Jedna

SPC230362

Sp. zn. sukls86602/2025

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Noridem 200 mg prášek pro infuzní roztok

1. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg vorikonazolu.

Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 10 mg vorikonazolu. Po rekonstituci je před podáním nutné další na ředění.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 217,6 mg sodíku.

Jedna injkeční lahvička obsahuje 3200 mg cyklodextrinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

2. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý lyofilizovaný prášek.

3. KLINICKÉ ÚDAJE

3.1 Terapeutické indikace

Přípravek Voriconazole Noridem je širokospektré triazolové antimykotikum a je indikován u dospělých , dospívajících a dětí ve věku od 2 let při :

l éčbě invazivní aspergilózy;

l éčbě kandide mie u pacientů bez n eutropenie;

l éčbě závažných invazivních infekcí vyvolaných kandidami rezistentními na flukonazol (včetně C. krusei) ;

l éčbě závažných mykotických infekcí způsobených Scedosporium spp. a Fusarium spp.;

Přípravek Voriconazole Noridem má být podáván především pacientům s progre dujícími , případně život ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenní ch transplantátů hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

3.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby vorikonazolem a v jejím průběhu je třeba monitorovat a v případě potřeby korigovat elektrolytové poruchy, jako jsou hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie (viz bod 4.4).

Doporučuje se přípravek Voriconazole Noridem podávat maximální rychlostí 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 hodin.

Léčba

Dospělí

Léčba musí být zahájena předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózn ím nebo perorálním podáním vorikonazolu, aby se 1. den dosáhlo plazmatických koncentrací blížících se ustálenému stavu. Na základě vysoké biologické dostupnosti po perorálním podání (96 %; viz bod 5.2) je přechod mezi intravenózním a perorálním podání vhodný, pokud je indikován z klinického hlediska.

Podrobné informace o doporučeném dávkování jsou uvedeny v následující tabulce:

• To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a starší ch.

Délka léčby

Délka léčby má být co možná nejkratší v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.

Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosu a rizika (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)

Pokud pacient netoleruje intravenózní léčbu v dávce 4 mg/kg dvakrát denně, snižte dávku na 3 mg/kg dvakrát denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, lze udržovací dávku zvýšit na 300 mg dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být perorální dávka zvýšena na

150 mg podávaných dvakrát denně.

Pokud pacient netoleruje léčbu vyšší dávkou, snižte perorální dávku postupně po 50 mg na udržovací dávku

200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže .

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg)

Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých .

Doporučené dávkovací schéma je následující:

Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících ve věku 12 až <17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu a perorální režim má být zvažován až po výrazném klinickém zlepšení. Je třeba poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne přibližně 2 násobnou expozici vorikonazolu ve srovnání s perorální dávkou 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost).

Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých .

Úprava dávkování ( děti [2 až <12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a <50 kg])

Je-li odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvýšena postupně po 1 mg/kg.

Pokud pacient není schopen léčbu tolerovat, má být snížena intravenózní dávka postupně po 1 mg/kg.

Použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let s jaterní nebo ledvinnovou nedostatečností nebylo studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých , dospívajících a dětí

Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dní. Profylaxe má být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definovaném neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dní po transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučený dávkovací režim při profylaxi je stejný jako při léčbě v příslušných věkových skupinách. Viz výše uvedené tabulky pro léčbu .

Délka profylaxe

Bezpečnost a účinnost používání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla v klinických studiích dostatečně studována.

Používání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě , tak k profylaxi

Úprava dávkování

Při profylaktickém používání se úprava dávky nedoporučuje v případě nedostatečné účinnosti nebo nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou je třeba zvážit přerušení podávání vorikonazolu a použití alternativních antimykotik (viz body 4.4 a 4.8).

Úprav y dávkování v případě souběžného podávání

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) dochází ke kumulaci intravenózního vehikula, SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat k oncentrace kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován s clearance 121 ml/min. Při čtyřhodinové hemodialýze nedochází k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum, SBECD, se hemodialyzuje s clearance 55 ml/min.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater ( stupeň A a B podle klasifikace dle Childa a

Pugha), kterým se podává v orikonazol, se doporučuje používat standardní režim y nasycovacích dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol nebyl studován u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater ( stupeň C podle klasifikace dle Childa a Pugha).

Údaje o bezpečnosti používání vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů

(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo celkový bilirubin >5násobek horní hranice normálních hodnot) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů s klinickými známkami poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Voriconazole Noridem u dětí mladších 2 let nebyly stanoveny . V současné době dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádné doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Voriconazole Noridem je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní infuze (viz bod 6.6). Není určen k podání jako bolusová injekce.

