Lacosamide

Sp. zn. sukls309249/2023, sukls sukls309250/2023, sukls309251/2023, 309252/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lacosamide Grindeks 50 mg potahované tablety

Lacosamide Grindeks 100 mg potahované tablety

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety

Lacosamide Grindeks 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lacosamide Grindeks 50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg lakosamidu.

Lacosamide Grindeks 100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lakosamidu.

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lakosamidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 0,022 mg hlinitého laku oranžové žluti (E 110).

Lacosamide Grindeks 200 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg lakosamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Lacosamide Grindeks 50 mg potahované tablety

Narůžovělá až světle růžová oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým označením „50“ na jedné straně. Velikost tablety je přibližně 10,5x4,9 mm.

Lacosamide Grindeks 100 mg potahované tablety

Žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým označením „100“ na jedné straně. Velikost tablety je přibližně 13,3x6,2 mm.

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety

Růžová oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým označením „150“ na jedné straně. Velikost tablety je přibližně 15,4x7,1 mm.

Lacosamide Grindeks 200 mg potahované tablety

Světle modrá až modrá oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým označením „200“ na jedné straně. Velikost tablety je přibližně 16,8x7,8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Lacosamide Grindeks je indikován jako monoterapie parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií.

Lacosamide Grindeks je indikován jako přídatná léčba

• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 2 let s epilepsií;

• při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.

Doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti ve věku od 2 let je souhrnně uvedeno v následující tabulce.

Lakosamid musí být podáván dvakrát denně, s odstupem přibližně 12 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky, pacient má být poučen, aby užil vynechanou dávku okamžitě a poté aby užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pokud si pacient všimne vynechané dávky v období 6 hodin před další dávkou, má být poučen, aby počkal a užil další dávku lakosamidu v pravidelně naplánovanou dobu. Pacienti nesmí užít dvojnásobnou dávku.

Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)

Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena až na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).

Léčba lakosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) na základě posouzení lékaře vzhledem k požadované mu snížení počtu záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky.

V závislosti na odpovědi a snášenlivosti může být udržovací dávka dále zvyšována v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den).

U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu.

Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů)

Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).

Podle individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být udržovací dávka dále každý týden zvyšována o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) až na maximální doporučenou dávku 200 mg dvakrát denně (400 mg/den).

Děti ve věku od 2 let a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Dávka se stanoví na základě tělesné hmotnosti. Je proto doporučeno zahájit léčbu sirupem a přejít na tablety, je- li třeba. Při předepisování sirupu má být dávka vyjádřena spíše jako objem (ml) než hmotnost (mg).

Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)

Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.

V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka se má postupně zvyšovat až do dosažení optimální odpovědi.

Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg je doporučena maximální dávka 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od

40 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).

Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů ve věku od 4 let nebo při léčbě parciálních záchvatů ve věku od 2 let)

Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den) po jednom týdnu.

V závislosti na odpovědi a toleranci může být udržovací dávka dále zvyšována o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována až do dosažení optimální odpovědi. Má se použít nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než

20 kg je v důsledku zvýšené clearance v porovnání s dospělými doporučena maximální dávka až

6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg je doporučena maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od

30 kg do méně než 50 kg je doporučena maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoliv v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5.2) byla u několika dětí z této poslední skupiny použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den).

Zahájení léčby lakosamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo konverze na monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů)

U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých může být léčba lakosamidem také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den). Následné úpravy dávkování je třeba provádět v souladu s individuální odpovědí a snášenlivostí, jak bylo popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána, pokud lékař stanoví, že je po třeb né rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací a terapeutického účinku lakosamidu . Dávka má být podána pod lékařským do hledem s přihlédnutím k potenciálnímu zvýšení výskytu závažné srdeční arytmie a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno při akutních stavech, jako je status epilepticus .

Přerušení léčby

Pokud je lakosamid vysazován, doporučuje se postupně snižovat dávku v týdenních poklesech o 4 mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥6 mg/kg/den, nebo o 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg a více) u pacientů, jejichž dávka lakosamidu dosáhla ≥300 mg/den. Pomalejší snižování v týdenních poklesech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den lze zvážit, je -li to z lékařského hlediska nutné.

