SPC206362
Sp. zn. sukls253109/2023
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Lacosamide Fresenius Kabi 10 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 10 mg lakosamidu.
Jedna injekční lahvička s 20 ml obsahuje 200 mg lakosamidu.
Pomocné látky se známým účinkem :
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 2,99 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok.
pH 3,5 – 5,0
Osmolalita 260 – 340 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Lacosamide Fresenius Kabi je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.
Lacosamide Fresenius Kabi je indikován jako přídatná léčba
při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s epilepsií.
při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let s idiopa tickou generalizovanou epilepsií.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu podle tělesné hmotnosti a dávky.
Léčba la k osamidem může být zahájena buď perorálním podá n ím (tablet y nebo sirup) nebo intravenózním podáním (infuzní roztok). Infuzní roztok je alternativou pro pacienty, u kterých není dočasně perorální podání možné. Celková délka léčby la k osamidem při intravenózním podání je na uvážení lékaře. Existují zkušen o sti z klinických studií s infuzemi la k osamidu dvakrát denně po dobu až 5 dnů v přídatné léčbě.
Převod z perorálního podání n a intravenózní nebo opačně lze provést přímo, tedy bez titrace. Celková denní dávka a podávání dvakrát denně má být zachován o . Pečlivě sledujte pacienty se známými
poruchami vedení srdečních vzruchů, souběžně užívající léky prodlužující PR interval nebo se závažným srdečním onemocněním (např. ischemie myokardu, srdeční selhání) a kteří dostávají dávku vyšší než 400 mg/den (viz Způsob p odání níže a bod 4.4).
Lak osamid se musí užívat dvakrát denně ( s o dstupem přibližně 12 hodin ).
Následující tabulka shrnuje doporučené dávkování pro dospělé, dospívající a děti starší 2 let.
Dospívající a děti s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělí
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční d ávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) , která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
Léčba la kosamidem může být také zahájena dávkou 100 mg dvakrát denně na základě posouzení lékaře k požadovanému počtu snížení záchvatů v porovnání s potenciálními nežádoucími účinky.
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti lze udržovací dávku dále zvyšovat v týdenních int ervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), až na maximální doporučenou denní dávku 300 mg dvakrát denně (600 mg/den).
| Dospívající a děti s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg a dospělí | ||
|---|---|---|
| Počáteční dávka | Titrace (navyšování dávky) | Maximální doporučená dávka |
| Monoterapie: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) nebo 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) Přídatná léčba: 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) | 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) v týdenních intervalech | Monoterapie: až 300 mg dvakrát denně (600 mg/den) Přídatná léčba: až 200 mg dvakrát denně (400 mg/den) |
| Jednotlivá nasycovací dávka* (jde-li uplatnit): 200 mg jednorázová nasycovací dávka následovaná 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) | ||
| * Nasycovací dávka může být zahájena u pacientů v situacích, kdy lékař rozhodne, že je zaručeno rychlé dosažení rovnovážného stavu koncentrace lakosamidu v plazmě a terapeutický účinek. Má být podáván pod lékařským dohledem vzhledem k možnému zvýšenému výskytu závažných srdečních arytmií a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo studováno u akutních stavů, jako je status epilepticus. |
| Děti od 2 let věku a dospívající s tělesnou hmotností nižší než 50 kg | ||
|---|---|---|
| Počáteční dávka | Titrace (navyšování dávky) | Maximální doporučená dávka |
| Monoterapie a přídatná léčba: 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) u pacientů s tělesnou hmotností ≥ 6 kg až < 50 kg | 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) v týdenních intervalech | Monoterapie: - až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů ≥ 10 kg až < 40 kg - až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů ≥ 40 kg až < 50 kg Přídatná léčba: - až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u pacientů ≥ 10 kg až < 20 kg - až 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den) u pacientů ≥ 20 kg až < 30 kg - až 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den) u pacientů ≥ 30 kg až < 50 kg |
U pacientů, kteří dosáhli dávky vyšší než 200 m g dvakrát denně (400 mg/den) a kteří potřebují další antiepileptikum, má dávkování odpovídat níže uvedenému doporučenému schématu pro přídatnou léčbu.
Přídatná léčba (při léčbě parciálních záchvatů nebo při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 50 mg dvakrát denně (100 mg/den) , která má být po prvním týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 100 mg dvakrát denně (200 mg/den).
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti lze udržovací dávku dále zvyšovat v týdenních intervalech o 50 mg dvakrát denně (100 mg/den), až do maximální doporučené denní dávky 200 mg dvakrát denně (400 mg/den).
Děti od 2 let a dospívající s tělesnou hmotn ost í nižší než 50 kg
Dávka bude stanovena na základě tělesné hmotnosti.
Monoterapie (při léčbě parciálních záchvatů)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být po prvním týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den).
V závislosti na odpovědi a snášenlivosti lze udržovací dávku dále zvyšovat o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně zvyšována, dokud není dosaženo optimální odpovědi.
M á být použita nejnižší účinná dávka. U dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg se doporučuje maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den). U dětí s těle snou hmotností od 40 do 50 kg se doporučuje maximální dávka 5 mg/kg dvakrát denně (10 mg/kg/den).
Níže uvedené tabulky poskytují příklady objemů infuzního roztoku na podání v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem infuzního roztoku je třeba vypočítat podle přesné tělesné hmotnosti dítěte.
D ávky monoterapie při léčbě parciální c h záchvatů, které mají být podávány dvakrát denně u dětí od 2 let s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 40 kg
D ávky monoterapie při léčbě parciálních záchvatů, které mají být podávány dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 40 kg do méně než 50 kg (1)
| Týden | Týden 1 | Týden 2 | Týden 3 | Týden 4 | Týden 5 | Týden 6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Předepsaná dávka | 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka | 0,2 ml/kg (2 mg/kg) | 0,3 ml/kg (3 mg/kg) | 0,4 ml/kg (4 mg/kg) | 0,5 ml/kg (5 mg/kg) | 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka |
| Tělesná hmotnost | Podaný objem | |||||
| 10 kg | 1 ml (10 mg) | 2 ml (20 mg) | 3 ml (30 mg) | 4 ml (40 mg) | 5 ml (50 mg) | 6 ml (60 mg) |
| 15 kg | 1,5 ml (15 mg) | 3 ml (30 mg) | 4,5 ml (45 mg) | 6 ml (60 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 9 ml (90 mg) |
| 20 kg | 2 ml (20 mg) | 4 ml (40 mg) | 6 ml (60 mg) | 8 ml (80 mg) | 10 ml (100 mg) | 12 ml (120 mg) |
| 25 kg | 2,5 ml (25 mg) | 5 ml (50 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 10 ml (100 mg) | 12,5 ml (125 mg) | 15 ml (150 mg) |
| 30 kg | 3 ml (30 mg) | 6 ml (60 mg) | 9 ml (90 mg) | 12 ml (120 mg) | 15 ml (150 mg) | 18 ml (180 mg) |
| 35 kg | 3,5 ml (35 mg) | 7 ml (70 mg) | 10,5 ml (105 mg) | 14 ml (140 mg) | 17,5 ml (175 mg) | 21 ml (210 mg) |
| Týden | Týden 1 | Týden 2 | Týden 3 | Týden 4 | Týden 5 |
|---|---|---|---|---|---|
| Předepsaná dávka | 0,1 ml/kg (1 mg/kg) | 0,2 ml/kg (2 mg/kg) | 0,3 ml/kg (3 mg/kg) | 0,4 ml/kg (4 mg/kg) | 0,5 ml/kg (5 mg/kg) |
(1) Dávkování u dospívajících s tělesnou hmotností od 50 kg je stejné jako u dospělých.
