SPC231735

Sp. zn. sukls154218/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 2,5 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 20 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 5 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 39 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 7,5 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 59 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 10 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 79 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 15 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 118 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 20 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 157 mg laktózy (bezvodé).

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky

Jedna tobolka obsahuje lenalidomid s chloridem amonným odpovídající 25 mg lenalidomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 197 mg laktózy (bezvodé).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky

Světlezelené/bílé tobolky velikosti 4 , dlouhé 14,3 mm, s označením „L2.5“ , obsahující bílý až téměř bílý práš ek.

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky

Bílé tobolky velikosti 4, dlouhé 14,3 mm, s označením „L5“, obsahující bílý až téměř bílý prášek .

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky

Nažloutlé /bílé tobolky velikosti 3, dlouhé 15,9 mm, s označením „L7.5“, obsahující bílý až téměř bílý prášek .

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky

Světlezelené/ na žl outlé tobolky velikosti 2, dlouhé 18,0 mm, s označením „L10“, obsahující bílý až téměř bílý prášek .

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky

Modré/bílé tobolky velikosti 1, dlouhé 19,4 mm, s označením „L15“, obsahující bílý až téměř bílý prášek .

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky

Světlezelené/modré tobolky velikosti 0 , dlouhé 21,7 mm, s označením „L20“, obsahující bílý až téměř bílý prášek .

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky

Bílé tobolky velikosti 0, dlouhé 21,7 mm, s označením „L25“, obsahující bílý až téměř bílý prášek .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mnohočetný myelom

Lenalidomide Grindeks je v monoterapii indikován k udržovací léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM), kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk.

Lenalidomide Grindeks je v kombinované terapii s dexamethasonem, nebo s bortezomibem a dexamethasonem, nebo s melfalanem a prednisonem (viz bod 4.2) indikován k léčbě dospělých pacientů s doposud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Lenalidomide Grindeks je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jednu předchozí terapii.

Myelodysplastické syndromy

Lenalidomide Grindeks je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzi, která vznikla v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q v případech, kdy jsou ostatní léčebné možnosti nedostatečné nebo neadekvátní.

Folikulární lymfom

Lenalidomide Grindeks je v kombinaci s rituximabem (protilátka proti CD20) indikován k léčbě dospělých pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem (stupně 1 -3a).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lenalidomide Grindeks musí být vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v používání protinádorových terapií.

Pro všechny indikace popsané níže:

• Dávku je třeba upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

• K léčbě trombocytopenie 3. a 4. stupně, neutropenie nebo jiné toxicity 3. a 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem se v průběhu léčby a po znovuzahájení léčby doporučuje úprava dávkování.

• V případě neutropenie má být k léčbě pacienta zváženo použití růstových faktorů.

• Pokud od vynechání dávky uplynulo méně než 12 hodin, pacient může vynechanou dávku užít.

Pokud od vynechání dávky v plánovaném čase uplynulo více než 12 hodin, pacient nesmí užít vynechanou dávku, ale vezme si další dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Dávkování

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom (NDMM)

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese onemocnění u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Léčba lenalidomidem nesmí začít, pokud absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count,

ANC) je <1,0 x 109 /l a/nebo počet trombocytů je <50 x 10 9/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti mohou v terapii lenalidomidem a dexamethasonem pokračovat až do progrese onemocnění nebo intolerance.

• Kroky při snižování dávky a Snižování dávky obou přípravků může probíhat nezávisle na sobě.

• Trombocytopenie a Pokud po 15. dni cyklu nastane toxicita limitující dávku (Dose Limited Toxicity, DLT), bude dávkování lenalidomidu přerušeno minimálně po zbytek stávajícího 28denní cyklu.

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie

a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G- CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

V případě hematologické toxicity může být dávka lenalidomidu znovu nastavena na nejbližší vyšší dávkovou hladinu (až na počáteční dávku), pokud došlo ke zlepšení funkce kostní dřeně (žádná hematologická toxicita po dobu alespoň 2 po sobě následujících cyklů: ANC ≥1,5 x 10 9/l s počtem trombocytů ≥100 x 10 9 /l na začátku nového cyklu).