3.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4 terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem, chinidinem nebo ivabradinem , protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení intervalu QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože je pravděpodobné, že tyto léky výrazně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz při těchto dávkách významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých osob. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg dvakrát denně a více ), protože ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz bod 4.5, pro nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s podáváním opioidů (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu s venetoklaxem na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu, protože je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zv ýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

3.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Podávání přípravku Voriconazole Noridem pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost

(viz také bod 4.8).

Délka léčby

Doba léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodloužením intervalu QTc. Byly zaznamenány vzácné případy torsades de pointes u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokale mie a souběžn é užívání léčiv ých přípr avk ů , které k tomu mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván s op atrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy, jako jsou např:

• vrozené nebo získané prodloužení intervalu QTc;

• kardiomyopatie, z vláště se srdečním selháním;

• sinusová bradykardie;

• existující symptomatické arytmie;

• souběžně podávané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují interval QTc. Elektrolytové poruchy, jako je hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být monitorovány a v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu , až čtyřnásobně vyšších, než je obvyklá denní dávka, na interval QTc. U nikoho z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze

Během podávání intravenózního vorikonazolu byly pozorovány reakce související s podáním infuze, převážně zrudnutí a nauzea . V závislosti na závažnosti příznaků je nutno zvážit přerušení léčby (viz bod 4.8).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikona zolem vyskytly případy závažné jaterní reakce (včetně klinické hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně s hematologickými malignitami ). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater by la při vysazení terapie obvykle reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčeni přípravkem Voriconazole Noridem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity.

Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Noridem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby.

Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však na základě posouzení poměru přínosu a rizik pokračuje (viz bod 4.2), lze frekvenci monitorování snížit na jednou měsíčně , jsou- li hodnoty funkčních jaterní ch testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů , musí se podávání přípravku

Voriconazole Noridem přerušit , ledaže by bylo pokračování v používání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí , dospívajících i dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

• Fototoxicita

Kromě toho byl přípravek Voriconazole Noridem spojován s fototoxicitou zahrnující reakce jako ephelides, lentigo, aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Existuje potenciální zvýšené riziko kožních reakcí/toxicity při současném užívání fotosenzibilizujících léků (např. methotrexátu atd.). Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby přípravkem Voriconazole Noridem vyhýbali expozici přímé mu slunečního záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Noridem a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.

Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání přípravku

Voriconazole Noridem pokračováno tak, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání přípravku

Voriconazole Noridem ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

Závažné kožní nežádoucí účinky

Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující

Stevensův - Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze přípravek

Voriconazole Noridem vysadit.

Nežádoucí příhody týkající se nadledvin

U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny případy reverzibilní insuficience kůry nadledvin. U pacientů po užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena insuficience kůry nadledvin. U pacientů po užívajících azoly bez kortikosteroidů je insufience kůry nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů po užívajících kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushi ngův syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů používajících vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru přínosů a rizik, a lékař proto má vztí v úvahu nutnost omezit expozici přípravku Voriconazole

Noridem (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou přípravkem Voriconazole Noridem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologický nález odpovídající periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Noridem.

N ežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

N ežádoucí účinky na ledvinové funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených přípravkem Voriconazole

Noridem. Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno monitorovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce pankreatu

Během léčby přípravkem Voriconazole Noridem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště děti , s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno proděla ná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk [HSCT] ). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).

Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od dvou let. V pediatrické populaci byla pozorována vyšší frekvence zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí , dospívajících i dospělých je třeba monitorovat jaterní funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezena u pediatrických pacientů ve věku 2 až 12 let s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V takovém případě se doporučuje intravenózní podání vorikonazolu.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

Frekvence výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných ploc hých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa.

Profylaxe

V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání fenytoinu s vorikonazolem se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je- li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Glasdegib (substrát CYP3A4)

Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a zvýšení rizika prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrozinkináz (substrát CYP3A4)

Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinki náz a pečlivé klinické monitorování (viz bod 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2× denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta

(viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je -li vorikonazol podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících prodloužení intervalu QT). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod

4.5).

Krátkodobě účinkující opioidy (substrát CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle účinkujících opioidů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.

sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC fentanylu, časté monitorování nežádoucích účinků

0- ∞ spojených s opioidy (včetně delší doby monitorování respiračních funkcí) může být nezbytné.

