Kastel

SPC202708

Sp. zn. sukls173948/2023

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. N ÁZEV PŘÍPRAVKU

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIV NÍ A KVANTITATIV NÍ SLOŽENÍ

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg ( ve formě rosuvastatinum calcicum ) a ramiprilum 5 mg.

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 10 mg ( ve formě rosuvastatinum calcicum ) a ramirilum 10 mg.

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg ( ve formě rosuvastatinum calcicum ) a ramiprilum 5 mg.

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje rosuvastatinum 20 mg ( ve formě rosuvastatinum calcicum) a ramiprilum 10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky :

Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 2 s téměř bíle zabarve ným tělem a cihlově červeným víčkem , naplněná dvěma tabletami . Délka tobolky je asi 18 mm.

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky :

Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 0 s růž o vě zabarveným tělem a cihlově červeným víčkem , naplněná dvěma tabletami . Délka tobolky je asi 21,7 mm.

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky :

Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 0 s téměř bíle zabarveným tělem a rezavě hnědým víčkem , naplněná dvěma tabletami . Délka tobolky je asi 21,7 mm.

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky :

Neoznačená, samouzavírací tvrdá želatinová tobolka typu Coni Snap velikosti 0 s růžově zabarveným tělem a rezavě hnědým víčkem , naplněná dvěma tabletami . Délka tobolky je asi 21,7 mm.

4. KLINIC KÉ ÚDAJE

Stránka 1 z 29

4.1 Terapeutic ké indikace

Přípravek Kastel je indikován k substituční léčbě dospělých pacientů s esenciální hypertenzí, jejichž krevní tlak lze odpovídajícím způsobem kontrolovat ramiprilem v takové dávce, jaká je ve fixní kombinaci, kdy je vedle hypertenze rovněž diagnostikováno jedno z následujících onemocnění :

− prim ární hypercholesterolemie (typu IIa včetně heterozygo tní famili ární hypercholesterolemie) nebo

− smíšená dyslipid é mie (typu IIb) nebo

− homozygo tní familiární hypercholesterol emie nebo

− u pacientů, u nichž se usuzuje na vysoké riziko první kardiovaskulární příhody, k prevenci velkých kardiovaskulárních příhod, jako doplněk ke korekci dalších rizikových faktorů .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená denní dávka je jedna tobolka dané síly .

Přípravek Kastel n ení vhodný k zahajovací léčbě . Zahájení léčby nebo úprava dávky , pokud jsou potřeba, se smějí dělat pouze s monokomponentami, přičemž přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly je možný po nastavení příslušných dávek .

Pacient musí být na standard ní cholesterol snižující dietě, jež musí během léčby pokračovat .

Přípravek Kastel není vhodný pro pacienty vyžadující 40mg d ávku rosuvastatinu.

Pediatric ká populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Kastel u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1 , nicméně ohledně dávkování nelze dát žádné specifické doporučení a přípravek Kastel se u dětí a dospívajících mladších 18 let nedoporučuje .

Starší pacienti

U pacientů ve věku  70 let se doporučuje zahajovací dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Je nutno zvážit zahajovací dácku 1,25 mg ramiprilu, přičemž následná titrace ramiprilu musí být postupnější, zvláště u velmi starých a křehkých pacientů .

Přípravek Kastel není vhodný k zahajovací léčbě. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud jsou potřeba, se smějí dělat pouze s monokom ponentami, přičemž přechod na fixní dávkovou kombinaci příslušné síly je možný po nastavení příslušných dávek .

Porucha funkce ledvin

Přípravek Kastel lze podávat pacientům s mírnou až stedně těžkou poruchou funkce ledvin .

D enní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin musí být založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2).

Rosuvastatin:

− u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná .

Ramipril:

− pokud je clearance kreatininu ≥60 ml/min, je maximální denní dávka ramiprilu 10 mg;

− pokud je clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min, je maximální denní dávka ramiprilu 5 mg.

Tato fixní dávková kombinace není vhodná k zahajovací léčbě . K zahájení léčby nebo k úpravě dávky je nutno použít monokomponentní přípravky .

Použití přípravku Kastel u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikováno (viz body 4.3 a

5.2).

Stránka 2 z 29

Porucha funkce jater

Přípravek Kastel není vhodný k léčbě pacientů s poruchou funkce jater, protože v takovém případě maximální denní dávka ramiprilu je 2,5 mg.

Přípravek Kastel je u pacientů s aktivním onemocněním jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Rasa

U asijských subjektů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů asjského původu je doporučená zahajovací dávka 5 mg rosuvastatinu. Přípravek Kastel není vhodný k zahajovací léčbě . K zahájení léčby nebo k úpravě dávky je nutno použít monokomponentní přípravky .

Genetic ký polymorfismus

Jsou známy s pecific ké typy genetic kých polymorfism ů, které mohou vést ke zvýšené expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, o nichž je známo, že takovéto specific ké typy polymorfism u mají , se doporučuje nižší denní dávka přípravku Kastel.

