SPC233446
Sp. zn. sukls27471/2026
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV P Ř ÍPRAVKU
Leflunomid Sandoz 20 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
Pomocné látky se známým účink em:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 152 mg laktosy (jako monohydrát) a 0,12 mg lecithinu (ze sójových bobů) .
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílá až téměř bílá kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru asi 8 mm a s pů licí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Leflunomid Sandoz je indikován k lé č b ě dosp ě lých pacient ů s:
• aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu - modifikující“ antirevmatikum (DMARD = disease modifying antirheumatic drug)
• aktivní psoriatickou artritidou.
Předchozí nebo sou č asná lé č ba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (nap ř .
methotrexátem) m ůže vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích úč ink ů ; zahájení lé č by leflunomidem je tedy nutno pe č liv ě zvážit s tímto aspektem pom ě ru o č ekávaného p řínosu a možných rizik.
Navíc p ř evedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. elimina č ní ( washout ) kúry (viz bod
4.4) m ůže také zvýšit riziko vážných nežádoucích úč ink ů , dokonce i za dlouhou dobu po p ř evedení.
4.2 Dávkování a zp ů sob podání
Lé č ba má být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léč b ě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.
Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a ú plné vyšetř ení krevního obrazu v č etn ě stanovení diferenciálního po č tu leukocyt ů a krevních desti č ek je nutno kontrolovat sou č asn ě a se stejnou č etností:
• p ř ed zahájením lé č by leflunomidem
• každé 2 týdny bě hem prvních 6 m ě síc ů lé č by a
• potom každý 8. týden (viz bod 4.4) .
Dávkování
• U revmatoidní artritidy: lé č ba leflunomidem se obvykle zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denn ě po dobu t ř í dn ů . Vynechání úvodní dávky může snížit riziko nežádoucích účinků (viz bod 5.1).
Doporu čená udržovací dávka je 10 až 20 mg leflunomidu jedenkrát denn ě podle závažnosti
(aktivity) onemocn ě ní.
• U psoriatické artritidy : léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů. Doporučená udržovací dávka je 20 mg leflunomidu jedenkrát denn ě
(viz bod 5.1).
Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 mě síc ů .
U pacient ů s mírnou renální insuficiencí není úprava dávky doporu č ena.
U pacient ů od 65 let v ě ku není žádná úprava dávky nutná.
Pediatrická populace
U pacient ů mladších 18 let se přípravek Leflunomid Sandoz nedoporu čuje, protože úč innost a bezpe č nost u pacient ů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a
5.2).
Způsob podání
Potahované tablety přípravku Leflunomid Sandoz jsou určeny pro perorální podání. Tablety se polykají s dostate čným množstvím tekutiny. Tablety o síle 20 mg lze dělit na dvě stejné dávky za účelem snížení dávky nebo usnadnění polykání . Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání .
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita (zejména se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) na léčivou látku, na hlavní aktivní metabolit teriflunomid, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .
• Pacienti s poruchou jaterních funkcí.
• Pacienti v t ěžkém stavu imunodeficience, např . AIDS.
• Pacienti s významn ě poškozenou funkcí kostní dř en ě nebo výraznou anemií, leukopenií, neutropenií č i trombocytopenií vzniklými z jiných p ř í čin než v dů sledku revmatoidní nebo psoriatické artritidy.
• Pacienti s t ěžkou infekcí (viz bod 4.4).
• Pacienti se st ř edn ě t ěžkou až těžkou renální insuficiencí z dů vod ů nedostate č ných klinických zkušeností u této skupiny pacientů .
• Pacienti s t ěžkou hypoprotein emií, nap ř . u nefrotického syndromu.
• T ěhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu lé č by leflunomidem a po jejím ukon čení až do doby poklesu plazmatické koncentrace aktivního metabolitu pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). P ř ed zahájením lé č by leflunomidem musí
být t ě hotenství vylou č eno.
• Kojící ženy (viz bod 4.6).
4.4 Zvláštní upozorně ní a opat ření pro použití
Sou č asné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (nap ř . methotrexátu) se nedoporu č uje.
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý polo čas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí ú č inky (nap ř. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukon č ení lé č by leflunomidem. V p ř ípadech výskytu t ě chto toxických reakcí, nebo pokud je t ř eba z jiných d ů vod ů A771726 rychle odstranit z t ě la, je nutné podstoupit elimina č ní kúru. Elimina č ní kúra m ůže být podle klinické potř eby opakována.
Postup elimina ční kúry a další doporuč ené postupy pro p ř ípad plánovaného nebo necht ě ného t ě hotenství viz bod 4.6.
Jaterní reakce
Vzácn ě byly hlášeny b ě hem lé č by leflunomidem p ř ípady t ěžkého poškození jater, vč etn ě p ř ípad ů s fatálním zakončením . V ětšina př ípad ů se objevila b ě hem prvních 6 m ě síc ů lé č by. Obvykle se vyskytovala sou č asná lé čba jinými hepatotoxickými léky. Považuj e se za nezbytné, že j sou p ř ísn ě dodržována monitorovací doporuč ení.