Dlouhodobě účinkující opioidy (substrát CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě účinkujících opioidů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opioidy může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k výraznému zvýšení hodnot C a AUC vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání vorikonazolu max T a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků spojených s vorikon azolem (viz bod 4.5).

Pomocné látky se známým účinkem

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 217,6 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá přibližně 10,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Cyklodextriny

Prášek pro infuzní roztok obsahuje cyklodextriny (3 200 mg cyklodextrinů v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 160 mg/ml při rekonstituci ve 20 ml roztoku, viz body 2 a 6.1), které mohou mít vliv na vlastnosti léčivé látky nebo jiných léčivých přípravků (jako je toxicita). Bezpečnostní aspekty cyklodextrinů byly zváženy v průběhu vývoj e léčivého přípravku a během posouzení jeho bezpečnosti.

Vzhledem k tomu, že cyklodextriny se vylučují ledvinami, může se u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin objevit kumulace cyklodextrin ů .

3.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje také možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC závisí na substrátu (viz tabulka níže).

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2× denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat interval QTc, je třeba vorikonazol podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně jako "QD", dvakrát denně jako "BID", třikrát denně jako "TID" a není stanoveno jako "ND"). Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v ( ↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80–125% rozmezím. Hvězdička (*) indikuje vzájemné interakce. AUC představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase během τ dávkového intervalu, AUC od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC od času 0 do t 0-  nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Imunosupresiva [substráty

CYP3A4]

Cyklosporin (u C cyklosporinu  13% AUC P ři zahájení léčby max ( τ ) stabilizovaných pacientů po cyklosporinu  70%. vorikonazolem u pacientů, transplantaci ledvin kteří již užívají cy klosporin, užívajících dlouhodobě se doporučuje snížit dávku cyklosporin) cyklosporinu na polovinu a pečlivě sledovat hladinu cy klosporinu. Zvýšená hladina cyklosporinu byla spojena s nefrotoxicitou. Při vysazení vorikonazolu je nutno pečlivě monitorovat koncentrace cyklosporinu a podle potřeby zvýšit dávku .

Everolimus I když nebylo zkoumáno, je Současné podávání

[substrát CYP3A4, substrát pravděpodobné, že vorikonazol vorikonazolu s everolimem se

P-gp] významně zvyšuje plazmatické nedoporučuje, protože se koncentrace everolimu. očekává, že vorikonazol významně zvýší koncentrace everolimu (viz bod 4.4).

Sirolimus (2 mg jednorázová V nezávislé publikované studii, Současné podání dávka) Sirolimus C  6,6násobek vorikonazolu max

AUC sirolimu  11násobně a sirolimu je

0 –∞ kontraindikováno (viz bod

4.3)

Při zahájení léčby vorikonazolem u pacientů již léčených takrolimem se doporučuje snížit dávku takrolimu na třetinu původní dávky a pozorně jeho koncentraci sledovat.

Zvýšené koncentrace takrolimu jsou dávány do souvislosti s nefrotoxicitou.

Při vysazení vorikonazolu je nutno koncentrace takrolimu pečlivě sledovat a dávku podle potřeby zvýšit.

Takrolimus (v jednorázové Takrolimus C  117% max dávce 0,1 mg/kg) Takrolimus AUC  221% t

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití přípravku Voriconazole Noridem u těhotných žen.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Přípravek Voriconazole Noridem se nesmí používat během těhotenství, pokud přínos pro matku jasně nepřeváží potenciální riziko pro plod.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždy používat účinnou antikoncepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Kojení musí být při zahájení léčby přípravkem Voriconazole Noridem přerušeno.

Fertilita

Ve studii na zvířatech nebylo prokázáno zhoršení fertility u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Voriconazol e Noridem má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazáného vidění, změněných /z esílených zrakových vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti se musí při výskytu těchto příznaků vyhnout potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné bezpečnostní databáze zahrnující přes

2 000 subjektů (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích a dalších 270 dospělých ve studiích profylaxe). Jedná se o heterogenní populaci, která zahrnuje pacienty s hematologickými malignitami, pacienty infikované virem HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi, pacienty bez neutropenie s kandidémií nebo s aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, pyrexie , vyrážka, zvracení, n auzea , průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní testy, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle věku, rasy nebo pohlaví nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Vzhledem k tomu, že většina studií měla otevřený charakter, jsou v následující tabulce uvedeny všechny

nežádoucí účinky, které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem , a kategorie jejich frekvencí u

1 873 dospělých ze souhrnných terapeutických (1 603) a profylaktických (270) studií dohromady podle jednotlivých tříd orgánových systémů .