D ávka u pacientů s faktory predisponujícími k myopatii

Doporučená zahajovací dávka u pacientů s faktory predisponujícími k myopatii je 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Tato fixní dávková kombinace není k zahajovací léčbě vhodná . K zahájení léčby nebo k úpravě dávky je nutno použít monokomponentní přípravky .

Souběžná léčba

Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie

(včetně r h abdomyolýzy) se zvyšuje, pokud se přípravek Kastel podává souběžně s některými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plasmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto transportních proteinech (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonavir u s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli je to možné, je třeba hledat alternativní možnosti léčby a , je- li to nezbytné, uvažovat o dočasném vysazení přípravk u Kastel.

V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s přípravkem Kastel nevyhnutelná, je nutné pečlivě zv áž i t poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

P erorální podání .

Přípravek Kastel je nutno užívat každý den ve stejnou dobu s jídlem nebo bez jídla .

4.3 Kontraindikace

Související s rosuvastatinem

− Hypersenzitivita na rosuvastatin.

− A ktivní onemocnění jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových aminotransferáz a při zvýšení aminotrasnferáz nad trojnásobek horní hranice normy.

− Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min).

− Myopatie.

− Souběžné podávání kombinace sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

− Současné podávání cyklosporinu.

− Těhotenství a kojení a u žen v plodném věku, které nepoužívají vhodná antikoncepční prostředky

(viz body 4.4 and 4.6).

Související s ramiprilem

− Hypersenzitivita na ramipril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE (angiotensin konvertujícího enzymu).

− Angioedém v anamnéze ( hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užívání inhibitorů

Stránka 3 z 29

ACE nebo antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRA)).

− Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5).

− Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).

− Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční ledvině.

− Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

− Hypotenzní nebo hemodynamicky nestabilní stavy.

− U pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) je kontraindikováno současné užívání přípravků obsahujících aliskiren (viz body 4.5 a 5.1).

Související s p řípravk em Kastel

Všechny k ontraindi kace podrobně popsané výše, které se týkají monokomponent, rovněž platí pro p řípravek Kastel.

Hypersenzitivita na kteroukoli z pomocných látek uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Související s rosuvastatinem

Závažné kožní nežádoucí účinky

U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova -Johnsonova syndromu

(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Kastel okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Kastel rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Kastel již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byly podávány vyšší dávky rosuvastatinu, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie většinou přechodná nebo intermitentní, hlavně tubulárního původu. Nebylo prokázáno, že by proteinurie predikovala akutní či progresivní onemocnění ledvin (viz bod 4.8).

Účinky na kosterní svalstvo

U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách a zejmíéna v dávkách  20 mg byly hlášeny účinky na kostenrí svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyol ýza . Velmi vzácně byl hlášen výskyt rh abdomyolýzy, pokud se v kombinaci s inhibitory HMG- CoA reduktázy používal ezetimib. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5), přičemž při souběžném použití je třeba opatrnosti.

Myasthenia gravis, oční forma myastenie

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Kastel musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Stanovení k reatin kinázy

Kreatinkináza se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot kreatinkinázy, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty kreatinkinázy na počátku významně zvýšené (  5xULN), je třeba kontrolu v průběhu 5 až 7 dn ů zopakovat. Jestliže opakované měření potvrdí hladiny kreatinkinázy  5xULN, léčba se nesmí zahájit.

Před léčbou

Stránka 4 z 29

Přípravek Kastel, jako jiné inhibitory HMG-CoA redu ktázy , je nutno předepisovat opatrně u pacientů s predisponujícími faktory k myopatii/rhabdomyol ýze . Tyto faktory zahrnují :

− poruchu funkce ledvin

− hypothyr eózu

− dědičné poruchy svalů v osobní nebo rodinné anamnéze

− svalovou toxicitu po podání jiného inhibitoru HMG - CoA reduktázy nebo fibrátů v předchozí anamnéze

− nadužívání alkoholu

− věk  70 let

− situa ce, kdy může dojít ke zvýšení plsmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)

− současné užívání fibrátů .

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem, přičemž se doporučuje jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty kreatinkinázy významně zvýšené (  5xULN), léčba se nemá zahajovat.

Během léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a celkovým pocitem nemoci. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojd e k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné a působí problémy během dne (i když jsou hodnoty kreatinkinázy

 5xULN), je třeba léčbu ukončit. Pokud příznaky vymizí a hodnoty kreatinkinázy se vrátí k normálu, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Kastel nebo alternativním inhibitorem HMG -CoA reduktázy v nejnižší dávce a pacienta pečlivě sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné hladiny kreatiniknázy pravidelně sledovat. V průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu, byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM).

IMNM je klinicky charakterizována přetrvávající slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, jež navzdory vysazení statinů přetrvávají.

