Lanvis

SPC194619

sp.zn. sukls198746/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lanvis 40 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 40 mg thioguaninu.

Pomocné látky se známým účinkem: 1 42,5 mg lakt ó zy v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Popis přípravku: bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety, na jedné straně s půlicí rýhou a vyraženým

„T40“ nad půlicí rýhou, na druhé straně hladké. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Lanvis je indikován hlavně k terapii akutních leukemií, zvláště

• akutní myeloidní leukemie

• akutní lymfoblastické leukemie

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přesná velikost dávky a délka podávání závisejí na povaze a dávkování jiných cytotoxických léčiv podávaných souběžně s přípravk em Lanvis.

Po perorálním podání přípravku Lanvis je absorpce thioguaninu variabilní a plazmatické hladiny tohoto léčiva mohou být sníženy eme z í nebo příjmem potravy.

V případě horší tolerance podání s jídlem má být přípravek užíván 1 až 1,5 hodiny před jídlem.

Lanvis může být používán v různých st a diích léčby v krátkodobých cyklech (indukce, konsolidace, intenzifikace). Vzhledem k riziku jaterní toxicity (viz bod 4.4) se však nedoporučuje k udržovací léčbě nebo jin é dlouhodob é kontinuální léčbě .

Dospělí

U dospělých bývá obvyklé dávkování přípravku Lanvis mezi 60 a 200 mg/m2 plochy povrchu těla denně.

Pediatrická populace

U dětí se používá podobné dávkování jako u dospělých, ale po odpovídající korekci podle jejich tělesného povrchu.

Starší p acienti

Specifická doporučení pro dávkování u pacientů ve vyšším věku neexistují (viz bod „Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí“).

Lanvis se u pacientů ve vyšším nebo pokročilém věku léčených pro akutní leuk e mii používá v různých režimech kombinované chemoterapie v ekvivalentních dávkách jako u mladších dospělých pacientů.

Zvláštní populace

• Dávkování u pacientů s renální nebo hepatální dysfunkcí

U pacientů s hepatální nebo renální dysfunkcí je třeba zvážit snížení dávky.

• Pacienti s deficitem TPMT

U pacient ů s dědičnou nízkou nebo nulovou aktivitou thiopurin S-metyltransfer ázy (TPMT) hrozí při podávání běžných dávek thioguaninu zvýšené rizik o závažné toxicity thioguaninu a tito pacienti obecně vyžadují výrazné snížení dávek . Optimální zahajovací dávka pro homozygotn í deficientní pacienty nebyla stanovena (viz body 4.4 a 5.2).

Většina pacientů s heterozygotní deficiencí TPMT může tolerovat doporučené dávky t hioguaninu, ale u některých pacientů může být nezbytné snížit dávky . Genotyp ové a fenotypové testy TPMT jsou dostupné (viz body 4.4 a 5.2).

• Pacienti s variantou genu NUDT15

U pacient ů s vrozenou mutací genu NUDT15 se p ř i b ěžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických úč ink ů thiopurinu, jako je časná leukopenie a alopecie, a u těchto pacientů je obecn ě vyžadováno významné snížení dávky. Rizikovou skupinou jsou zejména pacienti asijského původu, což je způsobeno vyšší četnost i výskytu mutace v této populaci. Optimální po čá te ční dávka pro heterozygotní nebo homozygotní deficientní pacienty nebyla dosud stanovena

(viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Perorální podání

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Vzhledem k závažno sti indikací n e existují jiné abs o lutní kontra indikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lanvis je cytotoxick ý přípravek určený k použití pouze pod dozorem lékařů majících zkušenosti s podáváním takovýchto přípravků .

Imunizace živými vakcínami může u imunokompromit ovaných pacientů potenciálně vyvolat infekci.

Imunizace živými vakcínami se proto nedoporučuje. Ve všech případech u pacientů v remisi nem ají být podávány živé vakcíny do 3 měsíců po ukončení jejich chemoterapeutické léčby .