U pacientů, u nichž se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má lakosamid vysadit.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je třeba vzít v úvahu s věkem spojené snížení renální clearance a zvýšení hladin AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). Jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o epilepsii u starších pacientů , zejména pro dávky vyšší než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Porucha funkce ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (Cl cr

30 ml/min) není nutné dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna s opatrností.

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Cl ≤ 30 ml/min) nebo s terminálním selháním ledvin se doporučuje maximální dávka cr

250 mg/den a titrace dávky musí být prováděna s opatrností . Jestliže je indikována nasycovací dávka, má být použita úvodní dávka 100 mg a následně dávkování 50 mg dvakrát d enně po dobu jednoho týdne. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin

(Cl ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním selháním ledvin je doporučen o snížení m aximální dávky cr o 25 %. U všech pacientů vyžadujících hemodialýzu se doporučuje doplnění dávky ve výši až 50 % z poloviny celkové denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčbu pacientů s terminálním selháním ledvin je třeba vést s opatrností , protože není dost atek klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metabolitu (s neznámou farmakologickou účinností).

Porucha funkce jater

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.

Titraci dávky je třeba u těchto pacientů provádět s opatrností s ohledem na současně přítomnou poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých s tělesnou hmotností od 50 kg může být zvažována nasycovací dávka 200 mg, ale další titrace dávky (>200 mg denně) musí být prováděna s opatrností. Na základě údajů u dospělých má být u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater použit o sn ížen í maximální dávky o 25 %.

Farmakokinetika lakosamidu nebyla u pacientů s těžkou poruchou funkce jater hodnocena (viz bod 5.2). Lakosamid se podává dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze v případě , kdy očekávaný léčebný přínos převažuje nad možnými riziky. Při pečlivém sledování aktivity onemocnění a potenciálních nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí dávku upravit.

Pediatrická populace

Použití lakosamidu se nedoporučuje u dětí ve věku do 4 let při léčbě primárních generalizovaných tonicko- klonických záchvatů a ve věku do 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože pro tyto skupiny existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti.

Nasycovací dávka

Podávání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno. Použití nasycovací dávky u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg není doporučeno.

Způsob podání

Potahované tablety lakosamidu jsou určeny k perorálnímu podání. Lakosamid se může užív at s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií s antiepileptiky také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.

Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika ani pro lakosamid.

Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány známky sebevražedných myšlenek a chování a případně má být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich pečovatelům) má být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky sebevražedných myšlenek či chování (viz bod 4.8).

Srdeční rytmus a vedení vzruchu

V klinických studiích s lakosamidem bylo pozorováno prodloužení PR intervalu v závislosti na dávce.

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům s již existujícími proarytmickými stavy, například pacientům se známými poruchami srdečního převodu nebo závažným onemocněním srdce (např.

ischemie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo srdeční sodíkové kanálopatie) nebo pacientům léčeným přípravky ovlivňujícími srdeční převod, včetně antiarytmik a antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu (viz bod 4.5), a také starším pacientům.

U těchto pacientů se má zvážit provedení EKG vyšetření před zvýšením dávky lakosamidu nad

400 mg/den a poté, co je lakosamid vytitrován do rovnovážného stavu.

V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace nebo flutter síní, avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně druhého nebo vyššího stupně AV blokády). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášena ventrikulární tachyarytmie. Ve vzácných případech tyto příhody vedly k asystolii, srdeční zástavě a úmrtí u pacientů s existujícími proarytmickými stavy.

Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy a mdloba ). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.

Závrať

Při léčbě lakosamidem se objevovala závrať, která může vést ke zvýšenému výskytu náhodných poranění nebo pádů. Pacienti proto mají být poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s potenciálními účinky přípravku (viz bod 4.8).

