíst přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok, léčba má být ukončena.

Zkřížená rezistence

Při systémové kandidóze, pokud existuje podezření na flukonazol - rezistentní kmeny rodu Candida , nelze předpokládat, že jsou citlivé na itrakonazol, proto by měla být jejich citlivost testována před zahájením léčby itrakonazolem.

Interakční potenciál

Současné podávání některých léčivých přípravků s itrakonazolem může vést ke změnám v účinnosti nebo bezpečnosti itrakonazolu a/nebo současně podávaného léčiva. Například použití itrakonazolu s látkami indukujícími CYP3A4 může vést k subterapeutickým plazmatickým koncentracím itrakonazolu, a tím k selhání léčby. Kromě toho může použití itrakonazolu s některými substráty

CYP3A4 vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv a k závažným a/nebo potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům, jako je prodloužení intervalu QT a komorové tachyarytmie, včetně torsade de pointes, fatální arytmie. Další informace o závažných nebo život ohrožujících nežádoucích reakcích, které by se mohly vyskytnout v případě zvýšených plazmatických koncentrací tohoto léčivého přípravku, by měl lékař vyhledat v informacích o současně podávaném léčivém přípravku. Doporučení týkající se současného podávání léčivých přípravků, které jsou v kombinaci s itrakonazolem kontraindikovány, nedoporučeny nebo doporučeny k použití s opatrností, viz body 4.3 a

4.5.

Zaměnitelnost

Střídavé používání přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA tobolky a přípravku

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok se nedoporučuje. Je to proto, že expozice léčivu je při podání stejné dávky přípravku vyšší u perorálního roztoku než u tobolek.

Pomocné látky přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok

Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje 10 400 mg sorbitolu v každé 40 ml dávce, což odpovídá 260 mg/ml. Je třeba vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků obsahujících sorbitol (nebo fruktózu) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) v potravě. Obsah sorbitolu v perorálních léčivých přípravcích může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných perorálních léčivých přípravků. Pacienti s dědičnou intolerancí fruktózy (HFI) by tento léčivý přípravek neměli užívat. Sorbitol může způsobit gastrointestinální potíže a mírný projímavý účinek .

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) ve 40 ml dávky, tj. v podstatě "bez sodíku".

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje 16 000 mg cyklodextrinu v každé 40 ml dávce, což odpovídá 400 mg/ml. Cyklodextriny mohou způsobit zažívací obtíže, např. průjem. O účincích cyklodextrinu u dětí ve věku < 2 roky není dostatek informací. Proto má být případ od případu posouzen poměr rizika a přínosu pro pacienta při použití přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok (viz bod 4.2).

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok obsahuje 4 160 mg propylenglykolu v každé 40 ml dávce odpovídající 104 mg/ml a nesmí se použív at během těhotenství, s výjimkou život ohrožujících případů, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním poškozením plodu (viz. Bod

4.3). ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok se nesmí použív at během kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může u dětí mladších 5 let vyvolat nežádoucí reakce. U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin je nutné sledování, protože byly hlášeny nežádoucí účinky připisované propylenglykolu, jako je porucha funkce ledvin (akutní tubulární nekróza), akutní selhání ledvin a dysfunkce jater.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Itrakonazol je metabolizován především prostřednictvím CYP3A4. Farmakokinetiku itrakonazolu mohou ovlivnit i další látky, které buď sdílejí tuto metabolickou cestu, nebo modifikují aktivitu

CYP3A4. Itrakonazol je silný inhibitor CYP3A4 a inhibitor P -glykoproteinu a inhibitor proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP).

Itrakonazol může modifikovat farmakokinetiku dalších látek, které sdílejí tuto metabolickou dráhu nebo dráhu těchto proteinových transportérů.

Příklady léčivých látek, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, jsou uvedeny podle tříd léčivých látek v tabulce 1 níže. Příklady léčiv, jejichž plazmatické koncentrace může itrakonazol ovlivnit, jsou uvedeny v tabulce 2 níže . Vzhledem k počtu interakcí nejsou zahrnuty potenciální změny bezpečnosti nebo účinnosti interagujících léčiv. Další informace naleznete v preskripčních informacích léku, který interaguje.

