SPC

Leflon

SPC218940

27. května 2026

SPC218940

Sp. zn. sukls329886/2024

SOUHRN ÚDA J Ů O PŘÍPRAVKU

1. NÁ ZEV PŘÍPRAVKU

Leflon 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLO ŽENÍ

Leflon: Jedna tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.

Pomocn é látk y se známým účinkem : Jedna tableta obsahuje 36,48 mg mohohydrátu laktózy .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tablety Leflon jsou žluté, kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru asi 8,1 mm s půlicí rýhou na jedné straně .

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její roz dělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leflunomid je indikován k l éč b ě dosp ělých pacientů s:

• aktivní revm atoidní artritidou jako tzv. „ chorobu-m odifikující“ antirevmatikum

(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug)

• aktivní psoriatrickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxický mi nebo hem atotoxický mi DMARD (např. meth otrexáte m) m ůže vést ke zvýšené mu riziku výsk ytu vážných nežádoucích účinků ; zahájení l éč by leflunomidem je tedy nutno pe člivě zvážit s tí mto aspektem pom ěru o čekávaného přínosu a m ožných rizik.

Navíc p řevedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. elimina ční ( washout ) kúry (viz bod

4.4) m ůže také zvýšit riziko vážných nežádoucích účin k ů dokonce i za dlouhou dobu po p řevedení.

4.2 Dávkování a z působ podání

Léčba má být zahájena i sledována specialistou se zkušenost mi v l éč b ě revm atoidní artritidy a psoriatické artritidy.

Alanin am inotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopy ruvát transferáza (SGPT) a úplné vy še t ření krevního obrazu včet n ě stanovení diferenciálního počtu leukocy tů a krevních destiček je nutno kontrolovat součas n ě a se stejnou četností:

➢ p řed zahájením l éčby lefluno midem

➢ každé 2 týdny během prvních 6 m ěsíců léčby a

➢ pot é každý 8. týden (viz bod 4.4).

Stránka 1 z 16

Dávkování

• U r evmatoidní artritid y: l éčba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů . Vynechání úvodní dávky může snížit riziko výskytu nažádoucích účinků

(viz bod 5.1)

Doporu čená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denn ě podle závažnosti (aktivitě) onemocnění

• U psoriatick é artritidy: l éčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů.

Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jed enkrát denně (viz bod 5 .1).

Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a m ůže se dále zlepšovat až 4 až 6 m ěsíců .

U pacientů s m írnou renální insuficiencí není úprava dávky doporučena.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace

U pacientů do 18 let věku se Leflon nedoporu čuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revm atoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Tablety příp ravku Leflon jsou určeny pro perorální podání. Tabl ety se polyk ají celé s dostatečným m nožstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivň uje m íru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita (zejména se Stevens - Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bode 6.1.

• Pacienti s poruchou funkce jater.

• Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, nap ř. AIDS.

• Pacienti s význa m ně poškozenou funkcí kost ní dře n ě nebo výraznou anem ií, leukopenií, neutropenií či tro mbocy topenií vzniklý mi z jiných příčin než v d ů sledku revm atoidní nebo psoriatické artritid y.

• Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).

• Pacienti se střed n ě těžkou až těžkou renální insuficiencí z d ůvodů nedostat e čných klinických zkušeností u této skupiny pacient ů .

• Pacienti s t ěžkou hypoproteinem ií, např. u nefrotického syndromu.

• Těhotné žen y, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazm atické koncentrace aktivního metabolitu pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před zahájením l éčby lefluno midem mu sí být těhotenství vylou čeno.

• Kojící ženy (viz bod 4.6).

4.4 Z vláštní upoz ornění a opatření pro pou žití

Sou časné po dávání hepatotoxických nebo hem atotoxických DMARD (nap ř. meth otrexátu) se nedoporu čuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 m á dlouhý polo čas, obvykle 1 až 4 týdn y. Závažné nežádoucí účinky (nap ř. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukon čení léčby leflunomidem. V případech výsk ytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je t řeba z jiných d ůvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit elimina ční k ú ru. Elim inační k ú ra m ůže být podle klinické pot řeby opakována.