Potenciál pro nový výskyt nebo zhoršení myoklonických záchvatů

U dospělých i pediatrických pacientů s primárně generalizovanými tonicko -klonickými záchvaty

( primary generalized tonic-clonic seizures , PGTCS) byl hlášen nový výskyt nebo zhoršení myoklonických záchvatů, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zvážit pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.

Možné zhoršení EEG a klinického stavu u specifických pediatrických epileptických syndromů

Bezpečnost a účinnost lakosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena.

Pomocné látky

Jedna 150mg potahovaná tableta obsahuje 0,022 mg barviva hlinitý lak oranžové žluti (E 110). To může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lakosamid je nutné podávat s opatrností pacientům léčeným přípravky, které mohou vyvolat prodloužení PR intervalu (včetně antiepileptik z řady blokátorů sodíkového kanálu) a pacientům, kteří užívají antiarytmika. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.

Údaje in vitro

Údaje obecně naznačují, že lakosamid má nízký interakční potenciál. Ve studiích in vitro nedocházelo k indukci enzymů CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 ani k inhibici enzymů CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 lakosamidem při plazmatických hladinách dosahovaných během klinických studií. Jedna studie in vitro prokázala, že lakosamid není ve střevech transportován P-glykoproteinem. Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.

Údaje in vivo

Lakosamid neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP2C19 a CYP3A4 v klinicky významném rozsahu.

Lakosamid neovlivňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakosamid podáván v dávce

200 mg dvakrát denně), ale C midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). Lakosamid neovlivňoval max

6 farmakokinetiku omeprazolu (metabolizován CYP2C19 a CYP3A4, lakosamid podáván v dávce

300 mg dvakrát denně).

Omeprazol, inhibitor CYP2C19 (40 mg jednou denně) , klinicky významně nezvyšoval systémovou expozici lakosamidu. Tudíž z toho vyplývá, že středně silné inhibitory CYP2C19 pravděpodobně neovlivňují systémovou expozici lakosamidu v klinicky významném rozsahu.

Opatrnost se doporučuje při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazolem) a CYP3A4 (např. itrakonazolem, ketokonazolem, ritonavirem, klarithromycinem), která může vést ke zvýšené systémové expozici lakosamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě údajů in vitro .

Silné induktory enzymů, jako jsou rifampicin nebo třezalka tečkovaná ( Hypericum perforatum ), mohou mírně snižovat systémovou expozici lakosamidu. Proto zahájení nebo ukončení léčby těmito enzymatickými induktory má být prováděno s opatrností.

Antiepileptika

Ve studiích lékových interakcí neovlivňoval lakosamid statisticky významně plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové. Plazmatické koncentrace lakosamidu nebyly karbamazepinem nebo kyselinou valproovou ovlivněny. Populační farmakokinetická analýza u různých věkových skupin prokázala, že současná léčba jinými antiepileptiky, která jsou známa jako induktory enzymů

(např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital v různých dávkách), vyvolává snížení systémové expozice lakosamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.

Perorální antikoncepce

Ve studii lékových interakcí nebyla pozorována žádná interakce mezi lakosamidem a perorální antikoncepcí ethinylestradiolem a levonorgestrelem. Koncentrace progesteronu nebyly při současném podávání obou přípravků ovlivněny.

Různé

Studie lékových interakcí neprokázaly žádné účinky lakosamidu na farmakokinetiku digoxinu. Rovněž nebyly zaznamenány žádné klinicky významné interakce mezi lakosamidem a metforminem.

Současné podání warfarinu s lakosamidem nevede k žádné klinicky relevantní změně ve farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostech warfarinu.

Ačkoli nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci lakosamidu s alkoholem, farmakodynamický účinek nemůže být vyloučen.

Lakosamid se váže na bílkoviny z méně než 15 %, proto se klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky z důvodů kompetice o vazebná místa na bílkovinách považují za nepravděpodobné.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Lékaři mají se ženami ve fertilním věku, které užívají lakosamid, probrat plánované rodičovství a antikoncepci (viz Těhotenství).

Pokud se žena rozhodne otěhotnět, užívání lakosamidu se má znovu pečlivě přehodnotit.