Frekvence jsou vyjádřeny jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až

<1/100); vzácné ( ≥ 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit ).

V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u subjektů užívajících vorikonazol:

*NÚ zjištěné po uvedení na trh

11 Zahrnuje periorbitální edém, edém rtů a edém úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byly poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění , fotofobie, chloropsie, chromatopsie, barvosleposti, cyanopsie, poruch oka, hal o vidění, šerospleposti , oscilopsie, fotopsie, scintilujícího skotomu, snížen é zrakové ostrosti, vizuální jasnosti, defektu v zorném poli, zákalk ů ve sklivci a xantopsie) u vorikonazolu velmi čast é. Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně reverzibilní, přičemž většina spontánně odezněla do 60 minut a ne bylo pozorováno dlouhodobé klinicky významné působení na zrak . Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vor ikonazolu. Poruchy zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány s dlouhodobými následky. Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše sítnice. Ve studii zdravých dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci sítnice , způsobil vorikonazol snížení amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dní léčby změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Po uvedení přípravku na trh byl a hlášen a prodloužen á trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod 4.4).

Dermatologické reakce

Dermatologické reakce byly u pacientů léčených vorikonazolem v klinických studiích velmi časté, tito pacienti však měli závažn á základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků. Většina vyrážek byla mírné až střední intenzity.

Během léčby přípravkem Voriconazole Noridem se u pacientů vyskytly závažné kožní nežádoucí reakce

(SCAR) , včetně Stevens ova-Johnsonova syndromu (SJS) ( méně časté ), toxické epidermální nekrolýzy

(TEN) (vzácné) , lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácné ) a erythema multiforme (vzácné) (viz bod 4.4).

Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je třeba jej pečlivě sledovat a přípravek Voriconazole Noridem v případě progrese léze vysadit. Byly hlášeny reakce z fotosenzitivity, jako jsou pihy, lentigo a aktinická keratóza, zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.4).

U pacientů dlouhodobě léčených přípravkem Voriconazole Noridem byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) ; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4).

Jaterní testy

Celková indicience zvýšení aminotransferáz > 3 x ULN (nemusí nutně zahrnovat nežádoucí příhodu) v klinickém programu vorikonazolu byla 18,0 % (319/1 768) u dospělých a 25,8 % (73/283) u pediatrických subjektů, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů .

Abnormality jaterních testů mohou být spojeny s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie .

Vorikonazol byl spojen s případy těžké jaterní toxici ty u pacientů s jinými závažným i základními onemocněním i . Patří sem případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze

Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně zrudnutí , horečky, pocení, tachykardie, pocitu svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob, nauzey, pruritu a vyrážky. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz bod 4.4).

Profylaxe

V otevřené, srovnávací, multicentrické studii srovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenní ho HSCT bez předchozí prokázané nebo pravděpodobné IM I bylo hlášeno trvalé přerušení podávání vorikonazolu z důvodu nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti

39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení léčby u 50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a 12 až

<18 let (119), kterým byl v klinických studiích podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo pro terapeutické účely (105). Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let v programech užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populace podobný jako u dospělých. U pediatrických pacientů však byla ve srovnání s dospělými pozorována tendence k vyšší frekvenci zvýšení hladiny jaterních enzymů, hlášen é jako nežádoucí účin ek v klinických studiích ( zvýšen í aminotransferáz u 14,2 % pediatrických pacien tů oproti 5,3 % u dospělých).

Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u pediatrické populace může být vyšší výskyt kožních reakcí

(zej ména erytému) ve srovnání s dospělými. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí účinky (u nichž nebylo možné vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U pediatrických pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

V klinických studiích byly zaznamenány 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u pediatrických

pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené intravenózní dávky vorikonazolu. Byl hlášen jeden nežádoucí účinek fotofobie trvající 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován s clearance 121 ml/min. Intravenózní vehikulum, SBECD, je hemodialyzováno s clearance 55 ml/min . Při předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a SBECD z těla.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty

ATC kód: J02AC03

Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Primárním mechanismem účinku vorikonazolu je inhibice mykotické 14α -lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, což je základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α -me thylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotickou aktivitu vorikonazolu. Bylo prokázáno, že vorikonazol vykázal vyšší specifitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Farmakodynamické účinky