Stránka 2 z 16

Postup elimina ční kúry a další doporu čené postupy pro případ plánovaného nebo necht ěného těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzác n ě byly hlášeny během léčby lefluno midem případy těžkého poškození jater, včet n ě p řípa d ů s fatálním zakončení m. Většina p řípa d ů se objevila během prvních 6 m ěsíců léčb y. Obvykle se vysky tovala současná léčba jiný mi hepatotoxický mi lék y. Považuje se za nezby tné, že jsou p řís n ě dodržována m onitorovací doporučení.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2- 3ná sobkem horní hranice normy je mo žné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a m onitorování mu sí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení

ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy p řetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojn ásobek horní h ranice normy, podávání leflunomidu mu sí být ukončeno a zahájena elimina ční kúra. Doporu čuje se, aby se v m onitorování jaterních enzym ů pokračovalo i po ukon čení léčby lefluno midem, dokud hladiny jaterních enzym ů neklesnou na norm ální hodnoty.

Při léč b ě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumace alkoholu, který m ůže m ít aditivní hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinem ií lze o čekávat zvýšené plazm atické hladiny aktivního metabolitu leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech m etabolizován a vy lučován žlučí. Leflon je kontraindikován u pacient ů s těžkou hypoproteinem ií nebo poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Hematologické reakce

Před začátkem l éčby lefluno midem, dále každé 2 týdny během prvních 6 m ěsíců léčby a potom každý

týden je nutno provést spole č n ě s ALT úplné vy šetření krevního obrazu, včet n ě stanovení diferenciálního p o čtu leukocy tů a krevních destiček.

U pacientů s anem ií, leukopenií a/nebo trombocy topenií a u pacient ů s porušenou funkcí kostní d ře n ě stejn ě jako u pacient ů s rizikem útlu mu kostní dře n ě existuje zvýšené riziko vzniku hem atologických poruch. V p řípa d ě výsk ytu takových nežádoucích účin k ů je vhodné zvážit provedení elimina ční kúry

(viz níže), aby se snížila plaz m atická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se vážná hem atologická reakce, nap ř. pancytopenie, podávání přípravku Leflon a p řípad n ě další my elosupresivní léčby mu sí být přerušeno a je třeba zahájit eli mina ční kúru leflunomidu.

Kombinace s jinou léč bou

Podávání leflunomidu s antimalariky užívaný mi u revm atických chorob (nap ř. chlorochin a hydroxychlorochin), intram uskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jiný mi imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa dosud nebylo adekvátně prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výji mkou meth otrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud studováno. Nejsou proto zná m á rizika spojená s kombinovanou, zejm éna dlouhodobou, l éč bou. Kombinace s jiný mi DMARD (nap ř. meth otrexáte m) se nedoporu čuje, protože taková léčba m ůže vést k aditivní nebo dokonce sy nergické toxicitě (na p ř. hepato- nebo hematotoxicit ě).

Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka teriflunomidu.

Převá d ění na jinou léč bu

V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v t ěle m ůže zm ěna na jiné DMARD (nap ř.

Stránka 3 z 16

meth otrexát) bez provedení elimina ční kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit mo žnost vzniku nežádoucích účinků , dokonce i dlouhou dobu po p řevedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).

Podobn ě p ředcházející l éčba hepatotoxický mi nebo hem atotoxický mi přípravky (nap ř. meth otrexáte m) m ůže vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků ; proto mu sí být zahájení l éčby vždy zváženo s ohledem na pom ěr o čekávaného přínosu a m ožných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporu čuje důsledné m onitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se mu sí podávání leflunomidu ukon čit.

U pacientů léčených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epiderm ální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky

(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na k ůži a/nebo sliznicích, které vedou k podez ření na tyto závažné nežádoucí účink y, je nutno podávání přípravku Leflon a p řípad n ě veškeré další léčb y, která by mohla tyto reakce vyvolat, okam ži t ě ukon čit a zahájit eli mina ční kúru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vy loučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby lefluno midem je v těchto p řípadech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Po použití leflunomidu byla hlášen a pustulózní psoriáz a a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.

Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) proc edury.

Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Během léčby leflunomidem může u pacientů dojít ke zhoršenému hojení pooperačních ran. Na základě individuálního posouzení lze zvážit přerušení léčby leflunomidem v perioperačním období a provedení vymývací (wash - out) procedury, jak je popsáno níže. V případě přerušení léčby má být rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.