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem následovaný lenalidomidem a dexamethasonem a ž do progrese onemocněn í u pacientů, kteř í nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Iniciální léčba: lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Podávání lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se nesmí zahájit, pokud je

ANC <1,0 x 109 /l a/nebo je počet trombocytů <50 x 109/l.

Doporučen á poč á tečn í dávka lenalidomidu je 25 mg perorá lně jednou denně 1. až 14. den ka ž dého

21denního cyklu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem. Bortezomib se má podávat subkutánní injekcí (1,3 mg/m2 plochy tělesn ého povrchu) dvakrát tý dně 1., 4., 8 a 11. den kaž dého

21denního cyklu. Dal ší informace ohledně d ávky, rozpisu podávání a úpravy dávek lé čiv ých př í pravků podávaný ch s lenalidomidem viz bod 5.1 a př íslu š ný souhrn ú dajů o př ípravku (SmPC).

Doporučuje se až osm 21denních lé čebn ý ch cyklů (24 t ý dnů inici ální lé čby).

Pokračovací léčba: lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese

Pokračujte pod áváním 25 mg lenalidomidu perorá lně jednou denně 1. až 21. den opakovaných

28denní ch cyklů v kombinaci s dexamethasonem. L é čba m á pokračovat až do progrese onemocněn í nebo do vý skytu nepřijateln é toxicity.

• Kroky při snižování dávky a Snížení dávky lze provádět u všech přípravků nezávisle na sobě.

• Trombocytopenie

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie

a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (G- CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem s následnou udržovací terapií lenalidomidem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci.

Léčbu lenalidomidem nelze zahájit, pokud je ANC <1,5 x 10 9 /l a/nebo počet trombocytů je <75 x

109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg jednou denně perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů po dobu až 9 cyklů, melfalanu 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů, prednisonu 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů. Pacienti, kteří dokončí 9 cyklů nebo nejsou schopni dokončit kombinovanou terapii kvůli intoleranci, jsou léčeni lenalidomidem v monoterapii následovně: 10 mg jednou denně perorálně

1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

• Kroky při snižování dávky a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte faktor stimulující granulocytární kolonie

(G- CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

• Trombocytopenie

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie

a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (G- CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu .

• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili autologní transplantaci kmenových buněk ( Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)

Podávání udržovací dávky lenalidomidu se má zahájit až po patřičné stabilizaci hematologických parametrů po ASCT u pacientů bez průkazné progrese. Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud absolutní počet neutrofilů (ANC) je <1,0 x 10 9 /l, a/nebo počet trombocytů je <75 x 10 9/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně průběžně (1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů) podávaná až do progrese onemocnění nebo intolerance. Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně jednou denně.

• Kroky při snižování dávky a Po 3 cyklech podávání udržovací dávky lenalidomidu může být dávka, pokud je tolerována, zvýšena na 15 mg perorálně jednou denně.

• Trombocytopenie

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoli dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G- CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC <1,0 x 10 9 /l a/nebo počet trombocytů <75 x

109 /l nebo, v závislosti od míry infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, počet trombocytů

<30 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 25 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Doporučená dávka dexamethasonu je při prvních 4 cyklech léčby

40 mg perorálně jednou denně 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. den každého 28denního cyklu. Po prvních 4 cyklech se užívá 40 mg jednou denně 1. až 4. den každého 28denního cyklu.

Předepisující lékaři mají důkladně vyhodnotit, jaká dávka dexamethasonu se použije, přičemž mají brát v úvahu zdravotní stav a stav nemoci pacienta.

• Kroky při snižování dávky

• Trombocytopenie

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (G- CSF) a udržte dávkovou hladinu lenalidomidu.

Myelodysplastické syndromy (MDS)

Léčba lenalidomidem nesmí být zahájena, pokud je ANC <0,5 x 109 /l a/nebo počet trombocytů

<25 x 109/l.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 10 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů.