Interakce popsané v těchto tabulkách jsou klasifikovány jako kontraindikace, nedoporučují se nebo se mají s itrakonazolem užívat s opatrností s ohledem na rozsah zvýšení koncentrace a bezpečnostní profil interagujícího léčiva (další informace viz také body 4.3 a 4.4). Interakční potenciál uvedených léčivých látek byl vyhodnocen na základě farmakokinetických studií u lidí s itrakonazolem a/nebo farmakokinetických studií u lidí s jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) a/nebo údajů in vitro:

• „Kontraindikováno“: za žádných okolností se přípravek nesmí podávat společně s itrakonazolem a až dva týdny po ukončení léčby itrakonazolem.

• „Nedoporučuje se“: užívání přípravku je třeba se vyhnout během léčby itrakonazolem a až dva týdny po jejím ukončení, pokud přínosy nepřeváží potenciálně zvýšené riziko nežádoucích účinků.

Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, doporučuje se klinické sledování příznaků nebo symptomů potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků souběžně podávaného léku a dávkování se má podle potřeby sníž it nebo přerušit. V případě potřeby se doporučuje měřit plazmatické koncentrace současně podávaného léčiva.

• „Používejte s opatrností“: Při současném podávání přípravku s itrakonazolem se doporučuje pečlivé sledování. Během souběžného podávání se doporučuje pečlivě sledovat pacienty, zda se u nich ne projeví známky nebo příznaky potencovaných nebo prodloužených účinků nebo nežádoucích účinků interagujícího léčiva, a v případě potřeby snížit dávkování. V případě potřeby se doporučuje měřit plazmatické koncentrace současně podávaného léčiva.

Interakce uvedené v těchto tabulkách byly charakterizovány ve studiích provedených s doporučenými dávkami itrakonazolu. Rozsah interakce však může záviset na podané dávce itrakonazolu. K silnější interakci může dojít při vyšší dávce nebo při kratším dávkovacím intervalu. Extrapolace výsledků s jinými scénáři dávkování nebo s jinými léčivými přípravky má být prováděna s opatrností.

Po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelné koncentrace během 7 až 14 dnů v závislosti na dávce a na délce léčby. U pacientů s jaterní cirhózou nebo u osob užívajících inhibitory CYP3A4 může být pokles plazmatických koncentrací ještě pozvolnější. To je důležité zejména při zahájení léčby léky, jejichž metabolismus je itrakonazolem ovlivněn. ( Viz bod

5.2).

Tabulka 1: Příklady léčiv, které mohou ovlivnit plazmatickou koncentraci itrakonazolu, dle lékové třídy

Tabulka 2 : Příklady léčiv, jejichž plazmatické koncentrace může ovlivnit itrakonazol, dle lékové třídy

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA nesmí být používán v těhotenství kromě život ohrožujících situací, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad možným poškozením plodu (viz bod 4.3).

Ve studiích na zvířatech vykazoval itrakonazol reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické údaje o expozici přípravku ITRACONAZOLE/KLEVA během prvním trimestru těhotenství – většinou u pacientek krátkodobě léčených pro vulvovaginální kandidózu - neprokázaly zvýšené riziko malformací ve srovnání s kontrolními osobami, které nebyly vystaveny žádnému známému teratogenu. Bylo prokázáno, že itrakonazol prochází placentou u potkanů.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku užívající přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA mají používat antikoncepční opatření. V účinné antikoncepci je nezbytné pokračovat až do příští menstruace po ukončení léčby přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA.