Infekční onemocn ění

Je zná mo, že léčivé p řípravky s im unosupresivní mi vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou zp ů sobit vy šší vní mavost pacientů k infekcí m, včet n ě oportunních infekcí. Infekce mohou m ít těžší pr ůběh a mohou proto vy žadovat včasnou a dů raznou l éčbu. V p řípa d ě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce m ůže být nezby tné léčbu lefluno midem přerušit a provést elim inační kúru, jak je popsáno dále.

U pacient ů , kteří dostávali leflunomid spolu s jiný mi imunosupresivy, se vzác n ě vyskytly případy progresivní mu ltifokální leukoencefalopatie (PML).

Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu, především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu.

Pacienty s t uberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.

Respira ční reakce

Během léčby lefluno midem bylo zaznam enáno intersticiální plicní onemocn ění a také vzácné případy plicní hypertenze (viz bod 4.8).

Riziko jejich výskytu může být zvýšené u pacientů s interticiálním plicním onemocněním v anamnéze.

Stránka 4 z 16

Intersticiální plicní onemo cnění je potenciálně sm rtelné onemocn ění, které m ůže vzniknout náhle b ěhem léčb y. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou být d ů vodem pro přerušení l éčby a p řípadné další odpovídající vy šetření.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených přípravkem Leflon byly hlášeny případy periferní neuropa tie. U většiny pacientů se stav p o přerušení léčby přípravkem Leflon zlepš il . Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly. Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit , pokud je pacient starší 60 let věku, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes . Jestliže se u pacienta užívajícího přípravek Leflon objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit přerušení léčby přípravkem Leflon a zahájení eliminační kúry (viz bod 4.4).

Kolitida

U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická vyšetření.

Krevní tlak

Před zahájením l éčby lefluno midem a dále pravidelně v jejím pr ůběhu je nutno kontrolovat krevní tlak.

Rozmnožování (doporu čení pro muže)

Pacienti mu žského pohlaví si mají být v ědo mi mo žné fetální toxicity přenášené mu ži. B ěhem léč by leflunomidem má být zajiš t ěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku mo žné fetální toxicity přenášené jedinci mu žského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv m ožné riziko, doporučuje se mu žů m, k teří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dn í nebo 50 g práškového aktivního uhlí čt y řikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou p řípadech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazm ě a plazm atická koncentrace A771726 mu sí být znovu stanovena v intervalu nejm éně 14 dní. Jsou-li obě nam ěřené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších

3 m ěsíců velmi nízké.

Eliminační kúra

Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je mo žné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čt y řikrát denně. Délka kom pletní elimina ční kúry je obvykle 11 dní. Délka m ůže být upravena v zá vislosti na klinickém vy še t ření a laboratorních hodnotách.

Gastrointestinální reakce

Laktóza

Leflon obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktóz y, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo - galaktózovou m alabsorbcí nem ají tento l éč iv ý p řípravek užívat.

Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia

Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např.

analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem

Stránka 5 z 16

interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit ce lkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.

4.5 Interakce s jinými l éčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účin k ů m ůže vzniknout v p řípa d ě nedávno nebo součas n ě užívaných hepatotoxických či he m atotoxických léčivých přípravků , nebo následuje -li po l éč b ě leflunomidem podávání těchto léčivých přípravků bez provedení elim inační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporu čuje důsledné m onitorování jaterních enzym ů a hem atologických parametr ů v úvodní fázi po převedení.

Methotrexát

V m alé studii (n = 30), kde byl leflunomid (10 ‒ 20 mg denně) podáván spolu s meth otrexátem (10 –

25 mg týdně), by lo pozorováno 2 ‒3násobné zvýšení hladin jaterních enzym ů u 5 ze 30 pacient ů .

Všechna zvýšení se nor malizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 případech po vy sazení leflunomidu. Více než trojnásobné z výšení bylo pozorováno u dalších 5 pacient ů . Všechna ta to zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léčivých přípravků a ve 3 p řípadech po vy sazení lefluno midu.

U pacientů s revm atoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denn ě) a methotrex á tem (10 –

25 mg týdně) p rokázána žádná farm akokinetická interakce.

Očkování

O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.

Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je - li po ukončení léčby přípravkem

Leflon zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

Warfarin a další kumarinová antikoagulancia

Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno sou běžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru (International

Normalized Ratio, INR).