Těhotenství

Obecná rizika související s epilepsií a užíváním antiepileptik

Pro všechna antiepileptika platí, že prevalence malf ormací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl zvýšený výskyt malformací pozorován při polyterapii, avšak míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění zatím nebyla objasněna.

Účinná antiepileptická léčba se navíc nesmí přerušovat, protože zhoršení onemocnění působí negativně na matku i plod.

Rizika související s užíváním lakosamidu

Adekvátní údaje o podávání lakosamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačovaly teratogenní účinky u potkanů ani u králíků, ale při dávkách toxických pro matky byla u potkanů a králíků pozorována embryotoxicita (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Lakosamid nemá být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jednoznačně převyšuje potenciální riziko pro plod). Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je nutné užívání tohoto přípravku znovu pečlivě zvážit.

Kojení

Lakosamid se vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Během léčby lakosamidem se doporučuje kojení přerušit.

Fertilita

Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AUC) až do přibližně dvojnásobku plazmatických hladin

(AUC) u člověka při maximální doporučené dávce ( maximum recommended human dose, MRHD).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lakosamid má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba lakosamidem může vyvolat závrať nebo rozmazané vidění.

Proto je nutné pacienty poučit , aby neřídili dopravní prostředky a neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje až do doby , kdy se seznámí s účinky lakosamidu na jejich schopnost tyto činnosti vykonávat.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií přídatné léčby u 1 308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň jeden nežádoucí účinek.

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky (≥10 %) při léčbě lakosamidem byly závrať, bolest hlavy, nauzea a diplopie, které byly obvykle mírné nebo střední intenzity. Některé souvisely s výší dávky a snížením dávky je bylo možné zmírnit. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků na centrální nervový systém (CNS) a gastrointestinální trakt (GIT) se obvykle časem snižovaly.

Ve všech těchto kontrolovaných klinických studiích byl lék vysazen kvůli nežádoucím účinkům u 12,2 % pacientů užívajících lakosamid a u 1,6 % pacientů ve skupině s placebem . Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby lakosamidem byla závrať.

Výskyt nežádoucích účinků na CNS , jako je závrať, může být po nasycovací dávce vyšší.

Na základě analýzy údajů klinické studie non -inferiority monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním ( controled release , CR) byly nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky lakosamidu (≥10 %) bolest hlavy a závrať. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla u pacientů léčených lakosamidem 10,6 %, u pacientů léčených karbamazepinem CR 15,6 %.

Bezpečnostní profil lakosamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko -klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty. Mezi další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS patřila

8 myoklonická epilepsie (2,5 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s lakosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závrať a somnolence. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby lakosamidem byly závrať a sebevražedné myšlenky. Výskyt přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byl

9,1 % u skupiny s lakosamidem a 4,1 % u skupiny s placebem.

Tabulkový s eznam nežádoucích účinků

V následující tabulce jsou uvedeny frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.

(2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.

(3) Hlášeno ve studiích PGTCS.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Užívání lakosamidu je spojeno s prodloužením PR intervalu v závislosti na dávce. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky související s prodloužením PR intervalu (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie). V klinických studiích přídatné terapie u pacientů s epilepsií je výskyt atrioventrikulární blokády prvního stupně méně častý a dosahuje hodnot 0,7 % pro lakosamid 200 mg,

0,0 % pro lakosamid 400 mg, 0,5 % pro lakosamid 600 mg a 0,0 % pro placebo. V těchto studiích nebyl zaznamenán výskyt AV blokády druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly ve spojení s léčbou lakosamidem hlášeny případy AV blokády druhého a třetího stupně.

V klinické studii monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byl rozsah prodloužení

PR intervalu u lakosamidu a karbamazepinu srovnatelný. Frekvence výskytu synkopy hlášená ze souhrnných klinických studií přídatné terapie je méně častá a neliší se u pacientů s epilepsií (n=944), kterým byl podáván lakosamid (0,1 %) a pacientů s epilepsií (n=364) s placebem (0,3 %). V klinické studii monoterapie porovnávající lakosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444

(1,6 %) pacientů s lakosamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem CR.