Podávání během kojení

Velmi malé množství itrakonazolu se vylučuje do lidského mléka. Přípravek

ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok se nesmí používat během kojení .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu možnost nežádoucích účinků, jako jsou závratě, poruchy zraku a ztráta sluchu (viz bod 4.8), které se mohou v některých případech vyskytnout.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (NÚ) při léčbě přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA zjištěné z klinických studií a/nebo ze spontánních hlášení byly závratě, bolest hlavy, dysgeuzie, dyspnoe, kašel, bolesti břicha, průjem, zvracení, nauzea, dyspepsie, vyrážka, pyrexie. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly závažné alergické reakce, srdeční selhání/městnavé srdeční selhání/plicní edém, pankreatitida, závažná hepatotoxicita (včetně některých případů fatálního akutního selhání jater) a závažné kožní reakce. Četnost výskytu a další pozorované nežádoucí účinky jsou uvedeny v podkapitole Tabulk ový seznam nežádoucích účinků. Další informace o dalších závažných účincích viz bod 4.4 (Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Tabulkový s eznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky uvedené v následující tabulce byly získány z dvojitě zaslepených a otevřených klinických studií s itrakonazolem zahrnujících 889 pacientů pro léčbu orofaryngeální a jícnové kandidózy a ze spontánních hlášení.

Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle četnosti s použitím následující konvence:

Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10

000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000), Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

*viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Níže je uveden seznam dalších nežádoucích účinků spojených s itrakonazolem, s výjimkou nežádoucího účinku "zánět v místě vpichu", který je specifický pro injekční způsob podání.

Infekce a infestace: Sinusitida, infekce horních cest dýchacích, rýma

Poruchy krve a lymfatického systému: Granulocytopenie

Poruchy imunitního systému: Anafylaktoidní reakce

Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie, hyperkalémie, hypomagnezémie.

Psychiatrické poruchy: Stav zmatenosti

Poruchy nervového systému: Somnolence, tremor

Srdeční poruchy: Selhání levé komory, Tachykardie

Cévní poruchy: Hypertenze, Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Plicní edém, dysfonie

Gastrointestinální poruchy: Gastrointestinální poruchy, plynatost

Hepatobiliární poruchy: Hepatitida, žloutenka, abnormální funkce jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Erytematózní vyrážka, hyperhidróza

Poruchy ledvin a močových cest: Porucha funkce ledvin, polyurie, močová inkontinence

Poruchy reprodukce a prsu: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a stavy v místě podání: generalizovaný edém, otok obličeje, bolest na hrudi, bolest, únava, zimnice

Vyšetření: Zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená laktátdehydrogenáza v krvi, zvýšená močovina v krvi, zvýšená gama - glutamyltransferáza, zvýšené jaterní enzymy, abnormální analýza moči.

Pediatrická populace

Bezpečnost itrakonazolu byla hodnocena u 250 pediatrických pacientů ve věku od 6 měsíců do 14 let, kteří se z účastnili pěti otevřených klinických studií. Tito pacienti dostali alespoň jednu dávku itrakonazolu k profylaxi mykotických infekcí nebo k léčbě orální kvasinkové infekce nebo systémových mykotických infekcí a poskytli údaje o bezpečnosti.

Na základě souhrnných údajů o bezpečnosti z těchto klinických studií byly u pediatrických pacientů velmi často hlášeny tyto nežádoucí účinky: zvracení (36,0 %), pyrexie (30,8 %), průjem (28,4 %), zánět sliznic (23,2 %), vyrážka (22,8 %), bolest břicha (17, 2 %), nevolnost (15,6 %), hypertenze

(14,0 %) a kašel (11,2 %). Charakter nežádoucích účinků u dětských pacientů je podobný jako u dospělých, ale jejich výskyt je u dětských pacientů vyšší.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

Obecně byly nežádoucí účinky hlášené při předávkování v souladu s nežádoucími účinky léku, které jsou již uvedeny v tomto souhrnu údajů o přípravku pro itrakonazol (viz bod 4.8).

Léčba

V případě předávkování je třeba přijmout podpůrná opatření. Itrakonazol nelze odstranit hemodialýzou. Není k dispozici žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémové použití, triazolové deriváty.

ATC kód: J 02AC02

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Mechanismus účinku

Itrakonazol inhibuje mykotickou14-alfa- demetylázu, což vede k vyčerpání ergosterolu a narušení syntézy membrán hub.