Hepatální nežádoucí účinky

Vzhledem k vysokému riziku jaterní toxicity spojené s poškozením cévního endotelu se nedoporučuje

Lanvis používat k udržovací léčbě nebo jin é dlouhodob é kontinuální léčbě (viz body 4.2 a 4.8 ). Jaterní toxicita byla pozorována u velkého počtu dětí užívajících thioguanin jako součást udržovací léčby akutní lymfoblastické leukemie a při dalších onemocněních spojených s kontinuálním podáváním thioguaninu. Jaterní toxicita je častější u mužů a obvykle se projevuje klinickými příznaky jaterní venookluzivní choroby (hyperbilirubinémie, mírná hepatomegalie, zvýšení tělesné hmotnosti

v důsledku retence tekutin a ascites) nebo příznaky portální hypertenze (splenomegalie, trombocytopenie, jícnové varixy).

Histopatologické znaky spojené s touto toxicitou zahrnují hepatoportální sklerózu, nodulární regenerativní hyperpl a zii, peliosis hepatis a periportální fibrózu.

U pacientů s příznaky jaterní toxicity je třeba léčbu přerušit; po ukončení léčby byl zaznamenán ústup příznaků jaterní to xicity.

Sledování

V průběhu léčby musí být pacienti pečlivě sledováni včetně sledování krevní ho obrazu a jednou týdně mají být prováděny jaterní funkční testy. Časnými známkami jaterní toxicity jsou příznaky portální hypertenze jako trombocytopenie neúměrná neutropenii a splenomegalie. Ve spojení s jaterní toxicitou bylo taktéž zaznamenáno zvýšení jaterních enzymů, ke kterému však nemusí vždy dojít.

Hematologické nežádoucí účinky

Hlavním nežádoucím účinkem terapie přípravkem Lanvis je útlum kostní dřeně, který vede k leukopenii a trombocytopenii. Anémie se objevuje méně často. Pacienti musí být v průběhu terapie pečlivě sledováni.

Útlum kostní dřeně je reverzibilní, pokud se aplikace přípravku Lanvis přeruší dostatečně včas.

Deficit thiopurin S- metyltransferázy (TMPT)

Někteří jedinci s vrozeným deficitem enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení t h ioguaninu a náchylní k rychlému útlumu kostní dřeně po zahájení léčby přípravkem Lanvis. Tento stav může zhoršit současná aplikace přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazin, mesalazin nebo sulfasalazin. Některé laboratoře nabízejí hodnocení TPMT deficitu, ačkoli tyto testy neidentifikují všechny pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je stále nutné pečlivé sledování krevního obrazu.

Mutace NUDT15

U pacient ů s vrozenou mutací genu NUDT15 se p ř i b ěžných léčebných dávkách thiopurinu projevuje zvýšené riziko výskytu závažných toxických úč ink ů thiopurinu (viz bod 4.2). P řed zahájením léč by thiopurinem m á být u všech pacientů (včetně dětských) zvážen o genotypové a fenotypové vyšetření variant NUDT15 , aby se snížilo riziko výskytu závažné leukopenie a alopecie, zvláště u asijských populací (viz bod 5.2).

Pacienti léčení myelosupresivní chemoterapií jsou obzvláště náchylní k r ůzným infekcím.

U pacient ů léčených thioguaninem v kombinaci s jinými imunosupresivy nebo chemoterapeutiky byla prokázána zvýšená náchylnost k virovým, plísňovým a bakteriálním infekcím, vč etn ě závažných nebo atypických infekcí. Infekční onemocnění a komplikace mohou být u t ě chto pacient ů závažnější než u neléčených pacientů .

Pokud je pacient b ěhem léč by infik ován , je t ř eba p řijmout vhodná opatření, která mohou zahrnovat antivirovou léč bu a podp ůrnou péč i.

Zejména v průběhu indukce remise , kdy dochází k rychlé lýze buněk, je třeba zabránit vzniku hyperurikemie a/nebo hyperurikosurie a riziku urátové nefropatie (viz bod 4.8).

Při indukci remise u akutní myeloidní leukemie pacient často musí překonat období relativní aplazie kostní dřeně, a proto je nutné, aby bylo k dispozici vybavení pro podpůrnou terapii adekvátní tomuto stavu.

Sledování

B ěhem indukce remise je nutné často kontrolovat diferenciální krevní obraz. P acienti musí být během léčby pečlivě sledováni .

Pokles počtu leukocytů a trombocytů pokračuje i po zastavení aplikace přípravku Lanvis, a proto je nutné jeho aplikaci dočasně přerušit hned při prvním zjištění abnormálně velkého poklesu počtu leukocytů nebo trombocytů.