V krátkodobých klinických studiích nebyly hlášeny fibrilace nebo flutter síní , nicméně obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.

Abnormální výsledky laboratorních testů

V placebem kontrolovaných klinických studiích s lakosamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří užívali současně 1 až 3 antiepileptika, byly pozorovány abnormální výsledky testů jaterních funkcí. U 0,7 % (7/935) pacientů léčených přípravkem Lacosamide Grindeks a u 0 % (0/356) pacientů, kterým bylo podáváno placebo, se vyskytovalo zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) na

≥3 x ULN.

Multiorgánové hypersenzitivní reakce

U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce se projevují různě, obvykle se však projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci se má lakosamid vysadit.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil lakosamidu v placebem kontrolovaných (255 pacientů ve věku od 1 měsíce do méně než 4 let a 343 pacientů ve věku od 4 let do méně než 17 let) a v otevřených klinických studiích

(847 pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let) u přídatné léčby u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty odpovídal bezpečnostnímu profilu u dospělých. Jelikož dostupné údaje o podávání pediatrickým pacientům mladším než 2 roky jsou omezené, lakosamid není v této věkové skupině indikován.

Dodatečnými nežádoucími účinky pozorovanými u pediatrické populace byly pyrexie, nazofaryngitida, faryngitida, snížená chuť k jídlu, abnormální chování a letargie. Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥1/10) než u dospělé populace (≥1/100 až <1/10).

Starší pacienti

Ve studii monoterapie srovnávající lakosamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků ve vztahu k lakosamidu u starších pacientů (≥65 let) jevily jako srovnatelné s těmi pozorovanými u pacientů mladších než 65 let. U starších pacientů byl však ve srovnání s mladšími dospělými pacienty pozorován vyšší výskyt pádů, průjmu a třesu (rozdíl ≥5 %). Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem pozorovaným u starších pacientů ve srovnání s mladší dospělou populací byla

AV blokáda prvního stupně. Ta byla hlášena u lakosamidu ve 4,8 % (3/62) u s tarších pacientů v porovnání s 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla pozorovaná u lakosamidu v 21,0 % (13/62) u starších pacientů oproti 9,2 %

(35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm pozorovaným v aktivní srovnávací skupině.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování lakosamidem jsou primárně spojeny s CNS a gastrointestinálním systémem.

▪ Typy nežádoucích účinků u pacientů vystavených dávkám nad 400 mg až do 800 mg nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lakosamidu.

▪ Účinky hlášené po podání více než 800 mg jsou závrať, nauzea, zvracení, záchvaty

(generalizované tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus ). Byly také pozorovány poruchy vedení srdečního vzruchu, šok a kóma. Byla hlášena úmrtí u pacientů po akutním jednorázovém předávkování dávkou několika gramů lakosamidu.

Léčba

Pro případ předávkování lakosamidem není k dispozici specifické antidotum. Léčba má spočívat v obecně podpůrných opatřeních a v případě potřeby je možné provést i hemodialýzu (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18

Mechanismus účinku

Léčivá látka lakosamid (R -2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina.

Přesný mechanismus antiepileptického účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově řízených ( voltage-gated ) sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky

Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „kindlingu“.

V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)

Dospělá populace

Monoterapie

Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě zaslepené studie non -inferiority, ve které byl porovnáván s karbamazepinem CR při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikován a epilepsie. Pacienti museli vykazovat nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizování v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu CR a lakosamidu ve formě tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 mg/den do 1 200 mg/den u karbamazepinu CR a od 200 mg/den do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.

Odhadovaná míra výskytu období 6 měsíců bez záchvatu ( 6-month seizure freedom rates ) byla 89,9 % u pacientů léčených lakosamidem a 9,1 u pacientů léčených karbamazepinem CR za použití analýzy přežití podle Kaplana - Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 %

(95% CI: - 5,5; 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana -Meiera byly

77,8 % pro pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem CR.