V klinických studi ích na malém počtu pacientů, jimž se podával rosuvastatin s další léčbou, nebylo zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval prokázáno. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG -

CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinov ou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz y a makrolidovými antibiotiky byl však pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopati e . Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory HMG - CoA reduktázy. Proto se kombinace přípravku Kastel a gemfibrozilu nedoporučuje. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Kastel a fibrátů nebo niacinu je nutno pečlivě zvážit proti potenciální m rizik ům těchto kombinací.

Přípravek Kastel se nesmí podávat souběžně se systémově působícími přípravky s obsahem kyseliny fusidové nebo do 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých se systémové podávání kyseliny fusidové považuje za nezbytné, musí být léčba statiny přerušena po celou dobu trvání léčby kyselinou fusidovou. U pacientů užívajících kombinaci kyseliny fusidové a statinů byly hlášeny případy r h abdomyolýzy (včetně některých fatálních případů) , (viz bod 4.5). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Terapie statiny může být znovu zahájena sedm dnů po podání poslední dávky kyseliny fusidové. Ve výjimečných případech, kdy je potřebné dlouhodobé systémové použití kyseliny fusidové, např. k léčbě závažných infekcí, je třeba současné podávání přípravku Kastel a kyseliny fusidové zvážit případ od případu a musí probíhat pod pečlivým lékařským dohledem .

Přípravek Kastel se nesmí podávat pacientům s akutním závažným stavem ukazujícím na myopatii nebo predisponujícím ke vzniku renálního selhání v důsledku rhabdomyo lýzy (např. sepse, hypotenze, velký chirurgický zákrok, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované

Stránka 5 z 29

záchvaty křečí).

Účinky na játra

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku Kastel věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem léčby a tři měsíce po jejím nasazení se doporučuje provést jaterní testy. Rosuvastatin se musí vysadit nebo jeho dávkování snížit, pokud je hladina sérových aminotransferáz vyšší než trojnásobek horní hranice normálu.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyre ózou nebo nefrotickým syndromem je třeba před zahájením léčby rosuvastatinem zaléčit základní onemocnění .

Rasa

Studie farmakokinetiky rosuvastatin u ukazují zvýšení expozice u asijských subjektů v porovnání s bělochy (viz body 4.2 a 5.2).

Inhibitor y proteázy

U subjektů, kterým byl rosuvastatin podáván souběžně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Při zahajování a vzestupné tiraci dávek rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteázy je nutno zvážit jak prospěch ze snížení lipidů používáním přípravku Kastel u HIV pacientů léčených inhibitory proteázy, tak po t enciál ke zvýšeným plasmatickým koncentracím rosuvastatinu. Souběžné užívání s některými inhibitory proteázy se nedoporučuje, ledaže by se dávky přípravku Kastel upravily (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemoc nění

U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy případy intersticiální ho plicní ho onemoc nění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje podezření na intersticiální plicní onemoc nění, je třeba léčbu statinem vysadit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem onemocnění diabetes mellitus mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykemii, kdy je vhodné zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však nad tímto rizikem převažuje, a proto nemá být důvodem k ukončení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukosy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2 , zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být sledováni klinicky i biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková četnost onemocnění diabetu mellitus 2,8 % ve skupině léčené rosuvastatinem a 2,3 % ve skupině léčené placebem, hlavně u pacientů s glukosou nalačno 5,6 až

6,9 mmol/l.

Související s ramiprilem

Zvláštní populace

Těhotenství

Léčba ACE inhibitory, jako je ramipril, nebo antagonisty angiotensinového receptoru II (AIIRA) nemá být zahajována v průběhu těhotenství. Není - li pokračující léčba ACE inhibitorem/AIIRA považována za nezbytnou, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Po zjištění těhotenství léčba inhibitory ACE/AIIRA

Stránka 6 z 29

m á být ihned ukončena, a je - li to vhodné, měla by být zahájena alternativní terapie (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

• Pacienti s výrazně aktivovaným renin -angiotenzin-aldos teronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin -angiotenzin- aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE, především pokud jsou inhibitor ACE nebo diuretikum jako doprovodná léčba podávány poprvé, nebo při prvním zvýšení dávky.

Předpokládat významnou aktivaci renin -angiotenzin- aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:

− pacienti se závažnou hypertenzí;

− pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce;

− pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.

stenóza aortální anebo mitrální chlopně);

− pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;

− pacienti, kteří mají, nebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika);

− pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem;

− pacienti podstupující velký chirurgický zákrok nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového přetížení).

• Duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkal e mie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů angiotenzinu II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

• Přechodné nebo trvalé srdeční selhání po infarktu myokardu

• Pacient i ohrožení při akutní hypotenzi srdeční nebo mozkovou ischemií

Zahajovací fáze léčby vyžaduje zvláštní léařský dohled .

Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Chirurgický zákrok

Tam, kde je to možné, se doporučuje jeden den před operací ukončit léčbu inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, jako je ramipril .