Přídatná léčba (při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů od 4 let věku nebo při léčbě parciálních záchvatů od 2 let věku)
Doporučená počáteční dávka je 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den), která má být po jednom týdnu zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 2 mg/kg dvakrát denně (4 mg/kg/den).
V závis lo sti na odpovědi a snášenlivosti lze udržovací dávku dále zvyšovat o 1 mg/kg dvakrát denně (2 mg/kg/den) každý týden. Dávka má být postupně upravována, dokud není dosaženo optimální odpovědi.
M á být použita nejnižší účinná dávka. Vzhledem ke zvýšené clearance ve srovnání s dospělými se u dětí s tělesnou hmotností od 10 kg do méně než 20 kg doporučuje maximální dávka až 6 mg/kg dvakrát denně
(12 mg/kg/den). U dětí s tělesnou hmotností od 20 do méně než 30 kg se doporučuje maximální dávka 5 mg/kg dvakrát den n ě (10 mg/kg/den) a u dětí s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg se doporučuje maximální dávka 4 mg/kg dvakrát denně (8 mg/kg/den), ačkoli v otevřených studiích (viz body 4.8 a 5 .2) byla použita dávka až 6 mg/kg dvakrát denně (12 mg/kg/den) u mal ého počt u dětí z této druhé skupiny.
Níže uvedené tabulky poskytují příklady objemů infuzního roztoku na podání v závislosti na předepsané dávce a tělesné hmotnosti. Přesný objem infuzního roztoku je třeba vypočítat podle přesné tělesné hmotnosti dítěte.
Dá vk y přídatné terapie, které mají být podávány dvakrát denně u dětí od 2 let s tělesnou hmotností od
10 kg do méně než 20 kg
Dávky přídatné léčby, které mají být podávány dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 20 kg do méně než 30 kg
| Počáteční dávka | Maximální doporučená dávka | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| Tělesná hmotnost | Podaný objem | ||||
| 40 kg | 4 ml (40 mg) | 8 ml (80 mg) | 12 ml (120 mg) | 16 ml (160 mg) | 20 ml (200 mg) |
| 45 kg | 4,5 ml (45 mg) | 9 ml (90 mg) | 13,5 ml (135 mg) | 18 ml (180 mg) | 22,5 ml (225 mg) |
| Týden | Týden 1 | Týden 2 | Týden 3 | Týden 4 | Týden 5 | Týden 6 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Předepsaná dávka | 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka | 0,2 ml/kg (2 mg/kg) | 0,3 ml/kg (3 mg/kg) | 0,4 ml/kg (4 mg/kg) | 0,5 ml/kg (5 mg/kg) | 0,6 ml/kg (6 mg/kg) Maximální doporučená dávka |
| Tělesná hmotnost | Podaný objem | |||||
| 10 kg | 1 ml (10 mg) | 2 ml (20 mg) | 3 ml (30 mg) | 4 ml (40 mg) | 5 ml (50 mg) | 6 ml (60 mg) |
| 15 kg | 1,5 ml (15 mg) | 3 ml (30 mg) | 4,5 ml (45 mg) | 6 ml (60 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 9 ml (90 mg) |
| Týden | Týden 1 | Týden 2 | Týden 3 | Týden 4 | Týden 5 |
|---|---|---|---|---|---|
| Předepsaná dávka | 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka | 0,2 ml/kg (2 mg/kg) | 0,3 ml/kg (3 mg/kg) | 0,4 ml/kg (4 mg/kg) | 0,5 ml/kg (5 mg/kg) Maximální doporučená dávka |
| Tělesná hmotnost | Podaný objem |
Dávky přídatné léčby, které mají být podávány dvakrát denně u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností od 30 kg do méně než 50 kg
Zahájení léčby la k osamidem nasycovací dávkou (počáteční monoterapie nebo převedení na monoterapii při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná terapie při léčbě parciálních záchvatů nebo přídatná léčba při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických z áchvatů)
U dospívajících, dětí s tělesnou hmotností od 50 kg a dospělých, může být léčba la kosa midem také zahájena jednorázovou nasycovací dávkou 200 mg, po které přibližně za 12 hodin následuje udržovací dávkovací režim 100 mg dvakrát denně (200 mg/den) . Následné úpravy dávkování mají být prováděny podle individuální odpovědi a snášenlivosti, jak je popsáno výše. Nasycovací dávka může být podána, pokud lékař stanoví, že je třeba rychlé dosažení ustáleného stavu plazmatických koncentrací la kosamidu a tera peutického účinku. Má být podáván pod lékařským dohledem s ohledem na možný zvýšený výskyt závažných srdečních arytmií a nežádoucích účinků na centrální nervový systém (viz bod 4.8). Podání nasycovací dávky nebylo hodnoceno u akutních stavů, jako je status epilepticus.
Přerušení léčby
Pokud je nutné léčbu la k osamidem přerušit, doporučuje se snižovat dávku postupně v týdenních intervalech o 4 mg/kg/den (u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg) nebo 200 mg/den (u pacientů s tělesnou hmotností od 50 k g) u pacientů, kteří dosáhli dávky la k osamidu ≥ 6 mg/kg/den respektive ≥ 300 mg/den. Je-li to z l ékařského hlediska nutné, lze zvážit pomalejší snižování v týdenních intervalech o 2 mg/kg/den nebo 100 mg/den.
U pacientů, u kterých se rozvine závažná srdeční arytmie, se má provést hodnocení poměru klinických přínosů a rizik a v případě potřeby se má la kosamid vysadit.
Zvláštní populace
Starší pacienti (ve věku nad 65 let)
U starších pacientů není nutné dávku snižovat. U starších pacientů je třeba vzít v úvahu sníženou renální clearance související s věkem a zvýšení hladiny AUC (viz následující odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 5.2). U starších pacientů s epilepsií jsou k dispozici omezené klinické údaje, zejména při dávkách vyšších než 400 mg/den (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).