NSAIDs/Kortikosteriody

Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid:

Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí

U pacient ů , kteří užívají lefluno mid, se doporu čuje nepoužívat sou čas n ě cholestyramin nebo aktivní uhlí, protože by to vyvolalo ry chlý a význ am ný pokles plazm atické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu leflunomidu; viz ta ké bod 5). Předpokládá se, že je to z pů sobeno přerušením enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726 .

Inhibitory nebo induktory CYP450

In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2,

2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem [slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP)] neprokázaly žádný signifikantní dopad na expozici A771726. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacient ů m, k teří dostávali opakované dávky rifamp icinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvy šší hladiny A771726 zvýšily p řibliž n ě o 40 %, zatí mco AUC se signifikantn ě nezm ěnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Stránka 6 z 16

Úč inek leflunomidu na ji né l éč iv é pří pravky:

P erorá l ní antikoncepce

Ve studii, kde byl leflunomid podáván součas n ě s trifazický mi perorální mi kontraceptivy obsahující mi

30 µ g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicí m, nebyla kontracep ční aktivita tablet snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozm ezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže).

Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726

(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v doporučených dávkách vyloučeny, mají být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky následující ch studií a uvedená doporučení:

Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)

Zvýšení průměrného C a AUC repaglinidu (C 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách max max

A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.

Účinek na kofein (substrát CYP1A2)

Snížení průměrného C a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 max o 18 % u C a 55% u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo . Léčivé max přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) proto mají být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.

Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporer 3, OAT3)

Zvýšení průměrného C a AUC cefakloru (C 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách max max

A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo . V případě souběžného podávání se substráty

OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená opatrnost.

Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1a B3, OATP 1B1/B3)

Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C a AUC rosuvastatinu (C 2,65krát max max a AUC 2,51krát). Toto zvýšení v plaz mě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na aktivitu HMG- CoA reduktázy. Při souběžném užívání dávka rosuvastatinu nemá překročit 10 mg jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např. methotrexát, topote kan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou

OATP, zejména s inhibitory HMG- CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacien ti mají být pečlivě monitorování s ohledem na zn ámky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a má být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.

Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)

Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C a AUC ethinylestradiolu (C 1,58krát max 0-24 max a AUC 1,54krát) a průměrné C a AUC levonorgestrelu (C 1,33krát a AUC 1,41krát).

0-24 max 0-24 max 0-24

I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikopcence, mábýt zvážen typ léčby perorální antikoncepcí.

Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)

Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S - warfarinu, což signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9. V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení

Stránka 7 z 16

mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v pr ůbě hu těhotenství je podez řelý, že působí závažné vrozené vady. Leflon je v t ěhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku mu sí užívat účinnou antikoncepci během léčby a do 2 let po l éč b ě (viz níže„vyčkávací období“), nebo do 11 dnů po léč b ě (viz níže zkrácená “eli mina ční kúr a “).

Pacientka m á být inform ována o nutnosti neprodlen ě navštívit lék a ře k provedení těhotenského testu v p řípa d ě, že dojde k opož d ění začátku menstrua čního cyklu nebo pokud existují jiné zná mky sv ě d čící pro těhotenství a je-li vy šetření pozitivní, lék a ř mu sí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství.

Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne ry chlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je mo žné p ři prvním opož d ění začátku menstrua čního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V m alé prospektivní studii u žen (n=64), které necht ě n ě o těhotněly b ěhem léčby lefluno midem a neužívaly jej déle než t ři týdny po po četí a které násled n ě prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly pozorovány žádné statisticky význa mn é rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výsk ytu závažných strukturálních defek t ů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovn ávacích skupin (4,2 % ve skupin ě se stejným onemo cněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženám l éčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporu čuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):

Vyčkávací období

Je mo žné p ředpokládat, že plaz m atické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukon čení léčby leflunomidem.

První m ěření plazm atické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vy čkávacího období. Potom mu sí být plaz m atická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespo ň 14denním intervalu. Jsou-li ob ě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

V p řípa d ě po třeby dalších inform ací o vy še t řování vzork ů , prosí m, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho m ístní zastoupení (viz bod 7).

Eliminační kúra

Po ukon čení léčby lefluno midem:

• se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

• alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čt y řikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vy šetření s odstupem nejm é n ě 14 dní . Po prvním vy šetření s hodnotou plazm atické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezby tné ješ t ě jeden a p ů l m ěsíce vy čkat.