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledována funkce ledvin a popřípadě upravena dávka. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce nebo po transplantaci ledviny.

Stránka 7 z 29

Angioed é m

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením respiračních funkcí nebo bez něj) může být zvýšeno u pacientů užívajících souběžné medikace, které mohou angioedém vyvolat, jako jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin), (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP), (jako je racekadotril). Kombinace ramiprilu se sakubitrilem/valsartanem je kvůli zvýšenému riziku angioedému kontaindikována (viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému se přípravek Kastel musí vysadit.

Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen výskyt intestinálního angioedému (viz bod 4.8) . U těchto pacientů se projevovaly bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením nebo bez nich).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důs ledku inhibice ACE zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné vysazení přípravku

Kastel.

Sledování elektrolytů: hyperkal emie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byla pozorována hyperkal emie.

K pacientům s rizikem výskytu hyperkal e mie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (>70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitus nebo pacienti užívající draselné soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, nebo pacienti s dehydratací, akutní srdeční dekompenzací a metabolickou acidózou. Pokud se současné užívání výše uvedených přípravků považuje za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hodnoty draslíku v séru (viz bod 4.5).

Sledování e lektrolyt ů : hyponatremie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko rozvoje hyponatre mie, se doporučuje pravidelné sledování hladiny sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocyt óza

Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počty bílých krvinek, aby bylo možné odhalit případnou leukopenii. Častější sledování se doporučuje v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnic ké rozdíly

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošské populace v porovnání s ostatními.

Podobně jako další inhibitory ACE může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u černošské populace, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Obvykle se jedná o neproduktivní, přetrvávající kašel, který vymizí po přerušení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Stránka 8 z 29

Sod ík

T ento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sod íku v jedné tvrdé tobolce , to znamená, že je v podstatě bez sodíku .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s rosuvastatinem

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transport ních protein ů : rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů, včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání přípravku Kastel s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Cyklosporin: souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému zvýšení hodnot AUC rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz tabulka 1). Přípravek

Kastel je u pacientů léčených cyklosporinem kontraindikován (viz bod 4.3). Souběžné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory prote ázy : i když přesný mechanismus interakce není znám, souběžné podávání inhibitoru proteázy může silně zvýšit expozici rosuvastatinu (viz tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombin ovaného přípravku dvou inhi bitorů proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s přibližně troj násobným zvýšením

AUC a sedminásobným zvýšením C rosuvastatinu. O s ouběžné m podávání rosuvastatinu a některých max inhibitorů proteáz y je možné uvažovat pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka 1).

Gemfibrozil a d alší hypolipidemika : současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke dvojnásobnému zvýšení C a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

max

Na základě údajů ze specifických interakčních studií se žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem neočekává, nicméně mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (  nebo rovno 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při současném podávání s inhibitorem HMG- CoA reduktázy, pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně.

Ezetimib: souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo u pacientů s hypercholesterolemií k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu (viz body 4.3 a 4.4). Pokud jde o nežádoucí účinky, nelze vyloučit farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem (viz bod 4.4).

Antacida: souběžné podávání rosuvastatinu a antacidní suspenze obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý vedlo k poklesu plasmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se nezkoumal.

Erythromycin: s ouběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% snížení AUC a 30% snížení hodnoty C rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané max erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin špatným substrátem těchto

Stránka 9 z 29

isoenzymů. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem

P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.

Tikagrelor: tikagrelor může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. Ačkoliv přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo současné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze.

Intera kce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu ( viz také tabulka 1 dále ): pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, musí se dávkování rosuvastatinu upravit. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné nebo vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu. Maximální denní dávka rosuvastatinu se musí upravit tak, aby pravděpodobná expozice r osuvastatinu nepřekročila expozici při podávání 40 mg rosuvastatinu denně podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 2 0mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu s kombinac í ritonavir/atazanavir (3,1 násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné úvodní dávku snižovat, nicméně při zvyšování dávky rosuvastatinu nad 20 mg je potřebná opatrnost.

Tabulka 1: V liv současně podávaných léčivých přírpavků na expozici rosuvastatinu (AUC; podle klesající velikosti ) z publi kovaných klinických studií

Stránka 10 z 29

*Data uvedená jako x násobná změna představují prostý poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem samotným . Data uvedená jako % změny představují % rozdíl oproti rosuvastatinu samotnému .

Zvýšení je označeno jako “↑”, pokles jako “↓”.

**Bylo provedeno n ěkolik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější poměr

AUC = plocha po křivkou , OD = jednou denně ; BID = dvakrát denně ; TID = t řikrát denně ;

QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly na poměr AUC rosuvastatinu při současném podávání klinicky významný vliv :

aleglitazar 0,3 mg 7 dn ů podávání ; fenofibr á t 67 mg 7 dn ů podávání TID; flukonazol 200 mg 11 dn ů podávání OD; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dn ů podávání BID; ketokonazol 200 mg 7 dn ů podávání BID; rifampin 450 mg 7 dn ů podávání OD; silymarin 140 mg 5 dn ů podávání TID.