Před zahájením léčby leflunomidem je nutno zkontrolovat ALT (SGPT) enzymy a dále je nutné tyto enzymy kontrolovat ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů.
P ři zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2 -3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monito rování musí být provád ě no v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice norm y p ř etrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice norm y, podávání leflunomidu musí být ukon č eno a zahájena elimina č ní kúra. Doporu č uje se, aby se v monitorování jaterních enzym ů pokra č ovalo i po ukon č ení lé č by leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzym ů neklesnou na normální hodnoty.
P ř i lé č b ě leflunomidem je doporu č eno vyvarovat se konzumace alkoholu, který m ůže mít aditivní hepatotoxický ú č inek.
U pacient ů s hypoproteinemií lze o čekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a vylu čován žluč í. Přípravek Leflunomid Sandoz je kontraindikován u pacient ů s t ěžkou hypoprotein emií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).
Hematologické reakce
P ř ed za č átkem lé čby leflunomidem, dále každé 2 týdny bě hem prvních 6 m ě síc ů lé čby a potom každý
- týden je nutno provést spole č n ě s ALT úplné vyšetř ení krevního obrazu, v č etn ě stanovení diferenciálního po č tu leukocyt ů a krevních desti č ek.
U pacient ů s anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacient ů s porušenou funkcí kostní dř en ě , stejn ě jako u pacient ů s rizikem útlumu kostní d ř en ě , existuje zvýšené riziko vzniku hematologických poruch. V p ř ípad ě výskytu takových nežádoucích úč ink ů je vhodné zvážit provedení eliminač ní kúry
(viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.
Vyskytne- li se vážná hematologická reakce, např . pancytopenie, podávání přípravku Leflunomid
Sandoz a p ř ípadn ě další myelosupresivní lé č by musí být p řerušeno a je tř eba zahájit kúru eliminace leflunomidu.
Kombinace s jinou léčbou
Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např . chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárn ě nebo peroráln ě podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa dosud nebylo adekvátně prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou methotrexátu, viz bod 4.5). Nejsou proto známa rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou lé č bou.
Kombinace s jinými DMARD (nap ř . methotrexátem) se nedoporu čuje, protože taková léč ba m ůže vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicit ě (nap ř . hepato- nebo hematotoxicit ě ).
Současné podávání teriflunomidu s leflunomidem se nedoporučuje, protože leflunomid je parentní látka teriflunomidu.
Převádění na jinou léčbu
V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle , m ůže změ na na jiné DMARD (nap ř .
methotrexát) bez provedení elimina ční kúry (viz níže) z výšit aditivní riziko , a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích úč ink ů , dokonce i dlouhou dobu po p ř evedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).
Podobně př edcházející lé č ba hepatotoxickými nebo hematotoxickými p ř ípravky (nap ř . methotrexátem) m ůže vést ke zvýšení vzniku nežádoucích úč ink ů ; proto musí být zahájení lé čby vždy zváženo s ohledem na pom ě r o č ekávaného p řínosu a možných rizik a v poč áte č ní fázi po p ř evedení se doporu č uje d ů sledné monitorování.
Kožní reakce
P ř i výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukon č it.
U pacient ů lé č ených leflunomidem byly jen velmi vzácně hlášeny p ř ípady Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Jakmile jsou pozorovány reakce na k ůži a/nebo sliznicích, které vedou k podez ř ení na tyto závažné nežádoucí úč inky, je nutno podávání přípravku Leflunomid Sandoz a p ř ípadn ě veškeré další lé č by, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukon č it a zahájit eliminační kúru leflunomidu. V takových p ř ípadech je nutné, aby vylou č ení bylo úplné. Op ě tovné zahájení lé č by leflunomidem je v t ě chto p ř ípadech kontraindikováno (viz bod 4.3).
Po použití leflunomidu byla hlášena pustulózní psoriáza a zhoršení psoriázy. Je možné zvážit ukončení léčby s ohledem na pacientovo onemocnění a anamnézu.
Během léčby leflunomidem se u pacientů mohou vyskytnout kožní vředy. Pokud existuje podezření, že kožní vřed vznikl v souvislosti s leflunomidem nebo pokud kožní vředy přetrvávají i přes vhodnou léčbu, je třeba zvážit vysazení leflunomidu a provedení kompletní vymývací (washout) procedury.
Rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem po výskytu kožních vředů má být založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Během léčby leflunomidem může u pacientů dojít ke zhoršenému hojení pooperačních ran. Na základě individuálního posouzení lze zvážit přerušení léčby leflunomidem v perioperačním období a provedení vymývací (wash- out) procedury, jak je popsáno níže. V případě přerušení léčby má být rozhodnutí o pokračování v léčbě leflunomidem založeno na klinickém posouzení adekvátního hojení ran.