V 10 terapeutických studiích byl medián průměrných a maximálních plazmatických koncentrací u jednotlivých subjektů napříč studiemi 2425 ng/ml (mezikvartilové rozpětí 1 , 193 až 4 ,380 ng/ml), resp. 3,742 ng/ml (mezikvartilové rozpětí 2 , 027 až 6 ,302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi průměrnou, maximální nebo minimální plazmatickou koncentrací vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyl a zjištěn a a tento vztah nebyl zkoumán ani ve studiích profylaxe.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií porkázaly pozitivní souvislosti mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormalitami jaterních testů i poruchami zraku. Úpravy dávek nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti druhům rodu Candida (včetně C. krusei rezis tentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenů m C. glabrata a C.

albicans ) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus . Kromě toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči nově se objevujícím mykotickým patogenům, včetně těch, jako je

Scedosporium nebo Fusarium , jejichž citlivost vůči současně používaným antimykotikům je omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána u Aspergillus spp. včetně A.

flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. včetně C. albicans, C. glabrata, C.

krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis; a omezeného množství C. dubliniensis, C. inconspicua a C.

guilliermondii, Scedosporium spp., včetně S. apiospermum, S. prolificans; a Fusarium spp.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly ojedinělé případy infekcí druhy Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.,

Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum,

Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus,

Penicillium spp. včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a Trichosporon spp. včetně T. beigelii .

In vitro aktivita byla pozorována vůči klinicky izolovaným patogenům u druhů Acremonium spp., Alternaria spp, Bipolaris spp., Cladophialophora spp. a Histoplasma capsulatum , přičemž většina kmenů byla inhibována koncentracemi vorikonazolu v rozmezí 0,05 až 2 μg/ml .

In vitro aktivita byla prokázána vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: Curvularia spp. a Sporothrix spp.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek je v této části definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy rodu Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou

Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům rodu Aspergillus spp. Účinnost a přínos vorikonazolu v oblasti přežití oproti konvenčnímu amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byla prokázána v otevřené, randomizované, multicentrické studii u 277 imunokompromitovaných pacientů léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v nasycovací dávce 6 mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin, po níž následovala udržovací dávka

4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté bylo možné přejít na léčbu perorálním přípravkem v dávce 200 mg každých 12 hodin. Medián trvání intravenózní léčby vori konazolem byl 10 dní

(rozmezí 2 –85 dní). Po ukončení intravenózní léčby vorikonazolem byl medián trvání perorální léčby vorikonazolem 76 dní (rozmezí 2-232 dní).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při výchozím vyšetření) byla zaznamenána u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přež ití u vorikonazolu byla statisticky významně vyšší než u srovnávaného léku a byl prokázán klinicky i statisticky významný přínos ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila zjištění z dřívější prospektivní studie, kde byl zaznamenán pozitivní výsledek u subjektů s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnující reakci štěpu proti hostitel i a hlavně mozkové infekce (za normálních okolností spojené s téměř 100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeníě a solidních orgán ů, s hematologickými malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidémie u pacientů bez n eutropenie

Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Do studie bylo zařazeno 370 pacientů bez neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandide mií, z nichž 248 bylo léčeno vorikonazolem. Devět subjektů ve skupině léčené vorikonazolem a pět subjektů ve skupině léčené amfotericinem B a následně flukonazolem mělo rovněž mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli z této studie vyloučeni. Medián délky léčby byl v obou skupinách 15 dní. V primární analýze byla úspěšná odezva hodnocená Výborem pro vyhodnocení údajů (DRC) zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci přípravku definována jako vyléčení/zlepšení všech klinických známek a symptomů infekce s eradikací kandidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za 12 týdnů po ukončení léčby (EOT). Pacienti, u kterých nebylo hodnocení po 12 týdnech od EOT provedeno, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odpověď zaznamenána u 41 % pacientů z obou léčebných ramen .

V sekundární analýze, která vycházela z hodnocení DRC v posledním hodnotitelném časovém okamžiku

(EOT nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), měly vorikonazol a režim amfotericinu B následovaný flukonazolem úspěšnou odpověď v 65 % , resp. 71 %.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových bodů je znázorněno v následující tabulce.