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté v itaminu K : jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy, může zahájení léčby či zvýšení dávky rosuvastatinu pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést k prodloužení protrombinového času (INR). Vysazení léčby nebo snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné příslušné monitorování INR.

Stránka 11 z 29

Perorální kontraceptiva /hormon ální substituční léčba (HRT): souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení plasmatických hladin je třeba brát v úvahu při volbě dávek perorálního kontraceptiva. U subjektů užívajících souběžně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou farmakokinetické údaje k dispozici, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však v klinických studiích podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky :

Digoxin: na základě údajů získaných z interakčních studií se žádná klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem neočekává .

Kyselina fusidová : interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně rhabdomyo lýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokineti ckou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyo lýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou léčba rosuvastatinem vysadit. Viz též bod 4.4.

Související s ramiprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotenzin- aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů angiotenzinu II nebo aliskirenu je ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS spojena s vyšší četností nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) , (viz body 4.3, 4.4 a

5.1).

Kontraindi kované kombinace

Sakubitril/valsartan: současné podávání inhibitorů ACE se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože zvyšuje riziko angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramipril em se nesmí zahajovat dokud od poslední dávky sakubitrilu/valsartanu neuplyne 36 hodin. Sakubitril/valsartan se nesmí nasadit, dokud od poslední dávky ramiprilu neuplyne 36 hodin.

Mimotělní terapie : mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např.

dialýza nebo hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.

polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou pomocí dextran- sulfátu z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plaz mě

(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): může se vyskytnout hyperkal e mie, proto se vyžaduje pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva ( např . diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak ( např . nitr á ty, tricyklic ká antidepresiva, anestetika, akut ní požití alkoholu , baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je nutno předpokládat p otenciaci rizika hypotenze.

Stránka 12 z 29

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin,), které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počty krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: inhibitory ACE mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. J e nutno sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní anti flogistika a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Dále, současné podání inhibitorů ACE a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Inhibitory mTOR nebo inhibitory DPP-IV: u pacientů užívajících souběžné medikace, jako jsou inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin, je možné zvýšení rizika angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): při současném podávání inhibitorů ACE a inhibitoru NEP, jako je racekadotril, bylo hlášeno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Sakubitril/valsartan: současné podávání inhibitorů ACE se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože zvyšuje riziko angioedému .

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Kastel je v těhotenství a během kojení kontraindikován .

Ženy v plodném věku musí používat vhodná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).

Těhotenství

Rosuvastatin :

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné produkty biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG - CoA reduktázy v průběhu těhotenství převažuje nad výhodami léčby. Studie na zvířatech přinášejí omezené důkazy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Pokud pacientka během užívání přípravku Kastel otěhotní, je nutné léčbu okamžitě vysadit .

Ramipril :

V prvním trimestru těhotenství se ramipril nedoporučuje (viz bod 4.4), přičemž ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikován (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru těhotenství epidemiologické důkazy nejsou přesvědčivé, přesto malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud se pokračování léčby inhibitory ACE nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice inhibitorům ACE/antagonistům receptoru angiotenzinu II (AIIRA) v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) , (viz bod 5.3

Stránka 13 z 29

„Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“). Dojde -li k expozici inhibitorům ACE od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení

Rosuvastatin:

U potkanů se rosuvastatin do mléka vylučuje. Údaje o vylučování rosuvastatinu do lidského mateřského mléka u lidí neexistují (viz bod 4.3).

Ramipril :

Protože nejsou dostupné dostačující údaje o podávání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) , ramipril se během kojení nedoporučuje, přičemž je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Fertilita

Ohledně fertility nejsou žádné údaje k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky ( např. příznaky snížení krevního tlaku, jako je točení hlavy ) m ohou narušovat pacientovy schopnosti se soustředit a reagovat, a proto představují rizikové situace tam, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité ( např. při řízení dopravních prostředků nebo při obsluze strojů ).

K tomu může dojít obzvláště na začátku léčby nebo při přechodu z jiných léků . Po první dávce nebo následném zvýšení dávky se doporučuje, aby pacient několk hodin neřídil ani neobsluhoval stroje .

4.8 Nežádoucí účinky

Související s rosuvastatinem

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky pozorované u r osuvastatin u jsou obecně mírné a přechodné . V kontorlovaných klinických studiích kvůli nežádoucím účinkům účast ukončila méně než 4 % pacentů léčených rosuvastatinem.

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA redu ktázy , má incidence nežádoucích účinků sklon být závislá na dávce .

Účinky na ledviny : U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spotánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin neukázaly .

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie, přičemž výsledky klinických studií ukazují, že její výskyt je nízký .