Leschův - Nyhanův syndrom

Jelikož konverze thioguaninu na jeho aktivní metabolit se uskutečňuje prostřednictvím enzymu hypoxanthin-guanin- fosforibosyltransferázy, pacienti s deficiencí tohoto enzymu, např. pacienti s Leschovým - Nyhanovým syndromem, mohou být vůči thioguaninu rezistentní. U dvou dětí s Leschovým - Nyhanovým syndromem byla prokázána rezistence na azathioprin, u něhož je jeden z aktivních metabolitů stejný jako u thioguaninu.

Expozice UV záření

Pa cienti léčení th ioguaninem jsou citlivější na sluneční záření . Expo zice slunečnímu záření a UV záření má být omezena a pacientům má být doporučeno nosit ochranné oblečení a používat opalovací krém s vysokým ochranným faktorem .

P řípravek obsahuje laktóz u. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcíny

U imunokompromit ovaných pacientů se nedoporučuje očkování živými vakcínami (viz bod 4.4).

Další myelotoxické látky nebo radiační terapie

Při kombinaci busulfanu s thioguaninem došlo k rozvoji nodulární regenerační hyperplazie jater, portální hypertenze a ezofageálních varixů.

Během souběžného podávání jiných myelotoxic kých látek nebo radiační terapie existuje zvýšené riziko myelosuprese.

Alopurinol

Při souběžném užívání alopurinolu k inhibici tvorby kyseliny močové není vyžadováno snížení dáv ek thioguaninu , které je nutné při podání s merkaptopurinem a azathioprinem.

Deriváty kyseliny aminosalicylové

In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5 - aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při současné aplikaci přípravku Lanvis s takovýmito přípravky nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Podobně jako ostatní cytotoxická léčiva je thioguanin potenciálně teratogenní.

Fertilita

Vyskytly se ojedinělé případy, kdy muži léčení kombinací cytotoxických léčiv zahrnující mimo jiné thioguanin počali děti, u kterých se vyskytly kongenitální abnormality.

Těhotenství

V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se pokud možno vyhnout aplikaci thioguaninu. V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Lanvis, má se jako u každé jiné cytotoxické terapie zajistit účinná antikoncepce.

Kojení

Neexistují údaje, které by dokládaly přítomnost thioguaninu nebo jeho metabolitů v mateřském mléce.

Doporučuje se, aby ženy užívající přípravek Lanvis nekojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při používání tohoto přípravku není známo negativní ovlivnění činností vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro přípravek Lanvis není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení četnosti nežádoucích účinků. Thioguanin se obvykle užívá jako součást kombinované chemoterapie a není proto možno jednoznačně určit, které nežádoucí účinky vznikají v důsledku samotné léčby thioguaninem.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny dle četnosti na základě následující klasifikace:

Velmi časté ≥ 1/10 , časté ≥ 1/100 až < 1/10 , méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 , vzácné ≥ 1/10 000 až

< 1/1 000 , velmi vzácné < 1/10 000 , není známo (z dostupných údajů nelze určit) a viz popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků :

Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní toxicita spojená s poškozením vaskulárního endotelu se objevuje velmi často , pokud je thioguanin užíván při udržovací léčbě nebo jiné dlouhodobé kontinuální terapii, která se nedoporučuje

(viz body 4.2 a 4.4).

Vzácné : centrilobul ární hepatic ká ne króza byla hlášena v omezeném počtu případů, které zahrnovaly pacienty užívající kombinaci chemoterapie, perorální antikoncepce , vysokých dávek t hioguaninu a alkoholu.

Výskyt příznaků a symptomů této jaterní toxicity byl hlášený po ukončení krátkodobé a dlouhodobé kontinuální léčby .

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 4 8

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Hlavním toxickým efektem thioguaninu je útlum krvetvorby; výraznější projevy hematologické toxicity jsou pravděpodobnější po chronickém předávkování než po akutní ingesci tablet přípravku

Lanvis.