• Kroky při snižování dávky

• Trombocytopenie

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie

Ukončení léčby lenalidomidem

U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi během 4 měsíců od zahájení léčby, což se projevuje poklesem potřeby transfuze o 50 % nebo u netransfuzovaných zvýšením koncentrace hemoglobinu o 1 g/dl, má být léčba lenalidomidem ukončena.

Folikulární lymfom (FL)

Léčba lenalidomidem se nesmí zahájit, pokud je ANC < 1 x 109 /l a/nebo pokud je počet trombocytů

< 50 x 109 /l, pakliže nejde o sekundární infiltraci kostní dřeně lymfomem.

Doporučená dávka

Doporučená počáteční dávka lenalidomidu je 20 mg perorálně jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až po 12 cyklů léčby. Doporučená počáteční dávka rituximabu je

375 mg/m2 intravenózně (i.v.) každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého

28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu.

• Kroky při snižování dávky

Informace o úpravě dávky v důsledku toxicity rituximabu naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku.

• Trombocytopenie

• Absolutní počet neutrofilů (Absolute Neutrophil Count, ANC) – neutropenie

a Pokud je neutropenie jedinou toxicitou při jakékoliv dávkové hladině, přidejte, dle uvážení lékaře, faktor stimulující granulocytární kolonie (G-CSF).

Folikulární lymfom (FL)

Syndrom nádorového rozpadu (Tumour Lysis Syndrome, TLS)

Všem pacientům bude podána profylaktická léčba z důvodu TLS (alopurinol, rasburikáza nebo ekvivalentní látky dle pokynů lékařského zařízení) a všichni budou během prvního týdne prvního cyklu nebo, pokud je to klinicky indikováno, po delší dobu dobře hydratováni (perorálně). Za účelem sledování TLS se během prvního cyklu každý týden a podle klinické indikace provádí panel biochemických vyšetření.

V léčbě lenalidomidem lze pokračovat (udržovací dávkou) u pacientů s laboratorně potvrzeným TLS nebo klinickým TLS 1. stupně nebo lze, dle uvážení lékaře, snížit dávku o jednu úroveň a pokračovat v podávání lenalidomidu. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se provádějí, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Ke snížení hyperurikemie může být nutná léčba rasburikázou. Hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře.

U pacientů s klinickým TLS 2. až 4. stupně přerušte podávání lenalidomidu a panel biochemických vyšetření provádějte každý týden nebo podle klinické indikace. Intenzivní intravenózní hydratace a odpovídající léčba podle lokálního standardu péče se provádí, dokud nedojde k úpravě abnormalit elektrolytů. Léčba rasburikázou a hospitalizace pacienta záleží na uvážení lékaře. Pokud TLS ustoupí na 0. stupeň, zahajte, dle uvážení lékaře, podávání lenalidomidu na nejbližší nižší dávce (viz bod

4.4).

Reakce vzplanutí tumoru

V léčbě lenalidomidem lze, podle uvážení lékaře, pokračovat u pacientů s reakcí vzplanutí tumoru

(Tumor Flare Reaction, TFR) 1. nebo 2. stupně bez přerušení nebo úprav. Podle uvážení lékaře lze podávat nesteroidní antiflogistika (NSAID), kortikosteroidy s omezenou dobou působení a/nebo opioidní analgetika. U pacientů s TRF 3. nebo 4. stupně se má pozastavit léčba lenalidomidem a zahájit léčba NSAID, kortikosteroidy a/nebo opioidními analgetiky. Pokud dosáhne TFR

≤ 1. stupně, znovu zah ajte léčb u lenalidomidem na stejné dávkové hladině po zbytek cyklu. Léčba pacientů může být vedena symptomaticky podle pokynů pro léčbu TRF 1. a 2. stupně (viz bod 4.4).

Všechny indikace

V případě jiných toxicit 3. nebo 4. stupně, u kterých se předpokládá souvislost s lenalidomidem, je nutné léčbu přerušit a po návratu toxicity na ≤ 2. stupeň obnovit léčbu dle uvážení lékaře v nejbližší nižší dávkové hladině.