Ženy ve fertilním vě ku mají být inform ován y, že budou -li chtít otěhotnět, budou muset po ukon čení léč by leflunomidem do oplodnění vy čkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibliž n ě dvouleté vy čkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, m ůže být doporu čeno provedení elimina ční kúr y.

Stránka 8 z 16

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí m ůže ovli vň ovat absorpci estrogenů a progestogen ů do té m ír y, že v pr ůběhu eli mina ční kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaru čit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikonce p ční metody.

Kojení

Studie na zvířatech ukazují, že lefluno mid nebo jeho metabolity p řecházejí do mate řského m léka. Kojící ženy proto nesm í leflunomid užívat.

Fertilita

Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účin k y na mužské reprodukční orgány (viz bod

5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V p řípa d ě výsk ytu nežádoucích účinků , jako jsou závra t ě, m ůže být narušena schopnost pacienta soustředit se a r ychle reagovat. V takových případech pacient nem á řídit vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8 Ne žádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucí mi účinky leflunomidu jsou: m írné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestezie, bolest hlavy, závr a ť, pr ů jem, nauzea, zvracení, onemo cnění ústní sliznice (na p ř. aftózní stomatitida, ulcerace v ústech), bolest b řicha, zvýšená ztráta vla s ů , ekzé m, vy rážka (včet n ě m akulopapulózní vy rážk y), sv ě d ění, suchá kůže, tendosynovitida, zvýšená CPK, anorexie, úb ytek tělesné hmotnosti (obvy kle nevýrazný), asténi e, m írné alergické reakce a zvýšení jaterních param etrů

(transam inázy (hlavně ALT), m éně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin).

Klasifikace o čekávané frekvence výsk ytu:

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); m é n ě časté (≥ 1/1000 až <1/100); vzácné ( ≥ 1/10000 až

<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není zná mo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupin ě četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Vzácné: závažné infekce, včet n ě sepse, která m ůže být fatální.

Tak jako jiná léčiva s im unosupresivním potenciále m, i leflunomid m ůže zvýšit nách ylnost na infekce, v čet n ě oportunní infekce (viz také bod 4.4). Celkový výsk yt infekcí tedy m ůže vzr ů st (zvláště u rinitidy, bronchitidy a pneumonie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neur čené (zahrnující cysty a polypy)

Užíváním některých im unosupresivních přípravků se zvy šuje riziko malignity, zvláště lym foproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: leukopenie (leukocyty <2 g/l)

Mé n ě časté: anemie, m írná trombocytopenie (destičky <100 g/l)

Vzácné: pancytopenie (pravdě podobn ě antiproliferativním mechanizmem), leukopenie

(leukocyty <2 g/l), eozinofilie

Velmi vzácné: agranulocy tóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s my elotoxickým účinkem m ůže být spojeno s vy šším rizikem hem atologických účinků .

Stránka 9 z 16

Poruchy imunitního systému

Časté: m írné alergické reakce

Velmi vzácné: závažné anafy laktické/ anafy laktoidní reakce, vaskulitida, včet n ě kožní nekrotizující vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: zvýšení CPK

Mé n ě časté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie

Vzácné: zvýšení LDH

Není zná mo: hypourikemie

Psychiatrické poruchy

Mé n ě časté: úzkost

Poruchy nervového systému

Časté: parestezie, bolesti hlavy, závra t ě, periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Časté: m írné zvýšení krevního tlaku

Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku

Respira ční, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicní onemo cnění (v čet n ě intersticiální pneu monitidy), které m ůže být fatální

Není známo : plicní hypertenze

Gastrointestinální poruchy

Časté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní kolitida, pr ů jem, nauzea, zvracení, orální slizni ční poruchy (nap ř.: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha , kolitida včetně mikroskopické kolitidy jako lymfocyt ická kolitida, kolagenní kolitida

Mé n ě časté: poruchy chuti

Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žl u čových cest

Časté: zvýšení jaterních parametr ů (transam ináz y, /speciálně ALT/, m éně často gamma-GT a alkalické fosfatáz y, bilirubinu)

Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza

Velmi vzácné: zá va žná jaterní one mo cnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které mohou být fatální.