Léčba

S pecifické antidotum není známo, a proto je třeba pečlivě a často sledovat krevní obraz a v případě potřeby zahájit obecná podpůrná opatření společně s adekvátní krevní transfuzí. Další opatření by měla následovat dle klinické potřeby nebo doporučení národních center, pokud jsou dostupná.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina : cytostatika, antimetabolity, analogy purinu

ATC kód: L01BB03

Mechanismus účinku

Thioguanin je sulfhydrylový analog guaninu a chová se jako purinový antimetabolit. Intracelulárně je aktivován na svůj nukleotid, kyselinu thioguanylovou.

Metabolity thioguaninu inhibují biosyntézu purinů de novo a interkonverze purinových nukleotidů.

Thioguanin je také inkorporován do nukleových kyselin a tvrdí se, že jeho inkorporace do deoxyribonukleo vé kyseliny přispívá k cytotoxickým vlastnostem tohoto léčiva.

Farmakodynamické účinky

Mezi thioguaninem a merkaptopurinem obvykle existuje zkřížená rezistence, takže nelze očekávat, že by pacienti s tumorem rezistentní m vůči jednomu z těchto léčiv reagovali na druhé z nich.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Thioguanin je in vivo rozsáhle metabolizován, a to dvěma hlavními cestami: methylací za vzniku

2-amino-6- methylthiopurinu a deaminací za vzniku 2 -hydroxy-6- merkaptopurinu, který je pak dále oxidován na kyselinu 6 - thiomočovou.

Ve studiích s radioaktivně značeným thioguaninem bylo zjištěno, že celková radioaktivita krve dosáhla svého maxima přibližně po 8 až 10 hodinách po perorálním podání a pak pomalu klesala.

Pozdější studie, používající ke stanovení vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC), ukázaly, že thioguanin (= 6- thioguanin) je hlavním thiopurinem přítomným po dobu nejméně 8 hodin po nitrožilním podání. Po nitrožilním podání t hioguaninu v dávce 1,0 až 1,2 g/m2 tělesného povrchu jsou dosažitelné maximální plazmatické koncentrace 61 až 118 nmol/ml.

Pokles plazmatických hladin má biexponenciální průběh s iniciálním poločasem 3 hodiny a terminálním poločasem 5 ,9 hodiny . Po perorálním podání 100 mg/m2 se maximální plazmatické hladiny (stanovované prostřednictvím HPLC) vyskytovaly za 2 až 4 hodiny a byly v rozmezí od 0,03 do 0,94 nmol/ml. Maximální hladiny (a také výskyt nebo intenzitu vomitu) snižoval souběžný příjem potravy.

Distribuce

O distribuci thioguaninu u lidí jsou v odborné literatuře dostupné jen omezené údaje .

Při kontinuálním podání dávky 20 mg/m2 /h intravenózní infúzí dětem s akutní lymfoblastickou leuke mií prochází t hioguanin do cerebrospinální ho moku (CSF) po dobu 24 hodin.

Biotransformace

Thioguanin je in vivo extenzivně metaboli zován . Čtyři různé enzymy zodpovědné za metabolismus thioguanu jsou: hypoxantin (guanin) fosforibosyl transfer áza (H(G)PRT), která transformuje thioguanin na thioguanosin monofos fát (6-TGMP), který je dále metabolizován protein kin ázami na aktivní formy - thioguanin nukleotidy (6-TGN); TPMT, který transformuje thioguanin na

6-metylthioguanin (6-MTG, neaktivní metabolit) stejně jako 6 -TGMP na 6-methyl-TGMP ( neaktivní metabolit) a xanthin oxidáza (XDH nebo XO) a aldehyd oxidáza (AO), která také mění t hioguanin na neaktivní metabolity. Thioguanin je primárně deaminován guanin deamin ázou (GDA) za tvorby

6-thioxanthinu (6-TX) a ten je substrátem pro XDH katalyzovanou tvorbu kyseliny 6-thio močové

(6-TUA).

Varianty NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Recentní studie naznačují, že existuje silná vazba mezi variantou genu NUDT15 (NUDT15 c.415C>T

[p.Arg139Cys] (rovněž známa jako NUDT15 R139C [rs116855232]), o níž se předpokládá, že je příčinou ztrát y funkce enzymu NUDT15) a thiopurinem vyvolan ými toxicitami, jako jsou leukopenie a alopecie. Frekvence výskytu NUDT15 c.415C>T je etnicky proměnlivá a činí 9,8 % u východních

Asiatů, 3 ,9 % u Hispánců, 0,2 % u Evropanů a 0,0 % u Afričanů, což naznačuje zvýšené riziko pro asijskou populaci. Homozygotní pacienti s variantou NUDT15 (rizikové alely NUDT15 T) mají výrazné riziko thiopurinové toxicity v porovnání s C- homozygotními pacienty.