Míry období 6 měsíců bez záchvatu u starších pacientů ve věku od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,

57 pacientů s karbamazepinem CR) byly podobné u obou léčebných skupin. Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší populace byla

200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta (1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii

Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v multicentrické dvojitě zaslepené randomizované klinické studii s historickou kontrolou. 425 pacientů ve věku 16 až

70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce

400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, kteří dokončili titraci a u kterých bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, resp. 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, resp. 70,7 % pacie ntů po 57 -105 dnech (medián 71 dnů), během cílového sledovacíh o období 70 dnů.

Přídatná léčba

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby byla v doporučených dávkách (200 mg/den, 400 mg/den) prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s 12týdenní délkou trvání. Lakosamid v dávce 600 mg/den byl také účinný jako přídatná terapie v kontrolovaných klinických studiích, ačkoli účinnost této dávky byla porovnatelná s dávkou

400 mg/den a byla pacienty hůře snášena kvůli vyšší mu výskytu CNS a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Proto se podávání dávky 600 mg/den nedoporučuje . M aximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do nichž bylo zařazeno 1 308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty , bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině s placebem, u 34 % pacientů ve skupině s lakosamidem v dávce 200 mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s lakosamidem v dávce 400 mg/den.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivost i rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg) následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná terapie u dospělých jedinců ve věku od 16 do 60 let s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace

U dětí ve věku od 2 let mají parciální záchvaty podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii jako u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).

Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem dávkování

1 až ≤ 3 antiepileptiky, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během 4 týdnů před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n =172) nebo lakosamidem (n=171).

Dávkování bylo zahájeno dávkou 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo

100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností od 50 kg ve 2 dílčích dávkách. Během titračního období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg/kg/den nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo 50 mg/den nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností od 50 kg v týdenních intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.

Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na poslední

3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období.

Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a vstoupily do období zaslepeného postupného snižování dávky.

Bylo pozorováno statisticky významné (p=0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba.

Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342;

44,277).

Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve skupině s placebem.

Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života ( Pediatric Quality of Life

Inventory ) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím ( health-related quality of life ) v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko -klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s pri márně generalizovanými tonicko -klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve

24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vh odní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během 16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli randomizováni v poměru 1:1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid n=118, placebo n=121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥4 až <12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥12 až <18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů v uvedeném pořadí placebem).

Dávka u pacient ů byla titrována až do cílové dávky v udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg.

Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplanovy- Meierovy metody, protože u >50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do

166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární, sekundární a další cílové parametry účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lakosamid vstřebává rychle a úplně. Perorální biologická dostupnost tablet lakosamidu je přibližně 100 %. Po perorálním podání se plazmatická koncentrace nezměněného lakosamidu rychle zvyšuje a C dosahuje přibližně 0,5 až 4 hodiny po podání dávky. Tablety a sirup max lakosamidu jsou bioekvivalentní. Potrava neovlivňuje rychlost ani rozsah absorpce.

Distribuce

Distribuční objem lakosamidu je přibližně 0,6 l/kg, na plazmatické bílkoviny se váže z méně než

15 %.

Biotransformace

95 % dávky se vylučuje močí jako lakosamid nebo ve formě metabolitů. Celý průběh metabolismu lakosamidu nebyl zcela charakterizován.

Hlavními sloučeninami v moči j sou nezměněný lakosamid (asi 40 % dávky) a O-desmethyl metabolit lakosamidu (méně než 30 % dávky).

Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, v plazmě byla ale zjištěna v malých množstvích (0 -2 %) pouze u některých jedinců. Další metabolity byly nalezeny v moči pouze v malých množstvích (0,5 -2 %).

Údaje in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu Odesmethyl metabolitu, ale hlavní isoenzym, který se na reakci podílel, nebyl potvrzen in vivo . Při srovnání farmakokinetiky lakosamidu mezi rychlými metabolizátory (s funkčním CYP2C19) a pomalými metabolizátory (s nefunkčním CYP2C19) nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl. Navíc ve studii interakcí s omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nebyly prokázány žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích lakosamidu, což dokazuje zanedbatelnou důležitost této metabolické cesty. Plazmatická koncentrace O- desmethyllakosamidu tvoří asi 15 % plazmatické hladiny lakosamidu. Tento hlavní metabolit lakosamidu nemá vlastní farmakologickou aktivitu.