Porucha funkce ledvin
U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin (C lcr > 30 ml/min) není potřeba dávku upravovat. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin lze zvážit nasycovací d ávku 200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) má být prováděna s opatrností. U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s těžkou poruch ou funkce ledvin (Cl ≤ 30 ml/min) cr nebo s terminálním onemocněním ledvin se doporučuje maximální dávka 250 mg/den a titrace dávky má být prováděna opatrně. Pokud je indikována nasycovací dávka, má být použita úvodní dávka 100 mg následovaná režimem 50 mg dvakrát denně po dobu prvního týdne. U pediatrických pacientů s tělesnou
| 20 kg | 2 ml (20 mg) | 4 ml (40 mg) | 6 ml (60 mg) | 8 ml (80 mg) | 10 ml (100 mg) |
|---|---|---|---|---|---|
| 25 kg | 2,5 ml (25 mg) | 5 ml (50 mg) | 7,5 ml (75 mg) | 10 ml (100 mg) | 12,5 ml (125 mg) |
| Týden | Týden 1 | Týden 2 | Týden 3 | Týden 4 |
|---|---|---|---|---|
| Předepsaná dávka | 0,1 ml/kg (1 mg/kg) Počáteční dávka | 0,2 ml/kg (2 mg/kg) | 0,3 ml/kg (3 mg/kg) | 0,4 ml/kg (4 mg/kg) Maximální doporučená dávka |
| Tělesná hmotnost | Podaný objem | |||
| 30 kg | 3 ml (30 mg) | 6 ml (60 mg) | 9 ml (90 mg) | 12 ml (120 mg) |
| 35 kg | 3,5 ml (35 mg) | 7 ml (70 mg) | 10,5 ml (105 mg) | 14 ml (140 mg) |
| 40 kg | 4 ml (40 mg) | 8 ml (80 mg) | 12 ml (120 mg) | 16 ml (160 mg) |
| 45 kg | 4,5 ml (45 mg) | 9 ml (90 mg) | 13,5 ml (135 mg) | 18 ml (180 mg) |
hmotn ostí nižší než 50 kg s těžkou poruchou funkce ledvin (C l ≤ 30 ml/min) a u pacientů s terminálním cr onemocněním ledvin se doporučuje snížení maximální dávky o 25 %. U všech hemodi al yzovaných pacientů se doporučuje dop l ňující dávk a ve výši až 50 % z rozdělené denní dávky ihned po ukončení hemodialýzy. Léčba pacientů s terminálním onemocněním ledvin má být prováděna s opatrností, protože je málo klinických zkušeností a může docházet ke kumulaci metaboli tu (s neznámým farmakologick ým účin kem).
Porucha funkce jater
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg a u dospělých pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučena maximální dávka 300 mg/den.
Titr ace dávky u těchto pacientů má být prováděna s opatrností a s ohledem na koexistující poruchu funkce ledvin. U dospívajících a dospělých pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg lze zvážit nasycovací dávku
200 mg, ale další titrace dávky (> 200 mg denně) má b ýt prováděna s opatrn ostí . Na základě údajů u dospělých je třeba u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater snížit maximální dávku o 25 %. Farmakokinetika la kosamidu nebyla hodnocena u pa cientů s těžkou poruchou funkc e jater (viz bod 5.2). Lakosamid má být podáván dospělým a pediatrickým pacientům s těžkou poruchou funkce jater pouze tehdy, pokud se očekává, že očekávaný terapeutický přínos převáží možná rizika. Při pečlivém sledování akti vi ty onemocnění a potenciálníc h nežádoucích účinků u pacienta může být zapotřebí upravit dávkování.
Pediatrická populace
Lak osamid se nedoporučuje používat u dětí mladších 4 let při léčbě primárně generalizovaných tonicko - klonických záchvatů a u dětí mladších 2 let při léčbě parciálních záchvatů, protože existují omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u těchto věkových skupin.
Nasycovací dávka
Podání nasycovací dávky nebylo u dětí hodnoceno . Použití nasycovací dávky se nedoporučuje u dospívajících a dětí s tělesnou hmotností nižší než 50 kg.
Způsob podání
Infuzní roztok se podává v infuzi po dobu 15 až 60 minut dvakrát denně. Pro podání dávek > 200 mg na infuzi (tj. > 400 mg/den) se p referuje doba trvání infuze alespoň 30 minut.
Přípravek Lacosamide Fr esenius Kabi lze pod áva t intra venózně bez dalšího ředění nebo jej lze naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekčním Ringerovým roztokem s laktátem.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .
Známá atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sebevražedné myšlenky a chování
U pac ientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepilepti k také prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chov ání. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika i u lakosamidu.
Proto je třeba u pacientů sledovat známky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu.
Pacientům (a osobám, které je ošetřují) je tř eba d oporučit, aby vyhledali lékařs kou pomoc, pokud se objeví známky sebevražedných myšlenek či chování (viz bod 4.8).
Srdeční rytmus a vedení vzruchu
V klinických studiích s la k osamidem bylo pozorováno na dávce závislé prodloužení PR intervalu.
Lakosamid má být používán s opatrností u pacientů s již existujícími proarytmickými stavy, jako jsou pacienti se známými srdečními převodními poruchami nebo závažným srdečním onemocněním (např.
ischémie/infarkt myokardu, srdeční selhání, strukturální onemocnění srdce nebo srdeční sodíkové kanálopatie) nebo pacienti léčení léčivými přípravky ovlivňujícími V edení srdečního vzruchu, včetně antiarytmik a antiepileptik blokujících sodíkový kanál (viz bod 4.5), stejně jako u starších pacientů.
U těchto pacientů je třeba zv ážit provedení EKG před zvýšením dávky la k osamidu nad 400 mg/den a poté, co je lak osamid titrován do ustáleného stavu.
V placebem kont rolovaných klinických studiích s lak osamidem nebyly u pacientů s epilepsií hlášeny fibrilace nebo flutter síní; avšak obojí bylo hlášeno v otevřených studiích epilepsie a ze zkušeností po uvedení přípra vku na trh.
Po uvedení přípravku na trh byla hlášena AV blokáda (včetně AV blokády druhého nebo vyššího stupně)
(viz bod 4.3). U pacientů s proarytmickými stavy byla hlášen a komorová tachyarytmie. Ve vzácných případech vedly tyto příhody u pacientů se základními proarytmickými stavy k asystolii, srdeční zástavě a srdeční smrti.
Pacienti mají být informováni o příznacích srdeční arytmie (např. pomalý, zrychlený nebo nepravidelný tep, palpitace, dušnost, pocit točení hlavy, mdloby). Pacienti mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto příznaků okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.
Závrať
Při léčbě la k osamidem se objevovaly závratě, které by mohly vést ke zvýšenému výskytu ná h odných poranění nebo pádů. Pacienti mají být proto poučeni, aby zachovávali zvýšenou opatrnost, dokud se neseznámí s tím, jak na ně tento příprav e k působí (viz bod 4.8).
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 59,8 mg sodíku v jedné injekční lahvič ce , což odpovídá 3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku .