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy rodu Candida

S tudie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi rodu Candida (včetně kandidemie, diseminované kandidózya další ch typů invazivní kandidózy), u nichž byla předchozí antimykotická léčba, zejména flukonazolem, neúčinná. Úspěšn á odpověď byla zaznamenána u 24 pacientů

(15 úplných, 9 částečných odpovědí). U druhů jiných než albicans rezistentních na flukonazol byl úspěšný výsledek pozorován u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 infekcí C. glabrata (5 úplných , 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy rodů Scedosporium a Fusarium

Bylo prokázáno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým patogenům:

Druhy rodu Scedosporium spp: Úspěšná odpověď na léčbu vorikonazolem byla zaznamenána u 16 (6 úplných, 10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcí způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans . Kromě toho byla úspěšná odpověď pozorována u

1 ze 3 pacientů s infekcemi způsobenými více než jedním organismem včetně druhů rodu Scedosporium spp.

Druhy rodu Fusarium spp: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů měli 3 oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli diseminované infekce . Další čtyři pacienti s fuzariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; u

2 z nich byl výsledek úspěšný.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce netolerovala předchozí antimykotickou léčbu nebo vůči ní byla refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí prokázané nebo pravděpodobné I MI

Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací, multicentrické studii u dospělých a dospívajících příjemců alogenní ho HSCT bez předchozí prokázané nebo pravděpodobné

IM I. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání hodnoceného léku po dobu 100 dnů po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dnů) a přežití bez prokázané nebo pravděpodobné I MI po dobu 180 dnů po HSCT. Modifikovaná populace podle původního léčebného záměru ( modified intent-to**treat ; MITT) zahrnovala 465 příjemců alogenní ho HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. Ze všech pacientů 58 % po dstoupilo myelo ablativní přípravný režim . Profylaxe hodnoceným léčivým přípravkem byla zahájena bezprostředně po HSCT: 224 pacientů používalo vorikonazol a 241 pacientů itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem byl 96 dní u vorikonazolu a 68 dní u itrakonazolu u skupiny

MITT.

Míra úspěšnosti a další sekundární cílové parametry jsou uvedeny v následující tabulce:

• Primární cílový parameter studie

** Rozdíl v podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cílový parametr studie, což je úspěch ke dni 180, u pacientů s AML , resp. s myeloablativními přípravnými režimy:

AML

• Primární cílový parameter studie

** Non- inferiorita je prokázána při použití 5% rozpětí

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

• Primární cílový parametr studie

** Non-inferiorita je prokázána při použití 5% rozpětí

*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě na randomizaci

Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou I MI

Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii u dospělých příjemců alogenní ho HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou I MI. Primárním cílovým parametrem byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné I M I během prvního roku po HSCT.

Skupina MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí I MI, z toho 31 s aspergilózou, 5 s kandidózou a 4 s jiným druhem IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil ve skupině MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se prokázané nebo pravděpodobné I MI objevily u 7,5 % (3/40) pacientů, včetně jednoho případu kandidemie, jednoho případu scedosporiózy (oba případy relaps předchozí I MI) a jednoho případu zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 byla 80,0 % (32/40) a v jednom roce 70,0 % (28/40).

Délka léčby

V klinických studiích bylo 705 pacientů léčeno vorikonazolem po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164 pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních, otevřených, nesrovnávacích multicentrických klinických studiích bylo vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 až < 18 let. Do jedné studie bylo zařazeno 31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 pacientů mělo prokázanou nebo pravděpodobnou IA a bylo zahrnuto do analýz účinnosti MITT. Do druhé studie bylo zařazeno 22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidémie (ICC) a s ezofageální kandidózou (EC) vyžadujících buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zařazeno do MITT analýz ú činnosti . U pacientů s IA byla celková míra celkové odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), u pacientů ve věku od 2 až <12 let byla míra celkové odpovědi 40 % (2/5) a u pacientů ve věku od 12 až <18 let 77,8 % (7/9). U pacientů s

ICC byla míra celkové odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s E C byla míra celkové odpovědi při

EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) byla 88,9 % (8/9) u dětíve věku od 2 až

<12 let a 62,5 % (5/8) u dospívajících ve věku od 12 až <18 let .

Klinické studie zkoumající interval QTc

Byla provedena placebem kontrolovaná, randomizovaná, zkřížená studie jednorázového podání, která hodnotila účinek na interval QTc u zdravých dobrovolníků se třemi perorálními dávkami vorik onazolu a ketokonazolu. Placebu přizpůbené průměrné maximální nárůsty v intervalu QTc po 800, 1 200 a 1 600 mg dávce vorikonazolu byly 5,1; 4,8, resp. 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7,0 ms. Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v intervalu QTc ≥ 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých subjektů, zvláštních populací a pacientů. Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg dvakrát denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem aspergilózy (především u pacientů se zhoubnými novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, kumulace a nelineární farmakokinetiky ve shodě s farmakokinetikou pozorovanou u zdravých subjektů.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšující se dávkou je pozorován větší než proporcionální nárůst expozice. Odhaduje se, že zvýšení perorální dávky z 200 mg dvakrát denně na 300 mg dvakrát denně vede v průměru k 2,5násobnému zvýšení expozice ( AUC ).