Infekční onemocnění
Je známo, že léč ivé p ř ípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejn ě jako leflunomid - mohou zp ůsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, v č etn ě oportunních infekcí. Infekce mohou mít t ěžší
pr ů b ěh a mohou proto vyžadovat vč asnou a d ů raznou lé č bu. V p ř ípad ě rozvinutí t ěžké nezvladatelné infekce m ůže být nezbytné léč bu leflunomidem p řerušit a provést eliminač ní kúru, jak je popsáno dále.
U pacient ů , kte ř í dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácn ě vyskytly p ř ípady progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
Před zahájením léčby mají být všichni pacienti testováni v souladu s lokálními doporučeními na aktivní a inaktivní („latentní“) tuberkulózu. To může zahrnovat anamnézu, možný předchozí kontakt s tuberkulózou a/nebo příslušné vyšetření jako například rentgen plic, tuberkulinový test a/nebo test založený na detekci uvolněného interferonu gama, podle toho , co je vhodné. Předepisujícím lékařům se připomíná riziko falešně negativních výsledků tuberkulinového kožního testu především u pacientů, kteří jsou vážně nemocní nebo mají sníženou imunitu. Pacienty s tuberkulózou v anamnéze je třeba pečlivě sledovat z důvodu možné reaktivace infekce.
Respirační reakce
B ě hem lé č by leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocn ě ní a také vzácné případy plicní hypertenze a plicních uzlů (viz bod 4.8). Riziko intersticiálního plicního onemocnění a plicní hypertenze může být zvýšené u pacientů s intersticiálním plicním onemocně ním v anamnéze.
Intersticiální plicní onemocn ě ní je potenciáln ě smrtelné onemocn ě ní, které m ůže vzniknout náhle b ě hem lé č by. Plicní p říznaky jako kašel a dušnost mohou být dů vodem pro p řerušení léč by a p ř ípadné další odpovídající vyšetř ení.
Periferní neuropatie
U pacientů léčených leflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie. U většiny pacientů se stav po přerušení léčby leflunomidem zlepšil. Přesto byla v konečném výsledku značná variabilita, tj. u některých pacientů neuropatie odezněla, u některých však příznaky přetrvávaly.
Riziko periferní neuropatie se také může zvýšit, pokud je pacient starší 60 let, pokud má souběžně jinou neurotoxickou léčbu anebo pokud má diabetes. Jestliže se u pacienta užívajícího leflunomid objeví periferní neuropatie, je zapotřebí zvážit ukončení léčby leflunomidem a zahájení eliminační kúry (viz bod 4.4).
Kolitida
U pacientů léčených leflunomidem byla hlášena kolitida, včetně mikroskopické kolitidy. U pacientů léčených leflunomidem, kteří trpí neobjasněným chronickým průjmem, je třeba provést náležitá diagnostická vyšetření.
Krevní tlak
P ř ed zahájením lé č by leflunomidem a dále pravideln ě v jejím pr ů b ě hu je nutno kontrolovat krevní tlak.
Rozmnožování (doporučení pro muže)
Pacienti mužského pohlaví si mají být v ědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Bě hem lé č by leflunomidem má být zajiš t ě na spolehlivá antikoncepce.
O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zví ř atech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužů m, kte ř í plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu p řerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu t ř ikrát denn ě po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí č ty ř ikrát denn ě po dobu 11 dní.
Potom je t ř eba v obou p ř ípadech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazm ě a plazmatická koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejmén ě 14 dní. Jsou-li ob ě nam ěř ené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vy č kávacím období dalších 3 m ě síc ů velmi nízké.
Eliminační kúra
Podává se cholestyramin 8 g t ř ikrát denn ě . Alternativn ě je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku č ty ř ikrát denn ě . Délka kompletní elimina č ní kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinické m vyšetř ení a laboratorních hodnotách.
Interference při stanovování hladin ionizovaného kalcia
Měření hladin ionizovaného kalcia při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného kalcia (např.
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného kalcia u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci kalcia v séru po korekci na sérový albumin.
Leflunomid Sandoz obsahuje laktosu, lecithi n (ze sójových bobů) a sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje lakt os u. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktos y nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsa huje lecithin ( ze sojových bobů) .
Pacienti s alergií na arašídy nebo sóju nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými lé č ivými p ř ípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dosp ě lých.
Více nežádoucích úč ink ů m ůže vzniknout v p ř ípad ě nedávno nebo sou č asn ě užívaných hepatotoxických č i hematotoxických lé čivých příprav k ů , nebo následuje-li po lé č b ě leflunomidem podávání t ě chto lé čivých příprav k ů bez provedení elimina č ní kúry (viz také bod 4.4 doporu č ení týkající se kombinace s jinou lé č bou). Proto se doporu č uje d ů sledné monitorování jaterních enzym ů a hematologických parametr ů v úvodní fázi po p ř evedení.
Methotrexát
V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denn ě ) podáván spolu s methotrexátem (10 až
25 mg týdn ě ), bylo pozorováno 2- 3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacient ů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou př ípadech bez p řerušení podávání obou léčivých příprav k ů a ve 3 p ř ípadech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacient ů. Všechna tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou př ípadech bez p řerušení podávání obou lé čivých příprav k ů a ve 3 p ř ípadech po vysazení leflunomidu.