Potenciál pro nový výskyt myoklonických záchvatů nebo jejich zhoršení
U dospělých i pediatrických pacientů s PGTCS byl hlášen n ov ý výskyt myoklonických záchvatů nebo jejich zhoršení, zejména během titrace. U pacientů s více než jedním typem záchvatů je třeba zváži t pozorovaný přínos kontroly u jednoho typu záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.
Potenciál pr o elektro- klinické zhoršení u specifických dětských epileptických syndromů
Bezpečnost a účinnost la kosamidu u pediatrických pacientů s epileptickými syndromy, u kterých se mohou současně vyskytovat fokální a generalizované záchvaty, nebyla dosud stanovena .
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Lakosamid má být používán s opatrností u pacientů léčených léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou spojeny s prodloužením PR intervalu (včetně antiepileptik blokujících sodíkový kanál) a u pacientů léčených antiarytmiky. Analýza podskupiny pacientů v klinických studiích současně užívajících karbamazepin nebo lamotrigin však neprokázala zvýšený výskyt prodloužení PR intervalu.
Data in vitro
Data obecně naznačují, že la k osamid má ní z ký interakční potenciál. Studie in vitro prokazují, že enzymy
CYP1A2, CYP2B6 a CYP2C9 nejsou indukovány a že CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1 nejsou inhibovány la k osamidem v plazmatických koncentracích pozorovaných v klinic k ých studiích. Studi e in vitro ukázala, že la k osamid není ve střevě transportován glykoproteinem-P. Data in vitro ukazují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopné katalyzovat tvorbu O-desmethyl metabolitu.
Data in vivo
Lakosamid neinhibuje ani neindukuj e CYP2C19 a CYP3A4 v klinicky významné míře. La kosamid neovlivnil AUC midazolamu (metabolizovaný CYP3A4, la k osamid podávaný v dávce 200 mg dvakrát denně), ale C midazolamu byla mírně zvýšena (30 %). La kosamid neovlivnil farmakokinetiku max omeprazolu (metabol izovaný CYP2C19 a CYP3A4, při podávání la kosamidu v dávce 300 mg dvakrát denně).
Inhibitor CYP2C19 omeprazol (v dávce 40 mg jednou denně) nevedl ke klinicky významné změně expozice lak osamidu. Je tedy nepravděpodobné, že by středně silné inhibitory CYP2C19 ovlivňovaly systémový účinek la k osamidu v klinicky významném rozsahu.
Doporučuje se dbát opatrnosti při současné léčbě silnými inhibitory CYP2C9 (např. flukonazol) a
CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), které mohou vést ke z výšené systémové e xpozici lak osamidu. Takové interakce nebyly stanoveny in vivo , ale jsou možné na základě údajů in vitro .
Silné induktory enzymů, jako je rifampicin nebo třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), mohou mírně snížit systémovou expozici lak osamidu. Zahájení nebo ukončení léčby těmito induktory enzymů proto m á být prováděno s opatrností.
Antiepileptika
Ve studiích interakcí lak osamid významně neovlivňoval plazmatické koncentrace karbamazepinu a kyseliny valproové. Plazmatické koncentrace lak osamidu nebyly ovlivněny karbamazepinem a kyselinou valproovou. Populační farmakokinetické analýzy v různých věkových skupinách odhadly, že současná léčba jinými antiepileptiky známými jako induktory enzymů (karbamazepin, fenyt oin, fenobarbital, v různých dávkách) snížila celkovou systémovou expozici la k osamidu o 25 % u dospělých a o 17 % u pediatrických pacientů.
Perorální antikoncepce
Vestudii interakcí nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní interakce mezi la k osamidem a perorálními kontraceptivy et hinylestradiolem a levonorgestrelem. Při současném podávání léčivých přípravků nebyly koncentrace progesteronu ovlivněny.
Ostatní
Studie interakcí ukázaly, že la k osamid neměl žádný vliv na farmakokinetiku digoxinu. Mezi la kosamidem a metforminem nebyla žádná klinicky relevantní interakce.
Současné podávání warfarinu s la k osamidem nevede ke klinicky relevantní změně farmakokinetiky a farmakodynamiky warfarinu.
Přestože nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o interakci la kosamidu s alkoholem, nelze farmakodynamický účinek vyloučit.
Lak osamid má nízkou vazbu na proteiny, méně než 15 %. Proto se klinicky relevantní interakce s jinými léčivými přípravky prostřednictvím kompetice o vazebná místa pro proteiny považují za nepravděpodobné.
4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Lékaři mají probrat plánované rodičovství a antikoncepci se ženami ve fertilním věku, které užívají lak osamid (viz Těhotenství).
Pokud se žena rozhodne otěhotnět, je třeba užívání la k osamidu pečlivě přehodno tit.
Těhotenství
O becná rizika související s epilepsií a antiepileptiky
Pro všechna antiepiletika platí, že prevalence malformací u potomků léčených žen s epilepsií je dvakrát až třikrát vyšší než přibližně 3% výskyt u obecné populace. V léčené populaci byl při polyterapii zaznamenán zvýšený výskyt malformací, avšak míra vlivu léčby a/nebo vlastního onemocnění nebyla prozatím objasněna.
Kromě toho se nesmí přerušovat účinná antiepileptická léčba, protože zhoršení onemocnění je škodlivé jak pro matku, tak pro plod.
Rizika v souvislosti s užíváním la kosamidu
Adekvátní údaje o podávání la k osamidu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly žádné teratogenní účinky u potkanů nebo králíků, ale embryotoxicita byla pozorována u potkanů a králíků při dávkách toxických pro matku (viz bod 5. 3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Lakosamid nemá být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné (pokud přínos pro matku jasně převáží potenciální riziko pro plod). Pokud se že ny rozhodnou otěhotnět, je třeba užívání tohoto přípravku pečlivě přehodnotit.
Kojení
Není známo, zda se la k osamid vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Studie na zvířatech prokázaly vylučování la kosamidu d o mateřského mléka (viz bod 5.3).
V rámci preventivních opatření má být kojení během léčby la k osamidem přerušeno.
Fertilita
Nebylo pozorováno žádné nežádoucí ovlivnění fertility samců a samic potkanů v dávkách odpovídajících plazmatickým koncentracím (AU C) až do přibližně 2násobku plazmatických hladin (AUC) u člověka při maximální doporučené dávce (MRHD).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Lak osamid má malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Léčba la kosamidem je spojo vána se závratí nebo rozmazaným viděním.
V souladu s tím je třeba pacientům doporučit, aby neřídili ani neobsluhovali jiné potenciálně nebezpečné stroje, dokud se nepřesvědčí o účincích la k osamidu na jejich schopnost vykonávat takové činnosti.