Poruchy k ůže a podkožní tkáně

Časté: zvýšená ztráta vla s ů , ekzé my, vy rážka (včet n ě m akulopapulózní vy rážk y), pruritus, suchá kůže

Mé n ě časté: kopřivka

Velmi vzácné: toxická epiderm ální nekrolýza, Stevens-Johnson ů v syndrom, multiformn í ery tém

Není známo: kožní lupus erythemato des, pustul ózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy , léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky ( DRESS) , kožní vřed

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: tendosynovitida

Mé n ě časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest

Není zná mo: selhání ledvin

Stránka 10 z 16

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není zná mo: nevýzna mn é (reverzibilní) snížení koncentrace sperm ií, celkového počtu sperm ií a ry chlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: anorexie, snížení tělesné hmotnosti (obvykle nevýrazné), astenie

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adres u:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících leflunomid v denních dávkách p ětinásobně v y šších než je doporučená denní dávka a p řípady akutního předávkování u dospělých a d ětí.

Ve většině p řípa d ů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účink y. Nežádoucí mi účink y, které byly v souladu s bezpe čnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha, nauzea, pr ů jem, zvýšené hladiny jaterní ch enzym ů , anemie, leukopenie, svě d ění a kožní vy rážka.

Léč ba

V p řípa d ě p ředávkování nebo toxicity j e doporuč uno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem ury chlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazm atické koncentrace A771726 p řibližně o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazm atické koncentrace aktivního metabolitu

A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.

Je-li z klinického hlediska zapot řebí, m ůže se elim inační kúra opakovat.

Studie sledující jak hem odialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) nazna čují, že prim ární metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynam ické vlastnosti

Farm akoterapeutická skupina: selekti vní imunosupresiva, ATC kód: L04AK01

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu m odifikující antirevmatikum s antiproliferativní mi vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomid je účinný u zvířecích m odelů artritidy a jiných autoim unních chorob a u transplantací, zvláště je - li podáván v pr ůběhu senzibiliza ční fáze. Leflunomid m á imunomodula ční / im unosupresivní vlastnosti, p ůsobí jako antiproliferativní agens a vyzna čuje se protizá n ětlivý mi vlastnostmi. U zvířecích

Stránka 11 z 16

m odelů autoim unních chorob m á leflunomid nejlepší protektivní účinek, je- li podáván v časné fázi progrese choroby.

In vivo je rychle a té m ěř zcela m etabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člo v ěka enzym dihy droorotát dehy drogenázu

(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Revmatoidní artritida

Účinnost leflunomidu v l éč b ě revm atoidní artritidy byla sle dována ve 4 kontrolovaných studiích

(jedné ve fázi II a t řech ve fázi III). Ve studii fáze II ( č. YU203) bylo random izováno 402 subjekt ů s aktivní revm atoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo

25 mg/den (n=104). Trvání léč by bylo 6 m ěsíců .

Všichni pacienti l éčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu

3 dnů .Studie MN301 randomizovala 358 subjekt ů s aktivní revm atoidní artritidou k leflunomidu

20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání l éčby b yla 6 m ěsíců .

Studie MN303 byla připravena jako volitelné šesti m ěsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové v ětve, což poskytlo výsledky srovnání dvanácti m ěsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu. Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revm atoidní artritidou k leflunomidu v dávce 20 mg/den (n=501) nebo k m ethotrexátu v dávce 7,5 mg /týden se zvýšením na 15 mg /týden (n=498). Suplem entace folátu byla volitelná a vy užita byla pouze u 10 % pacient ů . Doba léčby b yla 12 m ěsíců . Studie US301 randomizovala 482 subjekt ů s aktivní revm atoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=182), m ethotrexátu 7,5 m g/týden se zvýšením na 15 mg /týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovn ěž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby b yla

12 m ěsíců .

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky význa m ně lepší než placebo při potlačení zná mek a p řízna k ů revm atoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle

ACR ( American College of Rheumatology ) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denn ě. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie

MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 m ěsících aktivní l éčb y, byla četnost klinické odpov ědi dle ACR u pacientů léčených lefluno midem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie

MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacient ů léčených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacient ů léčených m ethotrexáte m.

Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantn ě m éně účinný než methotrex á t. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a m ethotrexátem u prim árních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301).

Účinek léčby lefluno midem byl evidentní po 1 m ěsíci l éčb y, stabilizován do 3 – 6 m ěsíců a přetrvával po celou dobu l éčb y.