U pacient ů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 až 20 mg denn ě ) a methotrexátem
(10 až 25 mg týdn ě) prokázána žádná farmakokinetická interakce.
Očkování
O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.
Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je - li po ukončení léčby přípravkem
Leflunomid Sandoz zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.
Warfarin a další kumarinová antikoagulancia
Při souběžném podávání leflunomidu a warfarinu se vyskytly případy prodlouženého protrombinového času. Farmakodynamické interakce s warfarinem byly pozorovány u A771726 v
klinické farmakologické studii (viz níže). Pokud je tedy warfarin nebo jiné kumarinové antikoagulans podáváno souběžně, doporučuje se pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru
(International Normalized Ratio, INR).
NSAIDs/Kortikosteroidy
Pokud již pacient užívá nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení lé č by leflunomidem pokra č ovat.
Účinek dalších léčivých přípravků na leflunomid
Cholestyramin nebo aktivní černé uhlí
U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno přerušením enterohepatální recyklace a/nebo gastrointestinální dialýzou A771726.
Inhibitory nebo induktory CYP450
In vitro studie inhibice na lidských jaterních mikrosomech naznačují, že cytochrom P450 (CYP) 1A2,
2C19 a 3A4 se zapojují do metabolismu leflunomidu. In vivo studie interakce s leflunomidem a cimetidinem (slabý nespecifický inhibitor cytochromu P450 (CYP) ) neprokázaly žádn ý signifikantní dopad na expozici A771726. Po sou č asném podání jedné dávky leflunomidu pacient ů m, kte ř í dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny
A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantn ě nezm ě nila. Mechanismus tohoto ú č inku je nejasný.
Účinek leflunomidu na jiné léčivé přípravky:
Perorální antikoncepce
Ve studii, kde byl leflunomid podáván sou č asn ě s trifázickými perorálními kontraceptivy obsahujícími
30 μ g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracep ční aktivita tablet snížena a farmakokinetika A771726 byla v p ř edpokládaném rozmezí. Farmakokinetická interakce s perorálními kontraceptivy byla pozorována s A771726 (viz níže).
Následující studie farmakokinetických a farmakodynamických interakcí byly provedeny s A771726
(hlavní aktivní metabolit leflunomidu). Protože podobné lékové interakce nemohou být u leflunomidu v doporučených dávkách vyloučeny, mají být u pacientů léčených leflunomidem zváženy výsledky následujících studií a uvedená doporučení:
Účinek na repaglinid (substrát CYP2C8)
Zvýšení průměrného C max a AUC repaglinidu (Cmax 1,7krát a AUC 2,4krát) po opakovaných dávkách
A771726 ukazuje, že A771726 je in vivo inhibitorem CYP2C8. Z důvodu možné vyšší expozice se proto doporučuje pečlivé sledování pacientů se souběžnou léčbou léčivými přípravky metabolizovanými CYP2C8, jako například repaglinidem, paklitaxelem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem.
Účinek na kofein (substrát CYP1A2)
Snížení průměrného C max a AUC kofeinu (substrát CYP1A2) po opakovaných dávkách A771726 o
18 % u Cmax a 55 % u AUC ukazuje, že A771726 může být slabý induktor CYP1A2 in vivo . Léčivé přípravky metabolizované CYP1A2 (jako například duloxetin, alosetron, teofylin a tizanid) proto mají být užívány s opatrností, protože účinnost těchto přípravků může být snížena.
Účinek na substráty transportéru pro organické anionty 3 (Organic anion transporter 3, OAT3)
Zvýšení průměrného C max a AUC cefakloru (Cmax 1,43krát a AUC 1,54krát) po opakovaných dávkách A771726 ukazuje, že A771726 je inhibitor OAT3 in vivo . V případě souběžného podávání se substráty OAT3, jako například s cefaklorem, benzylpenicilinem, ciprofloxacinem, indometacinem, ketoprofenem, furosemidem, cimetidinem, methotrexátem, zidovudinem, se doporučuje zvýšená opatrnost.
Účinky na BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) a/nebo na substráty polypeptidu transportující organické anionty B1 a B3 (organic anion transporting polypeptide B1 a B3, OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C max a AUC rosuvastatinu (Cmax 2,65krát a
AUC 2,51krát). Toto zvýšení v pla z mě po expozici rosuvastatinem nicméně nemělo zřejmý vliv na aktivitu HMG- CoA reduktázy. Při souběžném užívání dávka rosuvastatinu nemá překročit 10 mg jednou denně, pokud jsou užívány dohromady. Opatrnost se doporučuje také při souběžném podávání se substráty BCRP (např. methotrexát, topote kan, sulfasalazin, daunorubicin, doxorubicin) a s rodinou
OATP, zejména s inhibitory HMG- CoA reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin). Pacienti mají být pečlivě monitorování s ohledem na znaky a příznaky nadměrné expozice léčivým přípravkem a má být zváženo snížení dávky těchto léčivých přípravků.