Účinky na kosterní sval stvo: U pacientů léčených rosuvastatinem byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách >20 mg, pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval stvo , např. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rhabdomyo lýza s doprovodným selháním ledvin nebo bez něj.

Stránka 14 z 29

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy; ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny kreatinkinázy zvýší

(>5 x ULN), léčbu je nutno vysadit (viz bod 4.4).

Účinky na játra : podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin aminotransferáz; ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný

U některých statinů byly hlášeny následující nežáducí příhody :

• sexu á l ní dysfunkce.

• výjimečné případy interstici á l ní plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Související s ramiprilem

Souhrn bezpečnostního profilu

Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících s hypotenzí.

K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, porucha funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza

Tabul kový seznam nežádoucích účinků kombinace

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou utříděny podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC).

Četnosti nežádoucích účinků jsou seřazeny po následující zvyklosti : ve lmi časté (≥1/10); časté (  1/100 až

 1/10); méně časté (  1/1000 až  1/100); vzácné (  1/10000 až  1/1000); velmi vzácné (  1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit ).

Stránka 15 z 29

Stránka 16 z 29

Stránka 17 z 29

1 Ve lmi výjimečně může mít obstrukce dýchacích cest v důsledku angioedému smrtelné následky .

2 Četnost bude záviset na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (glukosa v krvi nalačno

≥5 ,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglycerid ů , hypertenze v anamnéze ).

3 Případy se smrtelnými následky byly u ACE inhibitorů hlášeny velmi výjimečně .

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Související s rosuvastatinem

Specifická léčba předávkování neexistuje. Při předávkování se pacient musí léčit symptomaticky a podle potřeby se musí nasadit podpůrná opatření. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.

Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

Stránka 18 z 29

Související s ramiprilem

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním inhibitory ACE může patřit nadměrná periferní vazodilatace

(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání alfa adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid).

Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního oběhu obtížně.

5. FARMAKOLOGIC KÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamic ké vlastnosti

Farmakoterapeutic ká skupina : látky upravující hladinu lipidů , látky upravující hladinu lipidů, kombinace s jinými léčivy

ATC kód : C10BX17

Mechanismus účinku

Související s rosuvastatinem

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG - CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutarylkoenzymu A na mevalonát, což je prekurzor cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL- C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech, čímž snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Související s ramiprilem

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I

(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské) populace s h ypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamic ké účinky

Související s rosuvastatinem

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDLcholesterol.

Rovněž snižuje ApoB, non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 2). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a non-HDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 2. Odpověďna dávku u pacientů s primární hypercholesterolemi í (typu IIa a IIb)

( upravená střední hodnota procentní změny výchozích hodnot )

Stránka 19 z 29

Terapeutického účinku je dosaženo do 1 týdne po zahájení léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo za 2 týdny. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo do 4 týdnů a poté se udrží.

Související s ramiprilem

Antihyperten zní vlastnosti :

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin. Maximálního účinku po perorálním podání se obvykle dosáhne během 3 až 6 hodin.

Antihypertenzní účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až

4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Srdeční selhání :

Vedle konvenční terapie pomocí diuretik a případně srdečních glykosi d ů, bylo prokázáno, že ramipril je účinný u pacientů s funkčními třídami II až IV NYHA (New-York Heart Association). Léčivá látka měla přínosné účinky na srdeční hemodynamiku ( snížení plnicích tlaků v levé a pravé komoře , snížení celkového periferního cévního odporu, zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu ). Rovněž snižoval neuroendokrinn í aktivaci .

Klinická účinnost a bezpečnost

Související s rosuvastatinem

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky klinického hodnocení fáze III prokázaly, že rosuvastatin je účinný při léčbě většiny pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (střední hodnoty výchozí ch hodnot LDL- C přibližně

4,8 mmol/l) s ohledem na cíle podle uznávaných pokynů Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS,

1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL -C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s hete rozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci rychlé titrace dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové parametry a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dá vky na 40 mg

(12 týdnů léčby) se hladina LDL - C snížila o 53 %. Třicet tři procent a (33 %) pacientů dosáhl a směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL C (<3 mmol/l).

V otevřené studii s rychlou titrací dávky byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně 8 pediatrických pacientů ) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 -40 mg. V celé populaci se střední hodnoty hladiny LDL - C snížily o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL -C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo

Stránka 20 z 29

randomizováno celkem 984 p acientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), se střední hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale se subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima -media karotidy – CIMT), a to do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let.

Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT na 12 místech karotidy v e srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; - 0,0093; p<0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamné) u rosuvastatinu oproti progresi

+0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p<0,0001) u placeba. Přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod nebyla dosud prokázána. Populace studovaná ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg.