Vztah PK/PD

Vztah PK/PD pro itrakonazol a obecně pro triazoly je málo známý a je komplikován omezen ou znalost í antimykotické farmakokinetiky.

Mechanismy rezistence

Zdá se, že rezistence hub vůči azolům se vyvíjí pomalu a je často výsledkem několika genetických mutací. Byly popsány tyto mechanismy:

• Nadměrná exprese ERG11, genu kódujícího 14 -alfa- demetylázu (cílový enzym).

• B odové mutace v ERG11 vedoucí ke snížené afinitě 14 -alfa- demetylázy k itrakonazolu.

• Nadměrná exprese transportéru léčiva, která vede ke zvýšenému vyplavování itrakonazolu z houbových buněk (tj. odstranění itrakonazolu z jeho cílového místa).

• Zkřížená rezistence. U druhů rodu Candida byla pozorována zkřížená rezistence mezi jednotlivými členy třídy azolových léčiv, ačkoli rezistence k jednomu členu třídy nemusí nutně znamenat rezistenci k jiným azolům.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty pro itrakonazol byly stanoveny v rámci hraničních hodnot pro antimykotika

Evropského výboru pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST), verze 10.0, platné od

04.02.2020.

Druhy Candida a Aspergillus Hraniční hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC)

(mg/l)

≤ S (citlivý) > R (rezistentní)

Candida albicans 0,06 0,06

Candida dubliniensis 0,06 0,06

Candida parapsilosis 0,125 0,125

Candida tropicalis 0,125 0,125

Aspergillus flavus1,2 1 1

Aspergillus fumigatus1,2 1 1

Aspergillus nidulans1,2 1 1

Aspergillus terreus1,2 1 1

V současné době není dostatek důkazů pro stanovení klinických hraničních hodnot pro Candida glabrata3 , C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans a pro druhově nespecifické hraniční hodnoty pro rod Candida .

V současné době není dostatek důkazů pro stanovení klinických hraničních hodnot pro Aspergillus niger4, 5 a druhově nespecifických hraničních hodnot pro Aspergillus spp.5.

1 U pacientů léčených na mykotickou infekci se doporučuje sledovat minimální koncentrace azolů.

2 Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uvádí se jako R s následující poznámkou: "V některých klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze itrakonazol použít za předpokladu, že je zajištěna dostatečná expozice".

3 Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans .

4 Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus .

5 Hodnoty MIC pro izoláty A. niger a A. versicolor jsou obecně vyšší než pro A. fumigatus . Není známo, zda se to projevuje v méně silné klinické odpovědi.

Interpretační hraniční hodnoty pro itrakonazol nebyly stanoveny pro druhy Candida a vláknité houby s použitím metod Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), M60 Performance Standards

Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2. vydání, 2020.

Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů geograficky i časově lišit a lokální informace o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. V případě potřeby je třeba požádat o radu odborníka, pokud je místní prevalence rezistence taková, že je užitečnost přípravku alespoň u některých typů infekcí sporná.

Citlivost hub k itrakonazolu in vitro závisí na velikosti inokula, inkubační teplotě, růstové fázi hub a použitém kultivačním médiu. Z těchto důvodů se minimální inhibiční koncentrace itrakonazolu může značně lišit. Citlivost v níže uvedené tabulce je založena na MIC90 < 1 mg itrakonazolu/l. Mezi citlivostí in vitro a klinickou účinností není žádná korelace.

1 Tyto organismy se mohou vyskytovat u pacientů, kteří se vrátili z cest mimo Evropu.

2 Byly hlášeny kmeny Aspergillus fumigatus rezistentní na itrakonazol.

3 Přirozená střední citlivost.

Pediatrická populace

Snášenlivost a bezpečnost perorálního roztoku itrakonazolu byla studována v profylaxi mykotických infekcí u 103 neutropenických pediatrických pacientů ve věku 0 až 14 let (průměrný věk 5 let) v otevřené nekontrolované klinické studii fáze III. Většina pacientů (78 %) podstoupila alogenní transplantaci kostní dřeně z důvodu hematologických malignit. Všichni pacienti dostávali 5 mg/kg/den perorálního roztoku itrakonazolu v jedné nebo v rozdělených dávkách . Vzhledem k designu studie nebylo možné vyvodit formální závěr o účinnosti. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které byly považovány za jednoznačně pravděpodobně související s itrakonazolem, byly zvracení, abnormální jaterní funkce a bolesti břicha.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Itrakonazol