Snížené dávky thiopurinu u pacientů, kteří jsou nositeli varia nt NUDT15, mohou snížit riziko výskytu toxicity. Proto m á být u všech pacientů, včetně dětských, před zahájením léčby thiopurinem zvážen o provedení genotypové analýzy stanovení NUDT15 (viz bod 4.2). Podle genetického profilu pacienta a jeho odpovědi na léčbu lékař stanoví, zda je vyžadováno snížení dávky.

Pacienti s e současným výskytem variant v enzymech NUDT15 a TMPT mají významně nižší snášenlivost thiopurinů než pacienti, u nichž se rizikové alely vyskytují pouze v jednom z těchto dvou genů.

Přesný mechanismus toxicity thiopurinů ve vztahu k NUDT15 není znám.

Eliminace

O eliminaci thioguaninu (6-TG) jsou k dispozici jen omezené údaje. Po intravenózním podání

35S-6-TG je 70 – 75 % podané dávky vylouč eno b ě hem 24 hodin. Jednu hodinu po injek čním podání jednomu pacientovi bylo 20 % radioaktivity vylou č eno do mo č i jako 6-thioguanin (6-TG) (70 %),

6-thioxanthin (6-TX) (13 %), kyselina 6-thiomo čová (6 -TUA) (11 %), 4 % jako sulfát (síran) a po 1 % jako 6-methylthioguanin a 6- methotrexát (6 -MTG, resp. 6-MTX). Po 13 hodinách po podání se tyto pom ě ry zm ě nily na 2 % 6--G, 5 % 6-TX, 24 % 6-TUA, 18 % sulfát (síran), 34 % 6-MTG a 10 %

6-MTX.

U jednoho pacienta, kterému bylo podáno 121 mg 35S-6- TG perorálně byly jako hlavní složky nalezeny kojugované sulfáty (sírany) a 6 - MTG; byla pozorována pouze malá množství 6 -TG a 6-TUA

(< 0,3 % každého). U d ětí byly po intravenózním podání dávek 10 , resp. 20 mg/m2/h popsány pr ů m ěrné hodnoty clearance v rovnovážném stavu 987 , resp. 608 ml/min/m2 , což naznačuje, že kinetika 6-TG m ůže být kapacitně omezena. Pozd ě ji to bylo potvrzeno u t ří dosp ělých, kde prů m ěrná clearance po jedné perorální dávce 40 mg thioguaninu ve form ě tablety byla 588 (SD, 413; rozsah 296

– 880) ml/min/m2.

Žádná studie neuvádě la hodnoty clearance pro nukleotidy s navázaným thioguaninem (6 -TGN) po podání 6 - TG. Po intravenózním podání u pacient ů se zánětlivým onemocněním střeva byl medián p řežití červených krvinek s 6- TGN (t½) 111,8 hodin (rozsah 51,7 – 164,3), což bylo obdobné mediánu p řežití červených krvinek s 6- TGN po perorálním podání t½ : 107,6 hodin (rozsah 47,3 – 140,8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a kancerogenita

Vzhledem ke svému účinku na DNA je thioguanin potenciálně mutagenní a ka ncero genní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek monohydrát laktóz y bramborový škrob arabská klovatina kyselina stearová 50% magnesium- stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce a zároveň v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Kulatá lahvička z hnědého skla s polyesterovou výplní, zapečetěná odtrhávací fó li í (papír/PE), bílý dětský bezpečnostní uzávěr (HDPE/PP) , krabička

Velikost balení: 25 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Lanvis

Při manipulaci s tabletami přípravku Lanvis je nutné dodržovat směrnice pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení a/nebo právních předpisů či regulačních požadavků místních oprávněných autorit. Je - li třeba tabletu rozpůlit, musí se při tom dbát, aby nedošlo ke kontaminaci rukou ani k vdechnutí léčiva.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytostatické látky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A

44/022/75-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 7. 1975

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 1. 2023