Účinek na perorální antikoncepci (0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu)
Po opakovaných dávkách A771726 se zvýšilo průměrné C max a AUC0-24 ethinylestradiolu (Cmax
1,58krát a AUC0-24 1,54krát) a průměrné C max a AUC0-24 levonorgestrelu (Cmax 1,33krát a
AUC0-24 1,41krát). I když se nepředpokládá, že má tato interakce vliv na účinnost perorální antikoncepce, má být zvážen typ léčby perorální antikoncepcí.
Účinek na warfarin (substrát CYP2C9)
Podávání opakovaných dávek A771726 nemělo žádný vliv na farmakokinetiku S - warfarinu, což signalizuje, že A771726 není inhibitorem ani induktorem CYP2C9.V porovnání s warfarinem samotným bylo nicméně při souběžném podávání A771726 s warfarinem pozorováno 25% snížení mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Pečlivé sledování INR se proto doporučuje, pokud je warfarin podáván souběžně.
4.6 Fertilita, t ě hotenství a kojení
Těhotenství
Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v pr ů b ě hu t ě hotenství je podezřelý , že působí závažné vrozené vady. Přípravek Leflunomid Sandoz j e v t ě hotenství kontraindikován (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí užívat úč innou antikoncepci b ě hem a do 2 let po lé č b ě (viz níže
„vyčkávací období“), nebo do 11 dn ů po lé č b ě (viz níže zkrácen á “eliminač ní kúra “).
Pacientka musí být informována o nutnosti neprodlen ě navštívit lékař e k provedení t ě hotenského testu v p ř ípad ě, že dojde k opoždě ní za č átku menstrua č ního cyklu nebo pokud existují jiné známky sv ě d č ící o t ě hotenství, a je- li vyšetř ení pozitivní, léka ř musí informovat pacientku o rizicích takového t ěhotenství. Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždě ní za č átku menstrua č ního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.
V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtě n ě ot ě hotn ě ly b ě hem lé č by leflunomidem a neužívaly jej déle než tř i týdny po po č etí a které následn ě prod ě laly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných strukturálních defekt ů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupin ě se stejným onemocn ě ním [n=108] a 4,2 % u zdravých t ěhotných žen [n=78]).
Ž enám lé č eným leflunomidem, které si p ř ejí ot ě hotn ě t, se doporu č uje provést jedno z následujících opat ření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726
(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):
Vyčkávací období
Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou p ř etrvávat nad hladinou
0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukonč ení lé č by leflunomidem.
První m ěř ení plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vy č kávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespo ň 14denním intervalu. Jsou-li ob ě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neo čekává se žádné riziko teratogenity.
V p ř ípad ě pot řeby dalších informací o vyšetř ování vzork ů , prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).
Elimina č ní kúra
Po ukon č ení lé č by leflunomidem:
• se podává cholestyramin 8 g t ř ikrát denn ě po dobu 11 dní
• alternativn ě se podává 50 g aktivního uhlí v prášku č ty ř ikrát denn ě po dobu 11 dní.
Po provedení jedné z t ěchto kúr je však rovněž nutn á verifikace výsledku provedením dvou vyšetř ení s odstupem nejmén ě 14 dní a po prvním vyšetř ení s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a p ů l m ě síce vy č kat.
Ženy v e fertilním v ě ku mají být informovány, že budou -li chtít ot ě hotn ě t, budou muset po ukon č ení lé č by leflunomidem do oplodn ě ní vy čkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vy čkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporu č eno provedení elimina č ní kúry.
Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí m ůže ovlivň ovat absorpci estrogen ů a progestogen ů do té míry, že v pr ů b ě hu elimina č ní kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaru č it spolehlivý ú č inek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepč ní metody.
Kojení
Studie na zví řatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity př echázejí do mate ř ského mléka.
Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.
Fertilita
Výsledky studií plodnosti na zvířatech neprokázaly vliv na plodnost mužů a žen, ale ve studiích toxicity po opakovaném podání byly pozorovány nežádoucí účiny na mužské reprodukční orgány (viz bod 5.3).
4.7 Ú č inky na schopnost ř ídit a obsluhovat stroje
V p ř ípad ě výskytu nežádoucích úč ink ů , jako jsou závrat ě , m ůže být narušena schopnost pacienta soust ř edit se a správně reagovat. V takových p ř ípadech pacient nemá ř ídit vozidla ani obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí úč inky
Souhrnný bezpečnostní profil
Nej č ast ěji se vyskytující nežádoucí úč inky leflunomidu jsou: mírné zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestezie, bolest hlavy, závra ť , pr ů jem, nauzea, zvracení, onemocn ě ní ústní sliznice (nap ř . aftózní stomatitida, ulcerace v ústech), bolest b řicha, zvýšená ztráta vlasů , ekzém, vyrážka (vč etn ě makulopapulózní vyrážky), svě d ě ní, suchá k ůže, ten dosynovitida , zvýšená kreatinfosfokináza (CPK),
anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), aste nie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametr ů (transaminázy (hlavn ě ALT), mén ě č asto gama-GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu).