Eliminace

Lakosamid je ze systémového oběhu vylučován primárně ledvinami a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného lakosamidu bylo přibližně 95 % radioaktivity zjištěno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas lakosamidu je přibližně 13 hodin.

Farmakokinetika je úměrná dávce a je časově konstantní s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při dávkování dvakrát denně je po 3 dnech dosaženo rovnovážné plazmatické koncentrace ( steady-state ). Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem 2.

Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se blíží rovnovážným koncentracím srovnatelným s perorálním podáváním 100 mg dvakrát denně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Klinické studie prokázaly, že pohlaví klinicky významně neovlivňuje plazmatické koncentrace lakosamidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se AUC lakosamidu v porovnání se zdravými jedinci zvětšila přibližně o 30 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním selháním ledvin s potřebou hemodialýzy přibližně o 60 %, hodnota maximální koncentrace C však nebyla ovlivněna.

max

Lakosamid je z plazmy účinně odstraňován hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC lakosamidu zmenší přibližně o 50 %. P roto se doporučuje po hemodialýze doplnění dávky (viz bod 4.2). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se několikanásobně zvýšila expozice O-desmethyl metabolitu. Pokud se u pacientů s terminálním renálním onemocněním neprováděla hemodialýza, zvýšené hladiny metabolitu neustále rostly během 24hodinového odebírání vzorků. Zatím není známo, že by u pacientů s terminálním renálním onemocněním tyto zvýšené hladiny vyvolaly nějaké nežádoucí účinky. Vlastní farmakologická aktivita metabolitu nebyla prokázána.

Porucha funkce jater

Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater ( skóre B dle Childa a Pugha) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (AUC zvýšena asi o 50 %), což bylo zčásti důsledkem norm snížené funkce ledvin u těchto jedinců. Podle odhadu vedl pokles nerenální clearance u pacientů ve studii k přibližně 20% zvětšení AUC lakosamidu. Farmakokinetika lakosamidu nebyla u těžké poruchy funkce jater hodnocena (viz bod 4.2).

Starší pacienti (ve věku nad 65 let)

AUC byla ve studii se staršími muži a ženami , včetně 4 pacientů starších než 75 let, v porovnání s mladou populací zvětšena o 30 % u mužů a o 50 % u žen, což bylo částečně způsobeno nižší tělesnou hmotností. Rozdíl ve standardizované tělesn é hmotnosti činí 26 % u mužů a 23 % u žen.

Pozorována byla také zvýšená variabilita v expozici lakosamidu. Renální clearance lakosamidu byla u starších pacientů v této studii jen mírně snížena.

Celkov é snížení dávky se nepovažuje za nutné, pokud není indikováno z důvo du poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Pediatrický farmakokinetický profil lakosamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o plazmatické koncentraci z příležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovaných, randomizovaných klinických studiích a pěti otevřených studiích u 1 655 dospělých a pediatrických pacientů s epilepsií ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých pacientů, 7 u pediatrických pacientů a 1 u smíšené populace.

Podávané dávky lakosamidu se pohybovaly od 2 mg/kg/den do 17,8 mg/kg/den při podávání dvakrát denně a nepřekročily 600 mg/den.

Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 10 kg, 0,81 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností 50 kg. Ve srovnání s tím byla plazmatická clearance u dospělých odhadnuta na 1,74 l/h (tělesná hmotnost 70 kg).

Populační farmakokinetická analýza pomocí řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Plazmatické koncentrace lakosamidu byly ve studiích toxicity na zvířatech na stejné nebo pouze o málo vyšší úrovni v porovnání s hladinami zaznamenanými u pacient ů, což ponechává mal é nebo žádn é hranice expozice u člověka.