Přerušení nebo ukončení léčby lenalidomidem je třeba zvážit v případě kožní vyrážky 2. nebo

3. stupně. Lenalidomid musí být vysazen v případě angioedému, anafylaktické reakce, vyrážky

4. stupně, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo v případě podezření na Stevens - Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) , a léčba nesmí být po ukončení z důvodu těchto reakcí obnovena.

Zvláštní skupiny pacientů

• Pediatrická populace

Z důvodu obav ohledně bezpečnosti se Lenalidomide Grindeks nemá používat u dětí a dospívajících od narození až do méně než 18 let věku (viz bod 5.1).

• Starší pacienti

V současnosti dostupné farmakokinetické údaje jsou popsány v bodě 5.2. Lenalidomid byl v klinických studiích podáván pacientům s mnohočetným myelomem do věku 91 let a pacientům s myelodysplastickými syndromy do věku 95 let (viz bod 5.1).

U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty na transplantaci

Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starší mají být před zvážením léčby důkladně vyšetřeni (viz bod 4.4).

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem je počáteční dávka dexamethasonu 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního léčebn ého cyklu.

Pro pacienty starší 75 let léčené lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem není navržena žádná úprava dávky.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem ve věku 75 let a starších, kterým byl podáván lenalidomid, došlo k většímu výskytu závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které vedly k ukončení léčby.

Kombinovaná léčba lenalidomidem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem byla méně tolerovaná u pacientů starších 75 let ve srovnání s mladší populací. Tito pacienti ukončili léčbu častěji kvůli intoleranci (nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně a závažné nežádoucí účinky) ve srovnání s pacienty mladšími 75 let.

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou přechozí terapií

Procento pacientů s mnohočetným myelomem ve věku 65 let nebo starších se ve skupinách lenalidomid/dexamethason a placebo/dexamethason významně nelišilo. Nebyl zjištěn žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi těmito pacienty a mladšími pacienty, ale vyšší predispozici u starších osob nelze vyloučit.

Myelodysplastické syndromy

U pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem nebyl pozorován žádný celkový rozdíl v bezpečnosti a účinnosti mezi pacienty ve věku nad 65 let a mladšími pacienty.

Folikulární lymfom

U pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem ve věku

65 let a starších byl celkový výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty do 65 let podobný.

Mezi oběma věkovými skupinami nebyl pozorován celkový rozdíl v účinnosti.

• Pacienti s poruchou funkce ledvin

Lenalidomid je vylučován primárně ledvinami; pacienti s vyšší mírou poruchy funkce ledvin mohou hůře tolerovat léčbu (viz bod 4.4). Při volbě dávky je třeba postupovat opatrně, a je doporučeno sledovat funkci ledvin.

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin a mnohočetným myelomem , myelodysplastickými syndromy nebo folikulárním lymfomem není potřeba dávku upravit.

Následující úpravy dávky jsou doporučeny při zahájení léčby a v průběhu léčby pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stadiu onemocnění ledvin.

Nejsou zkušenosti z klinických studií fáze 3 s konečným stadiem onemocnění ledvin (ESRD) (C Lcr

<30 ml/min, vyžadující dialý zu).

Mnohočetný myelom

1 Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient na léčbu nereaguje a léčbu toleruje.

2 V zemích, kde je 7,5mg tobolka dostupná.

Myelodysplastické syndromy

• Doporučené kroky při snižování dávky během léčby a jejího opětovného zahájení, k léčbě neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiné toxicity 3. nebo 4. stupně vyhodnocené jako spojené s lenalidomidem, jak je popsáno výše.

Folikulární lymfom

1 Dávku lze po 2 cyklech zvýšit na 15 mg jednou denně, pokud pacient léčbu toleruje.

2 V případě snížení dávky za účelem zmírnění neutropenie nebo trombocytopenie 3. nebo 4. stupně nebo jiných toxicit

3. nebo 4. stupně v souvislosti s podáváním lenalidomidu nepodávejte u pacientů s počáteční dávkou 10 mg dávky nižší než 5 mg každý druhý den nebo 2,5 mg jednou denně .