Klasifikace o č ekávané frekvence výskytu:
Velmi č asté ( ≥ 1/10); č asté ( ≥1/100 až <1/10); méně č asté ( ≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údaj ů nelze ur č it).
V každé skupině četností jsou nežádoucí úč inky se řazeny podle klesající závažnosti.
Infekce a infestace
Vzácné: závažné infekce, vč etn ě sepse, která m ůže být fatální.
Tak jako jiná lé č iva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid m ůže zvýšit náchylnost k infekcím, v č etn ě oportunních infekcí (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrů st
(zvláště rinitidy, bronchitidy a pneumonie).
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Užíváním ně kterých imunosupresivních p ř ípravk ů se zvyšuje riziko malignity, zvláště lymfoproliferativních poruch.
Poruchy krve a lymfatického systému
Č asté: leukopenie (leukocyty >2 g/l)
Mén ě č asté: anemie, mírná trombocytopenie (desti č ky <100 g/l)
Vzácné: pancytopenie (pravd ě podobn ě antiproliferativním mechanismem), leukopenie
(leukocyty <2 g/l), eozinofilie
Velmi vzácné: agranulocytóza
Recentní, sou časné nebo následné užívání př ípravk ů s myelotoxickým ú č inkem m ůže být spojeno s vyšším rizikem hematologických úč ink ů .
Poruchy imunitního systému
Č asté: mírné alergické reakce
Velmi vzácné: těžké anafylaktické/anafylaktoidní reakce, vaskulitida, v č etn ě kožní nekrotizující vaskulitidy
Poruchy metabolismu a výživy
Č asté: zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK)
Mén ě č asté: hypokalemie, hyperlipidemie, hypofosfatemie
Vzácné: zvýšení LDH
Není známo: hypourikemie
Psychiatrické poruchy
Mén ě č asté: úzkost
Poruchy nervového systému
Č asté: parestezie, bolesti hlavy, závrat ě , periferní neuropatie
Srdeční poruchy
Č asté: mírné zvýšení krevního tlaku
Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: intersticiální plicní onemocn ě ní (v č etn ě intersticiální pneumonitidy), které m ůže být fatální
Není známo: plicní hypertenze, plicní uzel
Gastrointestinální poruchy
Č asté: kolitida včetně mikroskopické kolitidy, např. lymfocytární kolitida, kolagenní kolitida, pr ů jem, nauzea, zvracení, orální slizniční poruchy (nap ř .: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti b ř icha,
Mén ě č asté: poruchy chuti
Velmi vzácné: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Č asté: zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (speciáln ě ALT), mén ě č asto gamma-
GT, alkalické fosfatázy, bilirubinu)
Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza
Velmi vzácné: vážná jaterní onemocně ní jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které mohou být fatální
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Č asté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (vč etn ě ma kulopapulózní vyrážky), pruritus, suchá k ůže
Mén ě č asté: kop ř ivka
Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnson ů v syndrom, erythema multiforme
Není známo: kožní lupus erythemato de s, pustulózní psoriáza nebo zhoršení psoriázy , léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), kožní vřed
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Č asté: tendosynovitida
Mén ě č asté: ruptura šlachy
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového poč tu spermií a rychlé progresivní motility
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Č asté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), ast enie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 49/48
100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz
4.9 P ř edávkování
Symptomy
Byly hlášeny př ípady chronického p ř edávkování u pacient ů užívajících přípravek Leflunomid Sandoz v denních dávkách p ě tinásobn ě vyšších , než je doporuč ená denní dávka a p ř ípady akutního p ř edávkování u dosp ě lých a d ě tí. Ve v ětšině p ř ípad ů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí úč inky. Nežádoucími úč inky, které byly v souladu s bezpe č nostním profilem leflunomidu, byly: bolest b ř icha, nauzea, pr ůjem, zvýšené hladiny jaterních enzym ů , anemie, leukopenie, sv ě d ě ní a v yrážka.
Léčba
V p ř ípad ě p ř edávkování nebo toxicity je doporu č eno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za ú č elem urychlení eliminace. U t ř í zdravých dobrovolník ů vedlo perorální podávání cholestyraminu v dávce 8 g t ř ikrát denn ě po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 p řibližně o
40 % za 24 hodin a 49 až 65 % za 48 hodin.
Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi p řipravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou
(50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li z klinického hlediska zapot ř ebí, m ůže se eliminač ní kúra opakovat.
Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) nazna čují, že primární metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH),
ATC kód: L04AK01
Farmakologie u člověka
Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.
Farmakologie u zvířat
Leflunomid je ú č inný u zví ř ecích model ů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-li podáván v pr ů b ě hu senzibiliza č ní fáze. Leflunomid má imunomodula č ní / imunosupresivní vlastnosti, p ů sobí jako antiproliferativní agens a vyzna č uje se protizán ě tlivými vlastnostmi. U zví ř ecích model ů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní úč inek, je-li podáván v č asné fázi progrese choroby.
In vivo je rychle a tém ěř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a p ř edpokládá se, že je zodpově dný za lé č ebný ú č inek.