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Maximální ch plazmatick ých koncentrac í je dosažen o do 2,5 hodiny po podání perorálního roztoku. V důsledku nelineární farmakokinetiky se itrakonazol kumuluje v plazmě při opakovaném podávání.

Ustálených koncentrací je obecně dosaženo přibližně do 15 dnů, přičemž hodnoty Cmax a AUC jsou 4 až 7krát vyšší než hodnoty pozorované po jednorázové dávce . Ustálených hodnot Cmax přibližně 2 μg/ml j e dosažen o po perorálním podání 200 mg jednou denně. Terminální poločas itrakonazolu se obecně pohybuje v rozmezí 16 až 28 hodin po podání jedné dávky a při opakovaných dávkách se zvyšuje na 34 až 42 hodin. Po ukončení léčby klesají plazmatické koncentrace itrakonazolu na téměř nedetekovatelnou koncentraci během 7 až 14 dnů v závislosti na dávce a délce léčby. Průměrná

celková plazmatická clearance itrakonazolu po intravenózním podání je 278 ml/min. Clearance itrakonazolu se při vyšších dávkách snižuje v důsledku saturovatelného jaterního metabolismu.

Absorpce

Itrakonazol se po podání perorálního roztoku rychle vstřebává. Maximálních plazmatických koncentrací itrakonazolu je dosaženo do 2,5 hodiny po podání perorálního roztoku nalačno.

Pozorovaná absolutní biologická dostupnost itrakonazolu je po podání s jídlem přibližně 55 % a zvyšuje se o 30 %, pokud je perorální roztok podán nalačno. Expozice itrakonazolu je vyšší u perorálního roztoku než u přípravku ve formě tobolek při podání stejné dávky léčiva (viz bod 4.4).

Distribuce

Většina itrakonazolu v plazmě je vázána na bílkoviny (99,8 %), přičemž hlavní vazebnou složkou je albumin (99,6 % pro hydroxy lované metabolity ). Má také výraznou afinitu k lipidům. Pouze 0,2 % itrakonazolu v plazmě existuje jako volné léčivo. Itrakonazol je v těle distribuován ve velkém zdánlivém objemu (> 700 l), což naznačuje rozsáhl ou distribuci do tkání: Bylo zjištěno, že koncentrace v plicích, ledvinách, játrech, kostech, žaludku, slezině a svalech jsou dvakrát až třikrát vyšší než odpovídající plazmatické koncentrace a absorpce v keratinových tkáních, zejména v kůži, je až čtyřikrát vyšší. Koncentrace v mozkomíšním moku jsou mnohem nižší než v plazmě, ale byla prokázána účinnost proti infekcím přítomným v mozkomíšním moku.

Metabolismus

Itrakonazol je rozsáhle metabolizován játry na velké množství metabolitů. Studie in vitro ukázaly, že hlavním enzymem podílejícím se na metabolismu itrakonazolu je CYP3A4. Hlavním metabolitem je hydroxy- itrakonazol, který má in vitro antimykotickou aktivit u srovnatelnou s itrakonazolem.

Minimální plazmatické koncentrace tohoto metabolitu jsou přibližně dvakrát vyšší než u itrakonazolu.