Random izovaná, dvojitě slepá non- inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost by la lepší u udržovací d á vky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg m á lepší bezpečnostní profil.

Pediatri cká populace

Leflunomid by l studován v jednoduché mu lticentrické, random izované, dvojit ě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé v ětvi) s juvenilní revm atoidní artritidou s poly artikulárním pr ůbě hem. Pacienti byli od 3 do 17 let věku s aktivním poly artikularním pr ůběhem

JRA bez ohledu na počáteční ty p, kteří neb yli dříve léčeni meth otrexátem nebo leflunomidem. V této

Stránka 12 z 16

studii byly po čáteční a udržovací dávky ur čeny podle 3 hm otnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16ti týdnech léčby b y l rozdíl v l éčebné odpovědi na JRA statisticky význa m ný ve prosp ěch meth otrexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥ 30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato l éčebná odpověď udržela po 48 týdnů . (viz bod 4.2).

Charakter nežádoucích účin k ů leflunomidu a meth otrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hm otností m ěla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpe čné doporu čené dávkování.

Psoriatická artritida

Účinnost leflunomidu byla prokázána u 188 pacient ů s psoriatickou artritidou l éčených dávkou

20 mg/den v random izované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 m ěsíců .

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacient ů s psoriatickou artritidou význa m ně účin n ější ve zm ír n ění symptom ů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpov ědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na l éčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupin ě leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po

6 m ěsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl m írný.

Studie po uvedení přípravku na trh

Randomizovaná studie hodnotila míru klinick é účinnost i odpověd i na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni DMARD (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny 20 mg leflunomidu/den. U studované populac e nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávk ou 100 mg . Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách były v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou 100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hodnot jaterních enzymů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle pře m ěňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního pr ů chodu

(otevření kruhu) ve st řevní stě n ě a játrech. Ve studii s radioaktivně zna čeným C- leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazm ě, mo či ani stolici detekován žádný nezm ě n ěný leflunomid.

V jiných studiích byly nezm ě n ěné koncentrace leflunomidu v plazm ě detekovány pouze vzác n ě, avšak v hodnotách ng/ ml. Jediným detekovaným radioaktivn ě zna čeným metabolitem v plazm ě byl A771726.

Tento metabolit je zodpov ědný za veškerou in vivo aktivitu leflunomidu.

Absorpce

Údaje o vy lučování ze studie s C ukazují, že se nejm é n ě 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maxim álních plazm atických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maxim ální plazm atické hladiny m ohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se m ůže podávat s jídle m , protože m íra vst řebávání po jídle je srovnatelná s m írou vstřebávání nal a čno.

Vzhledem k velmi dlouhé mu poločasu A 771726 (p řibližně 2 týdn y) byla v klinických studiích pro usnadn ění ry chlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazm atických koncentrací vy žadovalo té m ěř dva m ěsíce podávání udržovací dávk y. Ve vícedávkových studiích u pacient ů s revm atoidní artritidou byly farm akokinetické parametry A771726 lineární v rozm ezí dávek 5 ‒ 25 mg. V t ěchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací

A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je pr ů m ěrná plazm atická koncentrace

A771726 za rovnovážného stavu přibliž n ě 35 µ g/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke

33 násobné až 35násobné kumulaci plazm atických hladin ve srovnání s jednorázovým podání m.

Distribuce

V lidské plazm ě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibliž n ě

Stránka 13 z 16

0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutický ch koncentrací lineární. Vazba A771726 byla m ír n ě snížená a více prom ěnlivá v plazm ě pacientů s revm atoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla zp ů sobit vy těs n ění jiných vysoce vázaných léků . Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazm atické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevy těsňují A771726 z vazby, zatí mco volná frakce A771726 se zvýší

2 ‒3násobně v p říto mnosti tolbutamidu. A771726 vy těsň uje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto léčivých přípravků je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvě d čí pro to, že jsou tyto účinky klinicky význa m né. V souladu s vysokou vazebnos tí m á A771726 nízký zdánlivý distribu ční objem (p řibližně 11 litr ů ). Preferen ční absorpce erytrocy ty není zjištěna.