4.8 Nežádou c í účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Na základě analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií u přídatné léčby u 1
308 pacientů s parciálními záchvaty uvedlo celkem 61,9 % pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 35,2 % pacientů randomizovaných k užívání placeba alespoň 1 nežádoucí účinek.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (≥ 10 %) při léčbě la k osamidem byly závratě, bolest hlavy, nauzea a diplopie. Obvykle byly mírné až střední intenzity. Některé byly závislé na dá vc e a bylo možné je zmírnit snížením dávky. Výskyt a závažnost nežádoucích účinků postihujících centrální nervový systém
(CNS) a gastrointestinální trakt (GI) se obvykle časem snižovaly.
Ve všech těchto kontrolovaných studiích byla frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků
1 2,2 % u pacientů randomizovaných k léčbě lakosamidem a 1,6 % u pacientů randomizovaných k léčbě placebem . Nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k přerušení léčby la k osamidem byly závratě.
Výskyt nežádoucích účinků postihuj í c ích CNS, jako jsou závratě, může být vyšší po nasycovací dávce.
Na základě analýzy údajů z klinické studie non -inferiority u monoterapie porovnávající la kosamid s karbamazepinem s prodlouženým uvolňováním (CR) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účink y u lak osamidu (≥ 10%) bolest hlavy a závratě. Frekvence přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla
10,6 % u pacientů léčených la k osamidem a 15,6 % u pacientů léčených karbam azepinem CR.
Bezpečnostní profil la k osamidu hlášený ve studii prováděné u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko - klonickými záchvaty (PGTCS) byl v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným ze sdružených placebem kontrolovaných klinických studií s parciálními záchvaty . Další nežádoucí účinky hlášené u pacientů s PGTCS byly myoklonická epileps ie
(2,5 % ve skupině s la k osamidem a 0 % ve skupině s placebem) a ataxie (3,3 % ve skupině s la kosamidem a 0 % ve skupině s placebem). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě a somnolence.
Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby la kosamidem byly závratě a sebevražedné myšlenky. Míra přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla 9,1 % ve skupině s la kosamidem a 4,1
% ve skupině s placebem.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedená tabulka ukazuje četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh. Frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze frekvenci určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | agranulocytóza (1) | |||
| Poruchy imunitního systému | léková hypersenzitivita(1) | léková reakce s eozinofílií a systémovými příznaky (DRESS) (1,2) | ||
| Psychiatrické poruchy | deprese stavy zmatenosti insomnie (1) | agresivita agitovanost (1) euforická nálada (1) psychotická porucha (1) pokus o sebevraždu (1) sebevražedné myšlenky halucinace (1) | ||
| Poruchy nervového systému | závratě bolest hlavy | myoklonické záchvaty (3) ataxie porucha rovnováhy poruchy paměti kognitivní poruchy somnolence třes nystagmus hypestezie dysartrie poruchy pozornosti parestezie | synkopa (2) poruchy koordinace dyskineze | konvulze |
| Poruchy oka | diplopie | rozmazané vidění | ||
| Poruchy ucha a labyrintu | vertigo tinitus |
(1) Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.
(2) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků.
(3) Hlášeno ve studiích PGTCS.
(4) Lokální nežádoucí účinky spojené s intravenózním podáním.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Pou žívání la kosamidu je spojeno s na dávce závislým prodloužením PR intervalu. Mohou se objevit nežádoucí účinky spojené s prodloužením intervalu PR (např. atrioventrikulární blokáda, synkopa, bradykardie). V doplňkových klinických studiích u pacientů s epilepsií je výskyt hlášeného AV bloku prvního stupně méně častý, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % pro la kosamid v dávkách 200 mg, 400 mg, 600 mg nebo placebo, v tomto pořadí. V těchto studiích nebyl pozorován žádný AV blok druhého nebo vyššího stupně. Po uvedení přípravku na trh však byly hlášeny případy AV blokády druhého a třetího stupně spojené s léčbou la k osamidem. V klinické studii monoterapie srovnávající la kosamid a karbamazepin CR byl rozsah prodloužení PR intervalu srovnatelný mezi la kosamidem a karbamazepinem.
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Méně časté | Není známo |
|---|---|---|---|---|
| Srdeční poruchy | atrioventrikulární blokáda (1,2) bradykardie (1,2) fibrilace síní (1,2) flutter síní (1,2) | ventrikulární tachyarytmie (1) | ||
| Poruchy gastrointestinálního traktu | nauzea | zvracení zácpa flatulence dyspepsie sucho v ústech průjem | ||
| Poruchy jater a žlučových cest | abnormální výsledky jaterních testů (2) zvýšené hodnoty jaterních enzymů (> 2x ULN) (1) | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | pruritus vyrážka (1) | angioedém (1) kopřivka (1) | Stevensův- Johnsonův syndrom (1) toxická epidermální nekrolýza (1) | |
| Poruchy svalové, kosterní soustavy a pojivové tkáně | svalové křeče | |||
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | poruchy chůze astenie únava podrážděnost pocit opilosti diskomfort nebo bolest v místě vpichu (4) iritace (4) | erytém (4) | ||
| Poranění, otravy a procedurální komplikace | pády lacerace kůže kontuze |
Incidence synkopy hlášená ve sdružených klinických studiích s přídatnou terapií je méně častá a nelišila se mezi pacienty s epilepsií léčenými la kosamidem (n=944) (0,1 %) a pacienty s epilepsií léčenými placebe m
(n=364) (0,3 %). V klinické studii monoterapie porovnávající la kosamid s karbamazepinem CR byla synkopa hlášena u 7/444 (1,6 %) pacientů s la k osamidem a u 1/442 (0,2 %) pacientů s karbamazepinem
CR.
Fibrilace ne bo flutter síní nebyly v krátkodobých klinických studiích hlášeny; oba nežádoucí účinky však byly hlášeny v otevřených studiích epilepsie a po uvedení přípravku na trh.
Abnormální výsledky laboratorních testů
Abnormality jaterních testů byly pozorovány v placebem kontrolovaných klinických studiíc h s lak osamidem u dospělých pacientů s parciálními záchvaty, kteří současně užívali 1 až 3 antiepileptika. Ke zvýšení ALT na ≥ 3x ULN došlo u 0,7 % (7/935) pacientů s la k osamidem a u 0 % (0/356) pacientů léčených p lacebem.
Multiorgánové hypersenzitivní re akce
U pacientů léčených některými antiepileptiky byly hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (také známé jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Tyto reakce jsou variabilní, ale typi cky se projevují horečkou a vyrážkou a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů.
Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci je třeba léčbu la k osamidem přerušit.
Pediatrická populace
Bezpečnostní profil la kosamidu v placebem k ontrolovaných studiích (255 pacientů ve věku od 1 měsíce do 4 let a 343 pacientů ve věku od 4 do 17 let ) a v otevřených klinických studiích (847 pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let věku ) v přídatné léčbě u pediatrických pacientů s parciálními záchvaty b yl v souladu s bezpečnostním profilem pozorovaným u dospělých. Protože údaje dostupné u pediatrických pacientů mladších 2 let jsou omezené, la k osamid není v tomto věkovém rozmezí indikován.