Eliminace

Itrakonazol se vylučuje převážně jako neaktivní metabolity močí (35 %) a stolicí (54 %) během jednoho týdne po podání perorálního roztoku. Vylučování itrakonazolu a jeho aktivního metabolitu hydroxy- itrakonazolu ledvinami představuje méně než 1 % intravenózní dávky. Na základě perorální radioaktivně značené dávky se vylučování nezměněného léčiva stolicí pohybuje od 3 % do 18 % dávky. Vzhledem k tomu, že redistribuce itrakonazolu z keratinózních tkání se zdá být zanedbatelná, souvisí eliminace itrakonazolu z těchto tkání s regenerací epidermis. Na rozdíl od plazmy přetrvává koncentrace v kůži 2 až 4 týdny po ukončení 4týdenní léčby a v keratinu nehtů - kde lze itrakonazol detekovat již 1 týden po zahájení léčby - nejméně 6 měsíců po ukončení 3měsíční léčby.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

Itrakonazol se metabolizuje převážně v játrech. Farmakokinetická studie byla provedena u 6 zdravých jedinců a 12 pacientů s cirhózou, kterým byla podána jednorázová dávka 100 mg itrakonazolu ve formě tobolek. U osob s cirhózou došlo ke statisticky významnému snížení průměrné Cmax (47 %) a dvojnásobnému prodloužení eliminačního poločasu (37 ± 17 vs. 16 ± 5 hodin) itrakonazolu ve srovnání se zdravými osobami. Celková expozice itrakonazolu na základě AUC však byla u pacientů s cirhózou a zdravých subjektů podobná. U pacientů s cirhózou nejsou k dispozici údaje o dlouhodobé m užívání itrakonazolu (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

O použití perorálního itrakonazolu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici omezené údaje.

Farmakokinetická studie s použitím jednorázové dávky 200 mg itrakonazolu (čtyři 50 mg tobolky) byla provedena u tří skupin pacientů s poruchou funkce ledvin (ur emie: n=7, hemodial ýza : n=7 a kontinuální ambulantn í peritoneální dial ýza : n=5). U osob s uremií s průměrnou clearance kreatininu

13 ml/min. × 1,73 m 2 byla expozice na základě AUC mírně snížena ve srovnání s parametry normální

populace . Tato studie neprokázala žádný významný vliv hemo dialýzy nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy na farmakokinetiku itrakonazolu (Tmax, Cmax a AUC0 - 8h). Profily plazmatické koncentrace v závislosti na čase vykazovaly ve všech třech skupinách velké rozdíly mezi jednotlivými subjekty.

Po podání jedné intravenózní dávky byl průměrný terminální poločas itrakonazolu u pacientů s mírnou

(v této studii definovanou jako CrCl 50 - 79 ml/min,) středně těžkou (definovanou v této studii jako

CrCl 20- 49 ml/min) a těžkou poruchou funkce ledvin (definovanou v této studii jako CrCl

<20 ml/min) podobný jako u zdravých subjektů (rozmezí průměrných 42 - 49 hodin oproti 48 hodinám u pacientů s poruchou funkce ledvin a zdravých subjektů). Celková expozice itrakonazolu na základě

AUC byla u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin snížena přibližně o 30 %, resp. o 40 % ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou při dlouhodobém užívání itrakonazolu k dispozici žádné údaje. Hemod ialýza nemá žádný vliv na poločas nebo clearance itrakonazolu nebo hydroxy - itrakonazolu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Byly provedeny dvě farmakokinetické studie u neutropenických dětí ve věku 6 měsíců až 14 let, ve kterých byl itrakonazol podáván v dávce 5 mg/kg perorálního roztoku jednou nebo dvakrát denně.

Expozice itrakonazolu byla poněkud vyšší u starších dětí (6 až 14 let) ve srovnání s mladšími dětmi. U všech dětí byly účinné plazmatické koncentrace itrakonazolu dosaženy během 3 až 5 dnů po zahájení léčby a udržovaly se po celou dobu léčby.

Hydroxypropyl- β -cyklodextrin

Perorální biologická dostupnost hydroxypropyl - β - cyklodextrinu podávaného jako solubilizátor itrakonazolu v perorálním roztoku je v průměru nižší než 0,5 % a je podobná jako u samotného hydroxypropyl- β - cyklodextrinu. Tato nízká perorální biologická dostupno st hydroxypropyl- β - cyklodextrinu se nemění přítomností potravy a je podobná po jednorázovém i opakovaném podání.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Itrakonazol

Studie akutní perorální toxicity itrakonazolu u myší, potkanů, morčat a psů naznačují vysokou míru bezpečnosti (3 až 16násobek maximální doporučené dávky pro člověka [MR H D] na základě mg/m 2).