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u 17802 mužů (≥50 let) a žen (≥60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary

Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně přiřazeni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo rosuvastatin 20 mg denně (n=8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem snížila o 45 %

(p<0,001).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s výchozím rizikovým skóre podle

Framinghamské studie >20 % (1558 pacientů) došlo ve skupině léčené rosuvastatinem ve srovnání s placebem k významnému snížení kombinovaného kriteria hodnocení, jímž byla kardiovaskulární smrt, cévní mozková příhoda a infarktu myokardu (p=0,028). Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento- roků bylo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,193).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s výchozím rizikovým skóre podle

Framinghamské studie ≥5 % (9302 pacientů) , (extrapolováno tak, aby byli zahrnuti i jedinci starší než

65 let) došlo ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem k významnému snížení kombinovaného kritéria hodnocení, jímž byla kardiovaskulární smrt, c évní mozková příhoda a infarktu myokardu

(p=0,0003). Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 paciento- roků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p=0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku nežádoucí příhody. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k vysazení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo), bole sti břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).

Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest

(8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad

(7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Související s ramiprilem

Kardiovas kulární prevence /nefroprotekce

Byla provedena preventivní, placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než

9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění

(koronární onemocnění srdce v anamnéze, c évní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo s diabetem mellitus a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí

Stránka 21 z 29

z kardiovaskulárních příčin a z důvodu c évní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně kombinovaných příhod).

Tabulka 3. Studie HOPE: hlavní výsledky

Studie MICRO- HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥55 let (bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu ( a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem ), s normálním anebo vysokým tlakem.

Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% interval spolehlivosti [3 až 40], p=0,027.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku

18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči >1 a <3 g/24 h) nebo těžkou proteinurii (≥3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena kvůli přínosu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) oproti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p=0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03- 0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaného sekundárního kritéria hodnocení, jímž bylo zdvojení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin („end -stage of renal disease“ -

ESRD), (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p=0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

Stránka 22 z 29

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů angiotenzinu II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené rizik o hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní te rapii inhibitorem

ACE nebo blokátorem receptorů angiotenzinu II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině .

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu

Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dn ů po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. To z namená, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95% interval spolehlivosti [11-40 %]).

Pediatric ká populace

Související s rosuvastatinem

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,

97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5 mg, 10 mg nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve věku 10 až 17 let (stádium podle Tannera II - V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacient ů ve věku 10 až

13 let a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle

Tannera.

LDL- C se snížil o 38,3 %, resp. 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg, resp. 10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL - C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL - C nižší než

2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech hodnocené léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání

(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve dvouleté otevřené studii s t itrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí

Stránka 23 z 29

s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle Tannera <II až V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve vě ku od 6 do 9 let (n=64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby byla střední hodnota procentuálního snížení LDL -C stanovená metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Pro každou věkovou skupinu byla střední hodnota procentuálního snížení LDL - C stanovená metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL -C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc:

124 mg/dl) ve věkové skupině 6 až<10 let, -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) ve věkové skupině 10 až <14 let, a -35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl) ve věkové skupině 14 až <18 let.

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným středním hodnotám změn ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních lipidových a lipoproteinových proměnných: HDL - C, celkového cholesterolu, nonHDL -C, LDL-C/HDL- C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA- 1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod

4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně oproti placebu byl studován v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, fázi překřížení, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a

12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylo pozorováno statisticky významné (p=0,005) snížení LDL -C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p=0,003), nonHDL-C (22,9 %, p=0,003) a apoB (17,1 %, p=0,024)

Po 6 týdnech léčb y rosuvastatinem 20 mg oproti placebu bylka rovněž pozorována snížení TG, LDL -

C/HDL- C, celkového cholesterolu/HDL -C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA- 1. Snížení LDL -C po

6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba přetrvávalo po dobu

12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL -C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií v otevřené studii rychlé titrace dávky (viz výše) bylo procento snížení LDL -C

(21 %), celkového cholesterolu (19,2 %) a non-HDL-C (21,0 %) po 6 týdnech léčby 20 mg rosuvastatinu po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou konzistentní s výše uvednou studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií .

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit ýsledky studií s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

Stránka 24 z 29

Související s ramiprilem

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6 až16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení pla z matické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,2 5 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo kritéria hodnocení, jímž bylo snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly u dětí s potvrzenou hypertenzí významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku u 218 pediatrických pacientů ve věku

6-16 let (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly mírný rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg až 10 mg); vysoká dávka

(5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril u studované pediatrické populace nevykazoval lineární odpověď na dávku.

5.2 Farmakokinetic ké vlastnosti

Související s rosuvastatinem

Absorpce

Maximální ch plasmatick ých koncentrac í rosuvastatinu se po perorálním podání dosáhne za 5 hodin.

Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce

Rosuvastatin se rozsáhle vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-

C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plasmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Rosuvastatin je metabolizován v omezené míře (asi 10 %). Studie metabolizace in vitro využívající lidské hepatocyty ukazují, že rosuvastatin je špatným substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou

N-desmetylmetabolit a lakton. N- desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG - CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Močí se vylučuje přibližně 5 % v nezměněné formě. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se s rostoucí dávkou neprodlužuje. Hodnota geometrického průměru plasmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP -

C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita

Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny farmakokinetických parametrů.