Další nežádoucí účinky u dětí zahrnovaly pyrexii, nazofaryngitidu, faryngitidu , snížen ou chuť k jídlu , abnor mální chování a letargi i . Somnolence byla hlášena častěji u pediatrické populace (≥ 1/10) než u dospělé populace (≥ 1/100 až < 1/10).
Starší pacienti
Ve studii monoterapie porovnávající la k osamid s karbamazepinem CR se typy nežádoucích účinků související ch s lak osamidem u starších pacientů (≥ 65 let) zdají být podobné těm, které byly pozorovány u pacientů mladších 65 let. U starších pacientů však byla ve srovnání s mladšími dospělými pacienty hlášena vyšší incidence (≥ 5% rozdíl) pádů, průjm u a třesu. Nejčastějším kardiálním nežádoucím účinkem hlášeným u starších osob ve srovnání s mladší dospělou populací byla AV blokáda prvního stupně. T a byla hlášen a u lak osamidu u 4,8 % (3/62) u starších pacientů oproti 1,6 % (6/382) u mladších dospělých pacientů. Četnost přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků pozorovaných u la kosamidu byla 21,0 %
(13/62) u starších pacientů oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospělých pacientů. Tyto rozdíly mezi staršími a mladšími dospělými pacienty byly podobné těm, které byly pozorovány ve skupině s aktivním komparátorem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Příznaky pozorované po náhodném nebo úmyslném předávkování la k osamidem jsou primárně spojeny s
CNS a gastrointestinálním systémem.
• Typy nežádoucích účinků zaznamenaných u pacientů vystavených dávkám od 400 mg do 800 mg nebyly klinicky odlišné od nežádoucích účinků u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky lakosamidu.
• Reakce hlášené po požití více než 800 mg jsou závratě, nauzea, zvracení, epileptické záchvaty
(genera lizované tonicko - klonické záchvaty, status epilepticus). Byly také pozorovány poruch y srdečního vzruchu, šok a kóma. U pacientů po akutním jednorázovém předávkování několika gramy lak osamidu byly hlášeny případy úmrtí.
Léčba
Neexistuje žádné specifické antidotum pro předávkování la k osamidem. Léčba předávkování la kosamidem má zahrnovat obecná podpůrná opatření a v případě potřeby může zahrnovat hemodialýzu (viz bod 5.2).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX18
Mechanism us účinku
Léčivá látka, la kosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3- methoxypropionamid) je funkcionalizovaná aminokyselina.
Přesný mechanismus antiepileptického účinku u člověka je třeba ještě zcela objasnit. Elektrofyziologické studie in vitro prokázaly, že la ko samid selektivně zvyšuje pomalou inaktivaci napěťově řízených sodíkových kanálů, což vede ke stabilizaci hyperexcitabilních neuronálních membrán.
Farmakodynamické účinky
Lakosamid po skytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj „k i ndlingu“.
V preklinických studiích la kosamid v kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem nebo gabapentinem vykazoval synergické nebo aditivní antikonvulzivní účinky.
Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost la k osamidu v monoterapii byla stanovena ve dvojitě zaslepené studii par alelní ch skupin hodnotící non-inferioritu ve srovnání s karbamazepinem CR u 886 pacientů ve věku od 16 let s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. Pacienti museli mít nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Pacienti byli randomizováni k léčbě karbamazepinem CR nebo lak osamidem ve formě tablet v poměru 1:1. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a dávka se pohybovala od 400 do 1 200 mg/den pro karbamazepin CR a od 200 do 600 mg/den pro lak osamid. Délka léčby byla až 121 týdnů v závislosti na odpovědi.
Frekvence stavu bez záchvatů za 6 měsíců byla 89,8 % u pacientů léčenýc h lakosamidem a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem CR pomocí metody Kaplan ovy- Meierovy analýzy přežití. Upravený absolutní rozdíl mezi léčbami byl -1,3 % (95% IS: - 5,5, 2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12
měsících dle Kaplan a-Meiera byly 77,8 % u pacientů léčených la k osamidem a 82,7 % u pacientů léčených karbamazepinem CR.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů ve věku 65 let a starších (62 pacientů užívajících la k osamid, 57 pacientů v karbamazepinu CR) b yla v obou léčebných skupinách podobná.
Frekvence byly také podobné jako u celkové populace. U starší populace byla udržovací dávka lak osamidu 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a dávka byla zvýšena na více než 400 mg/den u 1 pacienta (1,6 %).
Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost la k osamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v historicky
(anamnesticky) kont rolované, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studii. V této studii bylo randomizováno 425 pacientů ve věku 16 až 70 let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávky 1 nebo 2 registrovaných antiepileptik, aby byli převedeni na monote rapii lakosamidem
(buď 400 mg/den nebo 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, kteří dokončili titraci a začali vysazovat antiepileptika (284 a 99 v uvedeném pořadí), byla monoterapie zachována u 71,5 % a 70,7 % pacientů v uvedeném pořadí po dobu 57 - 105 dnů (medián 71 dnů) po dobu cíleného sledování 70 dnů.
Přídatná léčba
Účinnost la kosamidu jak o přídatné léčby byla v doporučených dávkách (200 mg/den, 400 mg/den) stanovena ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenní udržovací periodou. La kosamid v dávce 600 mg/den byl také prokázán jako účinný v kontrolovaných studiích přídatné terapie, ačkoli účinnost byla podobná jako u dávky 400 mg/den a byla menší pravděpodobnost, že pacienti budou tuto dávku tolerova t kvůli nežádoucím účinkům souvisejícím s
CNS a gastrointestinálním traktem. Proto dávka 600 mg/den není doporučována. Maximální doporučená dávka je 400 mg/den. Tyto studie zahrnující 1 308 pacientů s průměrnou 23letou anamnézou parciálních záchvatů a byly navrženy tak, aby zhodnotily účinnost a bezpečnost la k osamidu při současném podávání s 1-3 d alšími antiepileptiky u pacientů s nekontrolovanými parciálními záchvaty s nebo bez sekundární generalizace. Celkově byl podíl subjektů s 50% snížením frekvence záchvatů 23 % pro placebo, 34 % pro lakosamid v dávce 200 mg/den a 40 % pro lakosamid v dávce 400 mg/den.
Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózního la kosamidu byla stanovena v multicentrické, otevřené studii navržené tak, aby vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost rychlého zahájení podávání la k osamidu za použití jedné intravenózní nasycovací dávky (včetně 200 mg) následované perorálním podáváním dvakrát denně (ekvivalentní m intravenózní dávce) jako doplňkové léčb y u dospělých jedinců ve věku 16 až 60 let s parciálními záchvaty.
Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobný patofyziologický a klinický projev u dětí od 2 let a u dospělých.