Itrakonazol není primárním karcinogenem u potkanů a myší až do dávek 20, resp. 80 mg/kg.

Neklinické údaje o itrakonazolu neodhalily žádný důkaz genové toxicity, primární karcinogenity nebo poškození fertility. Při vysokých dávkách, 40 a 80 mg/kg/den u potkanů (1 a 2násobek M RHD na základě mg/m 2 ), byly pozorovány účinky na kůru nadledvin, játra a mononukleární fagocytární systém, ale zdá se, že mají malý význam pro navrhované klinické použití. Bylo zjištěno, že itrakonazol způsobuje při vysokých dávkách zvýšení mateřské toxicity, embryotoxicity a teratogenity u potkanů a myší v závislosti na dáv ce. U mladých psů byla po chronickém podávání itrakonazolu pozorována celkově nižší hustota kostních minerálů (do dávky 20 mg/kg (2násobek M RHD na základě mg/m 2) nebyla pozorována žádná toxicita) a u potkanů byla pozorována snížená aktivita kostních plotének , ztenčení zona compactata dlouhých kostí a zvýšení kostní fragility .

Hydroxypropyl- β -cyklodextrin

Neklinické údaje neodhalují žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity. Ve studii karcinogenity na potkanech (v dávce 80 mg/kg (2násobek M RH D na základě mg/m 2)) vyvolal hydroxypropyl- β - cyklodextrin adenokarcinomy tlustého střeva a exokrinní adenokarcinomy slinivky břišní. Tyto nálezy nebyly pozorovány v podobné studii karcinogenity na myších. Klinický význam adenokarcinomů tlustého střeva je nízký a mechanismus indukce exokrinních adenokarcinomů pankreatu se nepovažuje za relevantní pro člověka .

Reprodukční toxi kologie

Bylo zjištěno, že itrakonazol způsobuje na dávce závislé zvýšení mateřské toxicity, embryotoxicity a teratogenity u potkanů a myší v dávkách 40, 80 a 160 mg/kg (0,5násobek, 1násobek a 4násobek

MRHD na základě mg/m 2 ). U potkanů teratogenita spočívala v závažných defektech skeletu, u myší v encefalokéle a makroglosii. U králíků nebyly zjištěny žádné teratogenní účinky až do dávky 80 mg/kg

(4násobek MDA na základě mg/m 2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol 70% nekrystali zující, dihydrát sodné soli sacharinu, propylenglykol, hydroxypropyl - β - cyklodextrin, kyselina chlorovodíková (koncentrovaná), hydroxid sodný (pro úpravu pH), třešňové aroma, karamelové aroma, čištěná voda .

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k absenci studií kompatibility se tento léčivý přípravek nesmí mís it s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky v originálním balení.

Po prvním otevření obalu 1 měsíc .

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Ne uchovávejte při teplotě nad 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědá skleněná lahvička o objemu 150 ml s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu a

LDPE vložkou.

Součástí balení je odměrka se stupnicí 10 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ITRACONAZOLE/KLEVA je dodáván v lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem a má být otevřen takto : zatlačte plastový šroubovací uzávěr dolů a zároveň jím otáčejte proti směru hodinových ručiček.

S přípravkem ITRACONAZOLE/KLEVA perorální roztok je dodávána odměrka. Odměrku používejte přesně tak, jak je umístěna na lahvičce. Ujistěte se, že strana s vyznačenou stupnicí (strana s menším objemem ) je nahoře; tuto stranu je třeba naplnit. Když šipka na straně ukazuje nahoru, je správná strana nahoře.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ΚΛΕΒΑ ΑΦΒΕΕ , (KLEVA Pharmaceuticals SA),

189 Parnithos Ave.,

136 75 Acharnai - Attiki

Řecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

141371/20-12-2023

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20. prosince 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU září 2023