Zvláštní populace:

Věk a pohlaví

Stránka 25 z 29

Věk ani pohlaví nemají na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých klinicky relevantní vliv.

Rasa

Farmakokinetické studie ukázaly ve srovnání s bělochy přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty

AUC a C u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci). Indové mají přibližně max

1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C . Populační farmakokinetická analýza klinicky relevantní max rozdíly ve farmakokinetice mezi bělochy a čern ochy neodhalila.

Porucha funkce ledvin

V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá na plasmatické koncentrace rosuvastatinu vliv. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plasmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N - desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plasmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýz e byly v porovnání se zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.

Porucha funkce jater

Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla u jedinců s Child- Pughovým skóre 7 a méně zvýšená expozice rosuvastatinu prokázána. U dvou jedinců s Child- Pughovým skóre 8 a 9 nicméně byla ve srovnání s jedinci s nižším skóre systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná. U pacientů s Child-Pugh ovým skóre vyšším než 9 žádné zkušenosti neexistují.

Genetic ký polymorfismus

Přeměny inhibitorů HMG - CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují transportní proteiny OATP1B1 a

BCRP. U pacientů s genetickým polymorfismem SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se nižší denní dávka rosuvastatinu.

Související s ramiprilem

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximálních plasmatických koncentrací ramiprilu se dosáhne v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moč i je rozsah absorpce nejméně 56 %, přičemž absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu po perorálním podání

2,5 mg a 5 mg ramiprilu je 45 %.

Maximálních plasmatických koncentrací ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, se dosáhne

2 až 4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plasmatických koncentrací ramiprilátu po užití obvyklých dávek ramiprilu jednou denně se dosáhne přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce

P řibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu se váže na sérové proteiny .

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Metabolit y se vylučují primárně ledvinami .

Pokles plasmatických koncentrací ramiprilátu je vícefázový. Díky své silné saturovatelné vazbě na ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých

Stránka 26 z 29

plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu 13 až 17 hodin po dávkách 5 až 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 až 2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená, přičemž renální clearance ramiprilátu je úměrně závislá na clearance kreatininu. To má za následek zvýšené plasmatické koncentrace ramiprilátu, jež klesají pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plasmatické hladiny ramiprilu jsou u těchto pacientů zvýšené. Maximální koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od koncentrací pozorovaných u pacientů s normální funkcí jater.

Kojení

Po jedné perorální dávce ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina ramiprilu a jeho metabolitu. Účinek opakovaných dávek však není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Související s rosuvastatinem

Předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, studiích genotoxicity a karcinogenníhoi potenciálu žádné zvláštní nebezpečí pro člověka neodhalily. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny.

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly pozorovány u zvířat při expozici podobné jako u člověka, zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách navíc pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, byla doprovázena nižším počtem mláďat ve vrhu, nižší hmotností mláďat ve vrhu a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u člověka

Související s ramiprilem

Po perorálním podání ramiprilu nebyla akutní toxicita u hlodavců a psů prokázána. Studie zahrnující chronické perorální podávání byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plasmatických elektrolytů a změny krevního obrazu. V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu u psů a opic od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani bez škodlivých účinků tolerovali denní dávky

2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den. U velmi mladých potkanů bylo pozorováno při jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.

Toxikologické reprodukční studie u potkanů, králíků a opiců žádné teratogenní vlastnosti nezjistily.

Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v obdo bí laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů mutagenní ani genotoxické vlastnosti ra miprilu nenaznačilo.

6. FARMACEUTIC KÉ ÚDAJE

Stránka 27 z 29

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tobolky

Silicifi kovaná mikrokrystali cká celulosa [ Mikrokrystalická celulosa (E460), Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)]

Magnesium-stear á t (E572)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Mikrokrystali cká celulosa (E460)

Krospovidon typ B

Hypromelosa

Natrium-stearyl- fumarát

Hydrofobní k oloid ní oxid křemičitý

Žlutý oxid železitý (E172)

Obal tobolky

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), černý oxid železitý

(E172), želatina

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172), želatina

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172), želatina

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), želatina

6.2 Inkompatibility

N euplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl příprevek chráněn před světlem a vlhkostí .

6.5 Druh obalu a obsah balení

30, 60, 90 nebo 100 tvrd ých tobolek v OPA/Al/PVC//Al blistrech.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30 -38.

1106 Budapešť

Maďarsko

Stránka 28 z 29

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Kastel 10 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/035/20 -C

Kastel 10 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/036/20 -C

Kastel 20 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/037/20 -C

Kastel 20 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/038/20 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Dat um první registrace : 29. 7. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 8. 2023

Stránka 29 z 29