Farmakologická studie bezpečnosti přípravku prokázala u psů v anestezii s intravenózním podáním lakosamidu přechodné zvýšení PR intervalu a doby trvání QRS, při současném poklesu krevního tlaku pravděpodobně kardiodepresivním účinkem. Výskyt těchto přechodných změn začínal v rozmezí koncentrací na úrovni maximálního doporučeného klinického dávkování. U psů a opic makaků jávských v anestezii bylo po intravenózních dávkách 15-60 mg/kg pozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blokáda a atrioventrikulární disociace.

Ve studiích toxicity s opakovaným dávkováním byly u potkanů pozorovány lehké reverzibilní jaterní změny od dávky 3krát vyšší, než je dávka terapeutická. Mezi tyto změny patřily zvýšená hmotnost orgánu, hypertrofie hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení hodnot celkového cholesterolu a triacylglycerolů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné jiné histopatologické změny.

Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. U potkanů ale docházelo po dávkách toxických pro matky, odpovídajících předpokládaným systémovým hodnotám podobným expozici léku u člověka, k navýšení počtu mrtvě narozených mláďat a počtu úmrtí mláďat v peripartálním období a k mírnému snížení velikosti i tělesné hmotnosti živých mláďat. Vyšší hladiny expozice přípravku nemohly být z důvodu toxicity pro matky u zvířat testovány, proto získané údaje nejsou d ostatečné pro úplnou charakteristiku embryofetotoxických nebo teratogenních vlastností lakosamidu.

Jak prokázaly studie u potkanů, lakosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od typů toxicity pozorovaných u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů bylo při podobné systémové expozici, jaká se očekává při klinické expozici, pozorováno snížení tělesné hmotnosti. U juvenilních psů byly pozorovány přechodné a na dávce závislé CNS klinické příznaky, které se začaly objevovat při systémové expozici pod očekávanými hladi nami klinické expozice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tableta

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Částečně substituovaná hy prolóza

Hyprolóza (E 463)

Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza (mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý)

Krospovidon typ A

Magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva

Lacosamide Grindeks 50 mg potahované tablety

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209)

Mastek (E 553b)

Uhličitan vápenatý (E 170)

Glycerol-monooktanodekanoát (E 471)

Částečně hydrolyzovaný p olyvinylalkohol (E 1203)

Červený oxid železitý (E 172)

Karmín (E 120)

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Lacosamide Grindeks 100 mg potahované tablety

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209)

Mastek (E 553b)

Uhličitan vápenatý (E 170)

Glycerol-monooktanodekanoát (E 471)

Částenčně hydrolyzovaný p olyvinylalkohol (E 1203)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209)

Mastek (E 553b)

Uhličitan vápenatý (E 170)

Glycerol-monooktanodekanoát (E 471)

Částečně hydrolyzovaný p olyvinylalkohol (E 1203)

Karmín (E 120)

Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)

Lacosamide Grindeks 200 mg potahované tablety

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209)

Mastek (E 553b)

Uhličitan vápenatý (E 170)

Glycerol-monooktanodekanoát (E 471)

Částečně hydrolyzovaný p olyvinylalkohol (E 1203)

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Lacosamide Grindeks 50 mg, 100 mg a 200 mg potahované tablety

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety (PVC/PVDC//Al blistr)

Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem .

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety (OPA/Al/PVC//Al blistr)

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lacosamide Grindeks 50 mg a 100 mg potahované tablety

PVC/PVDC//Al nebo OPA/Al/PVC//Al blistry obsahující 14, 56 nebo 168 potahovaných tablet.

Lacosamide Grindeks 150 mg a 200 mg potahované tablety

PVC/PVDC//Al nebo OPA/Al/PVC//Al blistry obsahující 56 nebo 168 potahovaných tablet nebo více četné balení obsahující 168 (3 balení po 56 tabletách) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS

Krustpils iela 53

Rīga, LV -1057

Lotyšsko

Tel: +371 67083205

E-mail: grindeks@grindeks.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lacosamide Grindeks 50 mg potahované tablety: 21/603/23-C

Lacosamide Grindeks 100 mg potahované tablety: 21/604/23-C

Lacosamide Grindeks 150 mg potahované tablety: 21/605/23-C

Lacosamide Grindeks 200 mg potahované tablety: 21/606/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 3. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 3. 2026