Po zahájení léčby lenalidomidem má být následující úprava dávky lenalidomidu u pacientů s poruchou funkce ledvin založena na toleranci léčby individuálního pacienta, jak je popsáno výše.

• Pacienti s poruchou funkce jater

Účinky lenalidomidu nebyly formálně u pacientů s poruchou jaterní funkce sledovány a pro tuto skupinu neexistují specifická dávkovací doporučení.

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky Lenalidomide Grindeks se mají užívat perorálně zhruba ve stejnou dobu každého dne dle rozpisu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat. Tobolky je třeba polykat celé, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace nebo rozlomení tobolky.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Těhotné ženy.

• Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (PPP) (viz body 4.4. a 4.6 ).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je lenalidomid podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné před zahájením léčby pročíst příslušný souhrn údajů o přípravku.

Varování před těhotenstvím

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekáv á se u lidí teratogenní účin ek lenalidomidu.

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta- muže je považována za schopnou otěhotnět, pokud nesplňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

• věk ≥50 let a přirozená amenorea po dobu ≥1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky);

• předčasné selhání vaječníků potvrzené specializovaným gynekologem;

• předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie;

• genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství

U žen, které mohou otěhotnět, je lenalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně po 4 týdny před začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.

• I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

• Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.

• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání lenalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

• Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů.

• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním lenalidomidu.

U mužů užívajících lenalidomid farmakokinetická data ukázala, že lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení jeho užívání v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2). Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např. s poruchou funkce ledvin, musí všichni muži užívající lenalidomid splňovat následující podmínky:

• Jsou si vědomi očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

• Uvědomují si nutnost používání kondomu, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci (i v případech, kdy muž podstoupil vasektomii), a to během léčby a po dobu nejméně 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby.

• Jsou si vědomi, že je nutné okamžitě informovat ošetřujícího lékaře, pokud jejich partnerka otěhotní v období, kdy užívají přípravek Lenalidomide Grindeks , nebo krátce poté, co přestanou užívat přípravek Lenalidomide Grindeks , a že se doporučuje vyšetření partnerky u lékaře se specializací nebo zkušenostmi v teratologii pro vyhodnocení rizika a další doporučení.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

• Pacientka dodržuje podmínky Programu prevence početí (PPP) a potvrdila, že si je nutnosti antikoncepce patřičně vědoma.

• Pacientka potvrdí výše uvedené podmínky.

Antikoncepce

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce po nejméně 4 týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě lenalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a nepřetržité pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odkázána k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:

• implantát;

• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel;

• postupně se uvolňující depozit medroxyprogesteron -acetátu;

• sterilizace podvazem vejcovodů;

• pohlavní styk pouze s mužem po vasektomii; vasektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy semene;

• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel).

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid v rámci kombinované terapie, a v menší míře u pacientek s mnohočetným myelomem, myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk užívajících lenalidomid v monoterapii, se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5).

Pokud pacientka v současnosti používá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4- 6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních antikoncepčních přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod

4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Nitroděložní tělíska uvolňující měď se obecně nedoporučují vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a nadměrné ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek trpících neutropenií nebo trombocytopenií.

Těhotenské testy

V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí

25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a nepřetržitou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání lenalidomidu ženám , které mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání.

Před začátkem léčby

Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je lenalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře , pokud pacientka používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení léčby lenalidomidem těhotná.

Následné kontroly a k onec léčby

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně

4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy j e třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny, za účelem bezpečné likvidace.