τ

Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 3 mg/kg intrave nózně. Perorální udržovací dávkou

300 mg (nebo 150 mg pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 40 kg) se dosáhne expozice podobné jako při dávce 4 mg/kg intravenózně . Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne do 6. dne.

Absorpce

Vorikonazol se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních plazmatických koncentrací (C ) je dosaženo za 1 až 2 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost max vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek vorikonazolu s jídlem o vysokém obsahu tuku se C a AUC snižují o 34 %, resp. 24 %. Absorpce vorikonazolu není max τ ovlivněna změnami pH v žaludku .

Distribuce

Distribuční objem vorikonazolu v ustáleném stavu se odhaduje na 4,6 l/kg, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Odhaduje se, že v azba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v rámci program ze soucitu prokázaly detekovatelné koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace

Studie in vitro ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje jaterními izoenzymy cytochrome P450 CYP2C19,

CYP2C9 a CYP3A4.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že budou vorikonazol metabolizovat pomalu . U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců s pomalým metabolismem vorikonazolu 3 –5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho pomalým metabolismem průměrně 4násobně vyšší než u jejich homozygotních protějšků s rychlým metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní rychlí metabolizátoři, vykazují v průměru dvojnásobně vyšší expozici vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s rychlým metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N - oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a nepřispívá k celkové účinnosti vorikonazolu.

Eliminace

Vorikonazol se metabolizuje v játrech , přičemž méně než 2 % dávky se vylučují v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a dosahuje přibližně 6 hodin po podání 200 mg perorálně. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byly C a AUC u mladých zdravých žen o 83 %, resp. 113 max τ

% vyšší než u zdravých mladých mužů (18– 45 let). Ve stejné studii nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v C a AUC mezi zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let).

max τ

V klinickém programu nebyla provedena žádná úprava dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrace pozorované u mužů a žen byly podobné. Proto není nutná žádná úprava dávkování na základě pohlaví.

Starší pacienti

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byly C a AUC u zdravých starších mužů (≥ 65 let) o 61 %, max τ resp. 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími ženami (≥ 65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v C a AUC .

max τ

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu u mladých a starších pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2.).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů vycházejí z populační farmakokinetické analýzy údajů získaných od 112 imunokompromitovaných pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let . Ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích byly hodnoceny vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg dvakrát denně a vícenásobné perorální dávky (s použitím prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg dvakrát denně. V jedné farm akokinetické studii u dospívajících byly hodnoceny intravenózní nasycovací dávky 6 mg /kg intravenózně dvakrát denně v den 1 , následované intravenózní dávkou 4 mg/kg dvakrát denně a 300 mg perorální mi tabletami dvakrát denně . U pediatrických pacientů byla pozorována větší

variabilita mezi jednotlivými subjekty v porovnání s dospělými.

Ze srovnání farmakokinetických dat pediatrické a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí po intravenózní udržova cí dávce 4 respektive 8 mg/kg dvakrát denně byly srovnatelné s expozicemi u dospělých po intravenóz ní dávce 3 respektive 4 mg/kg dvakrát denně. Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) dvakrát denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně dvakrát denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2násobně vyšší než perorální dávka

9 mg/kg.

Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická dostupnost však může být omezená u pediatrických pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.

Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u dospívajících /dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli dostávat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (hladiny kreatininu v séru > 2,5 mg/dl) dochází ke kumulaci intravenózního vehikula, SBECD (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle klasifikace dle Childa a Pugha) o 233 % vyšší než u jedinců s normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC u jedinců se středně těžkou τ cirhózou jater (stupeň B podle klasifikace dle Childa a Pugha), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg dvakrát denně, a u jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg dvakrát denně, podobná.

Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle klasifikace dle Childa a

Pugha) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáváním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly , že cílovým orgánem jsou játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách u člověka, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol take indukoval minimální změny v nadledvinách. Konvenční farmakologické studie bezpečnosti , genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo prokázáno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u králíků při systémové expozici rovnající se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek . Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších, než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, vorikonazol prodlužoval délku gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovány druhově specifickými mechanismy zahrnujícími snížení koncetrací estradiolu a odpovídají účinkům , které byly pozorovány u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo u potkanů žádné poškození fertility samců nebo samic při expozicích p odobných těm, které byly dosaženy u lidí při podávání terapeutických dávek.