Účinnost la k osamidu u dětí ve věku 2 let a starších byla extrapolována z údajů od dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty, u kterých se očekávala podobná odpověď za předpokladu, že byly stanoveny úpravy dávkování u dětí (viz bod 4.2) a byla prokázána bezpečnost (viz část 4.8).
Účinnost podpořená principem extrapolace uvedeným výše byla potvrzena dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie sestávala z 8týdenního základního období, po kterém následovalo 6týdenní titrační období. Vhodní pacienti na stabilním dávkovacím režimu
1 až ≤ 3 antiepilepti k , u kterých se během 4 týdnů před screeningem stále vyskytovaly alespoň 2 parciální záchvaty s fází bez záchvatů ne delší než 21 dní v období 8 týdnů před vstupem do základního období byli randomizováni k podávání buď placeba (n=17 2) nebo lakosamidu (n=171).
Dávkování bylo zahájeno dávkou 2 m g/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 50 kg nebo 100 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg ve 2 rozdělených dávkách. Během období titrace byly dávky la k osamidu upravovány v přírůstcích 1 nebo 2 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u pacien tů s tělesnou hmotností od 50 kg v týdenních intervalech k dosažení cílového rozmezí dávek v udržovacím období. Aby byly subjekty způsobilé pr o vstup do
10týdenního udržovacího období, musí dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotno sti za poslední 3 dny titračního období. Pacienti měl i zůstat na stabilní dávce la k osamidu během udržovacího období nebo byl i vy řazeni a zařazen i do období zaslepeného vysazování dávky .
Statisticky významné (p=0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních záchvatů za 28 dní od výchozího stavu do udržovacího období bylo pozorováno mezi skupinou s la kosamidem a placebem.
Procento sn ížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% IS: 16,342, 44,277).
Celkově byl podíl pacie ntů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů za 28 dní od výchozího stavu do udržovacího období 52,9 % ve skupině s la k osamidem ve srovnání s 33,3 % ve skupině s placebem.
Kvalita života hodnocená pomocí Pediatric Quality of Life Inventory ukázala, že subjekty ve skupinách s lak osamidem i placebem měly podobnou a stabilní kvalitu života související se zdravím během celého období léčby.
Klinická účinnost a bezpečnost (primární generalizované tonicko - klonické záchvaty)
Účinnost la kosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko - klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena ve
24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, multicentrické st udii s paralelními skupinami. Studie sestávala z 12týdenního anamnestického základního období, 4týdenního prospektivního základního období a 24týdenního období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a 18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti užívající stabilní dávku 1 až 3 antiepileptik, kteří prodělali alespoň 3 dokumentované PGTCS během 16týdenního kombinovaného výchozího období, byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě la k osamidem nebo placebem (pacienti v úplném analytickém souboru: la kosamid n =118, placebo n=121, z toho 8 pacientů ve věkové skupině ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥ 12 až < 18 let bylo léčeno lakosamidem a 9 a 16 pacientů placebem).
Pacienti byli titrováni až do cílové udržovací dávky 12 mg/kg/den u pacientů s těles nou h motností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou hmotností od 50 kg.
Poznámka: U skupiny s la k osamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle
Kaplanovy- Meierovy metody, protože u ˃ 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.
Nálezy v pediatrické podskupině byly v souladu s výsledky celkové populace pro primární, sekundární a další cílové parametry účinnosti.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
| Proměnná účinnosti Parametr | Placebo n=121 | Lakosamid n=118 |
|---|---|---|
| Čas do druhé PGTCS | ||
| Medián (dny) | 77,0 | - |
| 95% IS | 49,0, 128,0 | - |
| Lakosamid – placebo | ||
| Poměr rizik | 0,540 | |
| 95% IS | 0,377, 0,774 | |
| p-hodnota | < 0,001 | |
| Bez záchvatů | ||
| Stratifikovaný odhad metodou Kaplan- Meier (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95% IS | 10,4, 24,0 | 22,8, 39,9 |
| Lakosamid – placebo | 14,1 | |
| 95% IS | 3,2, 25,1 | |
| p-hodnota | 0,011 |
Po intravenózním podání je C dosaženo na konci infuze. Plazmatická koncentrace se zvyšuje úměrně s max dávkou po perorálním (100 -800 mg) a i ntravenózním (50 - 300 mg) podání.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 0,6 l/kg. La k osamid se váže na plazmatické proteiny z méně než 15 %.
Biotransformace
95 % dávky se vylučuje močí jako la kosamid a metabolity. Metabolismus lakosamidu nebyl zcela c harakterizován.
Hlavními sloučeninami vylučovanými močí jsou nezměněný la k osamid (přibližně 40 % dávky) a jeho Odesmethyl metabolit méně než 30 %.
Polární frakce, pravděpodobně serinové deriváty, tvoří v moči přibližně 20 %, ale u některých subjektů by la detekována pouze v malých množstvích (0 - 2 %) v lidské plazmě. V moči bylo nalezeno malé množství (0,5 - 2 %) dalších metabolitů.
Údaje in vitro uka zují, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 jsou schopny katalyzovat tvorbu O -desmethyl metabolitu, ale hlavní přispívající izoenzym nebyl in vivo potvrzen. Nebyl pozorován žádný klinicky významný rozdíl v expozici la kosamidu při srovnání jeho farmakokinetiky u rychlých metabolizátorů
(EM, s funkčním CYP2C19) a pomalých metabolizátorů (PM, postrádající funkční CYP2C19). Kromě toho interakční studie s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) neprokázala žádné klinicky významné změny v plazmatických koncentracích la kosamidu, co ž naznačuje, že význam této cesty je malý. Plazmatická koncentrace O-desmethyl-lak osamidu je přibližně 15 % koncentrace lak osamidu v plazmě. Tento hlavní metabolit nemá žádnou známou farmakologickou aktivitu.
Eliminace
Lak osamid je primárně eliminován ze systémové cirkulace renální exkrecí a biotransformací. Po perorálním a intravenózním podání radioaktivně značeného la k osamidu bylo přibližně 95 % podané radioaktivity nalezeno v moči a méně než 0,5 % ve stolici. Eliminační poločas la k osamidu je přibližně 1 3 hodin. Farmakokinetika je úměrná dávce a konstantní v čase, s nízkou intra - a interindividuální variabilitou. Po podávání dvakrát denně je ustálených plazmatických koncentrací dosaženo po 3 dnech.
Plazmatická koncentrace se zvyšuje s akumulačním faktorem přibližně 2.
Jednorázová nasycovací dávka 200 mg se blíží rovnovážným koncentracím srovnatelným s perorálním podáváním 100 mg dvakrát denně.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace la kosamidu.