Pacienti nesmí darovat krev, sperma nebo spermie během léčby (včetně období přerušení podávání dávky) a po dobu nejméně 7 dní po vysazení lenalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a pečovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

Vzdělávací materiály, omezení týkající se preskripce a výdeje

Držitel rozhodnutí o registraci vydáním osvětových materiálů dodávaných zdravotníkům poradí pacientům, jak zabránit vlivu lenalidomidu na plod , jejichž cílem je zdůraznit varování před očekávanými teratogenními účinky lenalidomidu, poskytnout r ady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a poskytnout návod na potřebné těhotenských test y . Př e depisující lékař musí informovat pacienty o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních uvedených v Programu prevence početí a poskytnout pacientům příslušné vzdělávací materiály pro pacienty, kartu pacienta a/nebo odpovídající nástroj v souladu s tím, jak je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušn ou národní lékovou agenturou byl zaveden systém kontrolovaného přístupu , který zahrnuje použití karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke

kontrole předepisování a/nebo výdeje a shromažďování informací vztahujících se k indikaci za účelem monitorování použití mimo schválenou indikaci na území daného státu. V ideálním případě se má těhotenský test, vydání lékařského předpisu a výdej léku uskutečnit v jeden den. Vydání lenalidomidu ženám ve fertilním věku je třeba provést do 7 dnů od preskripce, v návaznosti na negativní výsledek těhotenského testu provedeného pod lékařským dozorem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být přípravek předepsán na m aximální dobu 4 týdnů léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximální dobu

12 týdnů léčby .

Jiná zvláštní upozornění a opatření pro použití

Infarkt myokardu

U pacientů užívajících lenalidomid, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory a v průběhu prvních 12 měsíců při použití v kombinaci s dexamethasonem, byl hlášen infarkt myokardu. Pacienti se známými rizikovými faktory – včetně dříve prodělané trombózy – mají být důkladně sledováni a měla by být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např.

kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

Žilní a tepenné tromboembolické příhody

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) .

Riziko žilní tromboembolie bylo zaznamenáno v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem.

U pacientů s mnohočetným myelomem , myelodysplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk byla monoterapie lenalidomidem spojena s nižším rizikem žilní tromboembolie (především hluboké žilní trombózy a plicní embolie) než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů s mnohočetným myelomem je léčba kombinací lenalidomidu s dexamethasonem spojena se zvýšeným rizikem tepenné tromboembolie (především infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody) a byla zaznamenána v menší míře s lenalidomidem v kombinované terapii s melfalanem a prednisonem. Riziko tepenné tromboembolie je nižší u pacientů s mnohočetným myelomem léčených monoterapií lenalidomidem než u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinované terapii.

Pacienti se známými rizikovými faktory souvisejícími s tromboembolií – včetně dříve prodělané trombózy – mají tedy být důkladně sledováni. Má být zajištěna snaha o minimalizaci všech modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie). Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí tromboembolické příhody v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy. Přípravky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například hormonální substituční terapie, je proto třeba používat u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností. Při koncentraci hemoglobinu vyšší než 12 g/dl má být používání přípravků podporujících erytropoezu přerušeno.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky tromboembolie. Je třeba poučit pacienty, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou příznaky jako dušnost, bolest na hrudi a otok horních nebo dolních končetin. Doporučuje se profylaktické podávání antitrombotik a to zvláště u pacientů s dalšími rizikovými trombotickými faktory. O profylaktickém nasazení antitrombotik má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů.

Pokud se u pacienta vyskytne jakákoli tromboembolická příhoda, musí být léčba přerušena a musí být zahájena standardní antikoagulační terapie. Poté, co je pacient antikoagulační léčbou stabilizován a veškeré komplikace tromboembolické příhody jsou zvládnuty, může být léčba lenalidomidem opět zahájena v původním dávkování, na základě vyhodnocení přínosu a rizika. V průběhu léčby lenalidomidem má pacient pokračovat v antikoagulační terapii.

Plicní hypertenze

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy plicní hypertenze, z nichž některé byly fatální. Před zahájením léčby lenalidomidem a v jejím průběhu je nutné vyhodnotit stav pacienta z hlediska výskytu známek a příznaků základního kardiopulmonálního onemocnění.