Mechanismus účinku
Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u č lov ě ka enzym dihydroorotát dehydrogenázu
(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Revmatoidní artritida
Ú č innost přípravku Leflunomid Sandoz v lé č b ě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a t ř ech ve fázi III). Ve studii fáze II ( č . YU203) bylo randomizováno 402 subjekt ů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg
(n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Trvání lé č by bylo 6 m ě síc ů .
Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu 3 dn ů .
Studie MN301 randomizovala 358 subjekt ů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání lé č by byla 6 m ě síc ů . Studie
MN303 byla p řipravena jako volitelné šestimě sí č ní zaslepené pokra č ování studie MN301 bez placebové v ětve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctimě sí č ního podávání leflunomidu a sulfasalazinu.
Studie MN302 randomizovala 999 subjekt ů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce
20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498).
Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů . Doba lé č by byla 12 m ě síc ů .
Studie US301 randomizovala 482 subjekt ů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den
(n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118).
Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně . Doba lé č by byla 12 m ě síc ů .
Leflunomid v denních dávkách alespo ň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích
MN301 a US301) byl statisticky významn ě lepší než placebo př i potla č ení známek a p ř íznak ů revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Č etnost klinické odpov ě di dle
ACR ( American College of Rheumatology ) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denn ě . Ve studiích fáze III byla č etnost klinické odpov ě di dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie
MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 m ě sících aktivní lé č by, byla č etnost klinické odpov ě di dle ACR u pacient ů lé č ených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie
MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacient ů lé č ených sulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacient ů lé č ených methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantn ě mén ě ú činný než methotrexá t. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem u primárních ukazatel ů ú činnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Ú č inek lé č by leflunomidem byl evidentní po 1 m ě síci lé č by, stabilizován do 3 – 6 m ě síc ů a p ř etrvával po celou dobu lé č by.
Randomizovaná, dvojit ě slepá non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní ú č innost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že úč innost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpe č nostní profil.
Pediatrická populace
Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojit ě slepé, aktivn ě kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé vě tvi) s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) s polyartikulárním pr ů b ě hem. Pacienti byli ve v ě ku 3-17 let s aktivním polyartikularním pr ů b ě hem JRA bez ohledu na po č áte č ní typ, kte ř í nebyli d ř íve lé č eni methotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly po č áte ční a udržovací dávky urč eny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a
40 kg. Po 16 týdnech lé č by byl rozdíl v lé č ebné odpov ě di na JRA statisticky významný ve prosp ě ch metho trexátu. Definice zlepšení (DOI) ≥ 30 % (p=0,02). U pacientů reagujících na léčbu se tato lé č ebná odpov ěď udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích úč ink ů leflunomidu a metho trexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacient ů s nižší tě lesnou hmotností m ě la za následek relativn ě nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpe č né doporu č ené dávkování.
Psoriatická artritida
Ú č innost přípravku Leflunomid Sandoz byla prokázána u 188 pacient ů s psoriatickou artritidou lé č ených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojit ě slepé studii 3L01. Lé č ba trvala 6 m ě síc ů .
Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacient ů s psoriatickou artritidou významn ě ú č inn ější ve zmírn ě ní symptom ů artritidy ve srovnání s placebem: pacient ů s odpov ě dí na lé č bu podle PsARC
(kritéria odezvy na lé č bu psoriatické artritidy) bylo ve skupin ě leflunomidu 59 % a ve skupin ě placebo
29,7 % po 6 m ě sících (p <0,0001). Ú činek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný.
Studie po uvedení přípravku na trh
Randomizovaná studie hodnotila míru klinické účinnosti odpovědi na léčbu u pacientů s časnou RA, kteří dosud nebyli léčeni DMARDs (n=121) a dostávali 20 mg nebo 100 mg leflunomidu ve dvou paralelních skupinách během úvodního třídenního dvojitě zaslepeného období. Toto úvodní období bylo následováno otevřenou udržovací fází v délce 3 měsíců, během nichž dostávaly obě skupiny
20 mg leflunomidu/den. U studované populace nebylo zjištěno žádné zvýšení celkové prospěšnosti při použití režimu s úvodní dávkou 100 mg . Bezpečnostní údaje v obou léčebných skupinách byly v souladu se známým bezpečnostním profilem leflunomidu, nicméně ve skupině s úvodní dávkou
100 mg leflunomidu byla tendence ke zvýšení incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hodnot jaterních enzymů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Leflunomid je rychle p ř em ěň ován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolizmu prvního pr ů chodu (otev ř ení kruhu) ve st ř evní st ě n ě a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14Cleflunomidem na t ř ech zdravých dobrovolnících nebyl v plazm ě , mo či ani stolici detekován žádný nezm ě n ě ný leflunomid. V jiných studiích byly nezm ě n ě né koncentrace leflunomidu v plazm ě detekovány pouze vzácn ě, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně zna č eným metabolitem v plazm ě byl A771726. Tento metabolit je zodpov ě dný v podstatě za veškerou in vivo aktivitu přípravku Leflunomid Sandoz .