Biotransformace

Leflunomid je m etabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolit ů , v čet n ě TFMA

(4-trifluoromethylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozom ální a c y tosolové bu n ěčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v m além rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pom alá s clearance okolo 31 ml/hod. Elimina ční polo čas u pacientů je přibliž n ě

2 týdn y. Po podání radioaktivně zna čené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve stolici (pravdě podobn ě biliární vy lučování) a mo či. A771726 by l detekovatelný v m oči a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základní mi metabolity v m oči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláš t ě ve vzorcích odebraných v pr ůběhu 0-24 hod) a A 771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.

U člo v ěka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu vede k ry chlé m u a signifikantní mu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupné mu poklesu plazm atických koncentrací (viz bod 4.9). P ředpokládá se, že je to z pů sobeno gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Porucha funkce ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialy zovaným pacient ů m a třem pacient ů m na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farm akokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobn ě jako u zdravých dobrovolníků . Ry chlejší eliminace A771726, pozorovaná u he modialy zovaných pacient ů , nebyla zp ů sobena extrakcí léčivého přípravku do dialyza čního roztoku.

Porucha funkce jater

O léč b ě pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit

A771726 se vy soce váže na bílkoviny a je vy lučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.

Tyto procesy mohou být p ři d ysfunkci jater ovlivněn y.

Pediatrická polupace

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoum ána na

73 pediatrických pacientech od 3 do 17 let věku s poly artikulárním pr ůběhem juvenilní revm atoidní artritidy (JRA). Výsledky farm akokinetických analýz populace t ěchto studií ukázal y, že pediatričtí pacienti s tělesnou hm otností ≤ 40 kg m ají sníženou sy sté movou expozici (m ěřeno podle Css) A771726 vzhledem k dospělým pacient ů m s revm atoidní artritidou (viz bod 4.2).

S tarší pacienti

Om ezené farm akokinetické údaje u starších pacientů (>65 let) se v podstat ě shodují s farmakokinetikou m ladších dospělých jedinc ů .

Stránka 14 z 16

5.3 Předklinické údaje vz tahující se k bezpe čnosti

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u my ší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 m ěsíců my ší m , až 6 m ěsíců potka nů m a ps ů m a až 1 m ěsíce opicím prokázal y, že hlavní mi cílový mi orgány toxicity jsou kostní dřeň , krev, gastrointestinální trakt, k ůže, slezina, thymus a lym fatické uzliny.

Hlavní m i účinky byly anemie, leukopenie, snížení po čtu trombocy tů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice sy ntézy DNA). U potkan ů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho t ělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce z působné v dů sledku imunosuprese. Dávky vy volávající toxicitu u zv ířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člo v ěka.

Leflunomid neprokázal žádné mu tagenní účink y. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) sice z pů soboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vy volávat tento účinek in-vivo nejsou dostate čné informace.

V jedné studii kancerogenity na potkanech nepr okázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii kancerogenity na my ších byla vy šší incidence m aligního lymfomu u samc ů ze skupiny dostávající nejvy šší dávk y. Předpokládá se, že to bylo výsledkem im unosupresivní aktivity leflunomidu. U samic my ší byla zaznam enána v závislosti na dávce vy šší incidence bronchiolo- alveolárního adeno mu a karcinomu plic. Aplikace t ěchto nále z ů u my ší je v rá mci klinického použití leflunom idu nejistá.

Ve zvířecích modelech nem ěl leflunomid antigenní účinek.

Leflunomid byl embryo toxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutické mu rozm ezí u člo v ěka a vyvolal nežádoucí účinky v sam čích reprodukčních orgánech

(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Povidon (E1201)

Krospovidon (E1202)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium- stearát (E470b)

Monohydrát laktózy

Potah tablety:

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Hyprom elóza (E464)

Makrogol 6000

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplat ň uje se.

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky

Stránka 15 z 16

6.4 Zv láštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Leflon je balen v papírové krabičce obsahující

PA/ALU/PVC - aluminium (Alu/Alu) blistry nebo PA/ALU/PVC ‒ aluminium (Alu/Alu) perforované blistry jednodávkové nebo bílou neprůhlednou HDPE lahvičku s bezpečnostním uzávěrem obsahující vysoušedlo (bílý silikagel) nebo sáček s vysoušedlem.

Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 90 a 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zv láštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky .

7. DR Ž ITEL ROZ HODNUTÍ O REGISTRACI

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive, Citywest Business Campus

Dublin 24, D24PPT3

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/498/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOU ŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 7. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 12. 1. 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 2025

Stránka 16 z 16