Předklinické údaje o intravenózním vehikulu SBECD ve studiích zaměřen ých na toxicitu po opakovaných

dávkách prokázaly , že hlavními účinky byly vakuolizace epitelu močových cest a aktivace makrofágů v játrech a plicích. Vzhledem k tomu, že výsledek GPMT (maximalizační test na morčatech) byl pozitivní, mají si být lékaři vědomi hypersenzitivního potenciálu intravenózního přípravku. Standardní studie genotoxicity a reprodukce s pomocnou látkou SBECD neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly se SBECD provedeny. Bylo prokázáno, že nečistota přítomná v SBECD je alkylační mutagenní látka prokázatelně ka ncerogenní pro hlodavce . Tato nečistota má být považována za látku s kancerogenním potenciálem u člověka. Vzhledem k tomuto zjištění nemá délka léčby intravenózním přípravkem být delší než 6 měsíců.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBECD)

6.2 Inkompatibility

Přípravek Voriconazole Noridem se nesmí aplikovat stejnou infuzní linkou nebo kanylou sou běžně s jinými intravenózními přípravky. Po ukončení infuze přípravku Voriconazole Noridem může být infuzní linka použita pro podání jiných intravenózních přípravků.

Krevní deriváty a krátkodobá infuze koncentrovaných roztoků elektrolytů : Elektrolytové poruchy jako jsou hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie musí být korigovány před zahájením léčby vorikonazolem

(viz. body 4.2 a 4.4) . Přípravek Voriconazole Noridem se nesmí podávat souběžně s jakýmkoli jiným krevním derivátem nebo krátkodobou infuzí koncentrovaných roztoků elektrolytů, a to ani v případě, že obě infuze probíhají v oddělených linkách.

Celková parenterální výživa: Celková parenterální výživa (TPN) nemusí být při předepsání přípravku

Voriconazole Noridem přerušena, ale musí být podávána samostatnou infuzní linkou. Je-li TPN podávána vícecestným katetrem, musí být podávána za použití jiného portu, než který je použit pro přípravek

Voriconazole Noridem. Přípravek Voriconazol e Noridem nesmí být na ředěn 4,2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po rekonstituci použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2– 8 °C (v chladničce), pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci před použití m byla prokázána na do bu 24 hodin při teplotě 2– 8

°C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

30 ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s odklápěcím plastovým uzávěrem .

Velikosti balení 1, 10 nebo 50 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Prášek se rekonstituuje buď s 19 ml vody pro injekci nebo s 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml čirého koncentrátu obsahujícího 10 mg/ml vorikonazolu. Vyřaďte injekční lahvičku Voriconazole Noridem , pokud se vakuem nepodaří natáhnout ředidlo do injekční lahvičky. Doporučuje se použít standardní 20 ml (neautomatickou) injekční stříkačku, aby se zajistil výdej přesné ho množství (19,0 ml) vody pro injekci nebo infuzního roztoku chloridu sodného

(9 mg/ml [0,9%]) . Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý ne spotřebovaný roztok má být zlikvidován. Mají být použity pouze čiré roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem rekonstituovaného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu infuznímu roztoku (podrobně pops áno v tabulce níže) za vzniku výsledného roztoku vorikonazolu obsahujícího 0,5 - 5 mg/ml.

Rekonstituovaný roztok lze na ředit pomocí:

0,9% injekčního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml)

Intravenózního infuzního složeného roztoku natrium-laktátu

Intravenózního infuzního roztoku 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem

Intravenózního infuzního roztoku 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného

Intravenózního infuzního roztoku 5% glukózy

Intravenózního infuzního roztoku 5% glukózy v 20 mekv chloridu draselného

Intravenózního infuzního roztoku 0,45% chloridu sodného

Intravenózního infuzního roztoku 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi , která jsou popsána výše nebo v bodě 6.2, není známa.

Požadované objemy 10 mg/ml koncentrátu přípravku Voriconazole Noridem

Další informace pro lékaře a zdravotnické pracovníky jsou uvedeny na konci příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Noridem Enterprises Limited

Makariou & Evagorou 1,

Mitsi Building 3, Office 115,

1065 Nicosia, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/140/25-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3. 2. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 2. 2026