Porucha funkce ledvin
AUC lak osamidu se ve srovnání se zdravým i j edinci zvýšila přibližně o 30 % u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 60 % u p acientů s těžk ou poruchou funkce ledvin a pacientů s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím hemodialýzu, zatímco hodnota C nebyla ovlivněna.
max
Lakosamid je účinně odstraněn z plazmy hemodialýzou. Po 4hodinové hemodialýze se AUC la kosamidu sníží přibližně o 50 %. Proto se po hemodialýze doporučuje doplnění dávky (viz bod 4.2). Expozice O - desmethyl metabolitu byla několikanásobně zvýšena u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Při absenci hemodialýzy u pacientů s terminálním onemocněním ledvin byly hladiny zvýšeny a během 24hodinového odběru vzorků neustále stoupaly. Není známo, zda by zvýšená expozice metabolitu u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin mohla způsobit nežádoucí účinky, ale nebyla zjištěna žádná farmakologická aktivita metabolitu.
Porucha funkce jater
Jedinci se středně těžkou poruchou funkce jater (Child - Pugh B) vykazovali vyšší plazmatické koncentrace lakosamidu (přibližně o 50 % vyšší AUC ). Vyšší expozice byla částečně způsobena sníženou funkcí norm
ledvin u studovaných subjektů. Odhaduje se, že snížení nerenální clearance u pacientů ve studii vede ke zvýšení AUC la kosamidu o 20 %. Farmakokinetika lakosamidu nebyl a hodnocena u těžké po ruchy funkce jater (viz bod 4.2).
Starší pacienti (nad 65 let)
Ve studii se staršími muži a ženami zahrnující 4 pacienty ve věku > 75 let byla AUC přibližně o 30 resp.
50 % vyšší ve srovnání s mladými muži, což bylo částečně zp ůsobenou nižší tělesnou hmotností. Rozdíl normalizovaný na tělesnou hmotnost je 26 resp. 23 %. Byla také pozorována zvýšená variabilita expozice.
Renální clearance la k osamidu byla v této studii u starších pacientů pouze mírně snížena.
Obecné snížení dáv ky se nep ovažuje za nutné, pokud to není indikováno sníženou funkcí ledvin (viz bod
4.2).
Pediatrická populace
Pediatrický farmakokinetický profil la k osamidu byl stanoven v populační farmakokinetické analýze využívající údaje o plazmatické koncentraci z p říležitostně odebraných vzorků získaných v šesti placebem kontrolovan ých , randomizovan ých klinických studii a pěti otevřených studií u 1655 dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 17 let. Tři z těchto studií byly provedeny u dospělých, 7 u pediatr ických pacientů a 1 studie se týkala smíšené populace. Podávané dávky la kosamidu se pohybovaly od 2 do 17,8 mg/kg/den při příjmu dvakrát denně a nepřekročily 600 mg/den.
Typická plazmatická clearance byla odhadnuta na 0,46 l/h u dětí s tělesnou h mot ností 10 kg, 0,81 l/h pro děti s tělesnou hmotností 20 kg, 1,03 l/h pro děti s tělesnou hmotností 30 kg a 1,34 l/h u dětí s tělesnou hmotností 50 kg. Pro srovnání, plazmatická clearance byla odhadnuta na 1, 74 l/h u dospělých ( s tělesn ou hmotnost í 70 kg ).
Populační farmakokinetická analýza s použitím řídkých farmakokinetických vzorků ze studie PGTCS ukázala podobnou expozici u pacientů s PGTCS a u pacientů s parciálními záchvaty.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Ve studiíc h toxicity u zv ířat byly získané plazmatické koncentrace la k osamidu podobné nebo jen nepatrně vyšší než ty pozorované u pacientů, což ponechává velmi malý nebo žádný prostor pro expozici léku u člověka. Farmakologická studie bezpečnosti u intravenózního podávání la kos amidu psům v anestezii prokázala přechodné prodloužení intervalu PR a trvání komplexu QRS a snížení krevního tlaku pravděpodobně v důsledku kardiodepresivního účinku. Tyto přechodné změny začaly ve stejném rozsahu koncentrací jako při podání maximální doporučené dávky u člověka. U a psů a makaků jávských v anestezii bylo při intravenózních dávkách 15 -60 mg/kg p ozorováno zpomalení atriální a ventrikulární vodivosti, atrioventrikulární blok a atrioventrikulární disociace.
Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly u potkanů pozorovány mírné reverzibilní jaterní změny počínaje přibližně 3násobkem klinické expozice. Tyto změny zahrnovaly zvýšenou hmotnost orgánu, hypertrofii hepatocytů, zvýšení sérových koncentrací jaterních enzymů a zvýšení celkového chol esterolu a triglyceridů. Kromě hypertrofie hepatocytů nebyly pozorovány žádné další histopatologické změ ny.
Ve studiích reprodukční a vývojové toxicity na hlodavcích a králících nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky, ale zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat a úmrtí mláďat v peripartálním období a mírně snížená velikost živých vrhů a tělesná hmotnost mláďat při dávkách toxických pro matku u potkanů odpovídající hladinám systémové expozice podobným očekávané klinické expozici. Vzhledem k tomu, že vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech kvůli mateřské toxicitě, údaje nejsou dostatečné k úplné charakterizaci embryofetotoxického a teratogenního potenciálu la kosamidu.
Studie na potkanech odhalily, že la kosamid a/nebo jeho metabolity snadno procházejí placentární bariérou. U juvenilních potkanů a psů se typy toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat. U juvenilních potkanů byla pozorována snížená tělesná hmotnost při hladinách systémové expozice podobný ch očekávané klinické expozici. U mladých psů začaly být při hladinách
systémové expozice pod očekávanou klinickou expozicí pozorovatejné přechodné a na dávce závislé klinické příznaky CNS.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek voda pro injekci chlorid sodný
0,86% kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
Použití:
Skleněné lahve n ebo vaky (PVC nebo jiné než PVC)
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 7 d nů při teplotě do 25
°C pro přípravek naředěný roztoky uvedenými v bodě 6.6 a uchovávaný ve skle něných lahvích nebo ve vacích (PVC ne bo jiné než PVC) .
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není - li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po otevření před použitím jsou v odpovědnost i uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Inj ekční lahvička z čirého skla třídy I uzavřená šedou chlorbutylovou pryžovou zátkou potaženou flurotecem a hliníkovým odtrhovacím víčkem .
Balení 1x20 ml , 5x20 ml a 10x20 ml injekčních lahviček .
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zv láštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
P řípravek s viditelný mi částicemi nebo změněnou barvou nesmí být podán.
Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití, veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Bylo prokázáno, že po smíchání s níže uvedenými roztoky je Lacosamide Fresenius Kabi 10 mg/ml infuzní roztok fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní, po dobu nejméně 7 dnů a uchováván ve skleněných lahvích nebo vacích (PVC nebo jiné než PVC) při teplotě do 25 °C.
Ředicí roztoky :
Injekční r oztok chloridu sodn ého o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), injekční roztok glukóz y o koncentraci 50 mg/ml (5%) nebo injekční Ringerův roztok s laktátem.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 17 02/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Reg. č.: 21/490/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. 08. 2022
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2023