Absorpce
Údaje o vylu č ování ze studie s 14 C ukazují, že se nejméně 82 až 95 % dávky vst ř ebává. Č as pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plazma tické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.
Leflunomid se m ůže podávat s jídlem, protože míra vstř ebávání po jídle je srovnatelná s mírou vst ř ebávání nala č no. Vzhledem k velmi dlouhému polo č asu A 771726 (p řibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadn ění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazma tických koncentrací vyžadovalo téměř dva m ěsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacient ů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 lineární v rozmezí dávek 5 až 25 mg. V t ě chto studiích klinický ú č inek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. P ř i dávce 20 mg/den je pr ů m ě rná plazmatická koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke
33- až 35násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.
Distribuce
V lidské plazm ě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně
0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírn ě snížená a více promě nlivá v plazm ě pacient ů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla zp ů sobit vyt ě sn ě ní jiných vysoce vázaných lék ů . Studie in vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky ú činných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevyt ě s ňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2 -
3násobn ě v p ř ítomnosti tolbutamidu. A771726 vyt ě s ň uje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce t ě chto léčivých přípravků je zvýšena pouze o 10 % až 50 %. Nic nesv ě d čí pro to, že jsou tyto ú č inky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribu č ní objem (p řibližně
11 litr ů ). K preferen č ní absorpci erytrocyty nedochází.
Biotransformace
Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů , v č etn ě
TFMA (4-trifluoromethylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v
mikrozomální a cytosolové bun ěč né frakci. Interak č ní studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se ú č astní in vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.
Eliminace
Eliminace A771726 je pomalá s clearance okolo 31 ml/hod. Elimina č ní polo č as u pacient ů je p řibližně
2 týdny. Po podání radioaktivn ě zna č ené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné mí ř e detekována ve stolici (pravd ě podobn ě biliární vylu č ování) a mo č i. A771726 byl detekovatelný v mo č i a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v mo č i byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v pr ů b ě hu 0 až 24 hod) a A771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.
U č lov ěka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). P ředpokládá se, že je to způ sobeno gastrointestinální dialýzou a/nebo p řerušením enterohepatální recyklace.
Porucha funkce ledvin
Leflunomid byl podán peroráln ě v jednorázové dávce 100 mg t ř em hemodialyzovaným pacient ů m a t ř em pacient ů m na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u
CAPD pacient ů vypadaly podobn ě jako u zdravých dobrovolník ů . Rychlejší eliminace A771726 pozorována u hemodialyzovaných pacient ů , nebyla zp ů sobena extrakcí lé čivého příprav ku do dialyza č ního roztoku.
Porucha funkce jater
O lé č b ě pacient ů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit
A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vyluč ován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí.
Tyto procesy mohou být při dys funkci jater ovlivn ě ny.
Pediatrická populace
Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 pediatrických pacientech ve v ě ku od 3 do 17 let s polyartikulárním pr ů b ě hem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace t ěchto studií ukázaly, že pediatričtí pacienti s t ě lesnou hmotností ≤40 kg mají sníženou systémovou expozici (měř eno podle Css)
A771726 vzhledem k dosp ě lým pacient ů m s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).
S tarší pacient i
Omezené farmakokinetické údaje u starších pacientů (>65 let) se v podstat ě shodují s farmakokinetikou u mladších dospě lých jedinc ů .
5.3 P ř edklinické údaje vztahující se k bezpe č nosti
Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 mě síc ů myším, až 6 mě síc ů potkan ů m a ps ům a až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní d ř e ň , krev, gastrointestinální trakt, k ůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny.
Hlavními ú č inky byly ane mie, leukopenie, snížení poč tu trombocyt ů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus ú č inku látky (inhibice syntézy DNA). U potkan ů a ps ů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho t ělíska. Další úč inky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce zp ů sobné v d ů sledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zví ř at jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u č lov ě ka.
Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4 -trifluoromethylanilin) sice zp ů soboval in vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento ú č inek in vivo nejsou dostate č né informace.
Ve studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace t ě chto nález ů u myší je v rámci klinického použití leflunomidu nejistá.
Ve zví ř ecích modelech ne měl leflunomid antigenní účinek .
Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkan ů a králík ů v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u č lov ěka a vyvolal nežádoucí úč inky v sam č ích reproduk č ních orgánech
(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Hyprolosa
Kyselina vinná
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E470b)
Potah tablety:
Lecithin (ze sójový ch bobů )
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titani č itý (E171)
Xanthanová klovatina
6.2 Inkompatibility
Neuplat ň uje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatř ení pro uchovávání
Uchovávejte v dob ř e uzav ř ené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před v lhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
40 ml lahv ička se širokým hrdlem z HDPE s PP šroubovacím uzávěrem s vysoušedlem (bílý silikagel) obsahující 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatř ení pro likvidaci p ř ípravku
Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika
8. REGISTRA Č NÍ Č ÍSLO(A)
29/1043/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 12. 2010
Datum posledního prodloužení registrace: 21. 8. 2015
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2026