Neutropenie a trombocytopenie

Hlavními toxicitami limitujícími dávky lenalidomidu jsou neutropenie a trombocytopenie. Kvůli sledování cytopenií je třeba na začátku léčby, každý týden během prvních 8 týdnů léčby lenalidomidem a později jednou měsíčně stanovit úplný krevní obraz, včetně počtu leukocytů a jejich diferenciálního počtu, počtu trombocytů, množství hemoglobinu a hematokritu. U pacientů s lymfomem z plášťových buněk má být režim sledování každé 2 týdny ve 3. a 4. cyklu a následně na začátku každého cyklu. U pacientů s folikulárním lymfomem má být režim sledování každý týden během prvních 3 týdnů 1. cyklu (28 dní), každé dva týdny během 2. až 4. cyklu a poté na začátku každého cyklu. Může být nutné přerušit podávání a/nebo snížit dávku (viz bod 4.2).

V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů k léčbě pacienta.

Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií.

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

Při současném podávání lenalidomidu s jinými myelosupresivy je třeba postupovat opatrně.

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Mezi nežádoucí účinky ve studii CALGB 100104 patřily příhody následující po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT (HDM/ASCT), jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby. Ve studii IFM 2005 - 02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Ve 2 studiích hodnotících užívání udržovací dávky lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT, byla ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu celkově zaznamenána neutropenie 4. stupně s vyšší frekvencí v porovnání s placebem v udržovací léčbě

(v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby] ve studii

CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM 2005- 02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100104 a 2,4 % pacientů ve studii IFM 2005 -02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí

0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs.

0 % ve studii IFM 2005-02). Pacienty je třeba poučit, aby bezodkladně hlásili případy výskytu febrilií, může být potřebné přerušení léčby a/nebo snížení dávky (viz bod 4.2).

Ve studiích hodnotících udržovací dávku lenalidomidu u pacientů s NDMM, kteří podstoupili

ASCT, byla trombocytopenie 3. a 4. stupně hlášena s vyšší frekvencí ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě

(v uvedeném pořadí 37,5 % vs. 30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii

CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005- 02). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možné známky a příznaky krvácení, včetně petechií a epistaxe, zvláště u pacientů, kterým se souběžně podává medikace, která je schopna vyvolat krvácení (viz bod 4.8 Hemoragické poruchy).

• Nově diagnostikovan ý mnohočetn ý myelom: pacienti, kteř í nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, lé čen í lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině l é čen é lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (RVd) pozorová na neutropenie 4. stupně m é ně často než v kontrolní skupině Rd

(2,7 % oproti 5,9 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině RVd i Rd s obdobnou

četnost í (0,0 % oproti 0,4 %). Pacienti musí bý t poučeni, aby bezodkladně hl ásili výskyt febrilních epizod; můž e být nutné přeruš ení lé čby a/nebo sníž ení dávky (viz bod 4.2).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorov ána s vy šší četnost í ve skupině RVd ve srovn ání s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Ve skupině léčené lenalidomidem v kombinaci dexamethasonem byla zaznamenána neutropenie

4. stupně v menší míře než v kontrolní skupině (8,5 % u Rd [kontinuální léčba] a Rd18 [léčba po dobu 18 čtyřtýdenních cyklů] v porovnání s 15 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod

4.8). Epizody febrilní neutropenie 4. stupně byly konzistentní s kontrolní skupinou (0,6 % v Rd a Rd18 pacienti léčení kombinací lenalidomid/dexamethason v porovnání s 0,7 % ve skupině melfalan/prednison/thalidomid, viz bod 4.8).

Trombocytopenie 3.a 4. stupně byla hlášena v menším rozsahu u skupin Rd a Rd18 než v kontrolní skupině (8,1 % vs 11,1 %, v uvedeném pořadí).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně

(34,1 % u skupiny melfalanu, prednisonu and lenalidomidu, následované lenalidomidem [MPR+R] a pacientů léčených melfalanem, prednisonem a lenalidomidem, následovaným placebem [MPR+p] v porovnání se 7,8 % u pacientů MPp+p; viz bod 4.8 ). Zřídka byly pozorovány epizody febrilní neutropenia 4. stupně (1,7 % u pacientů léčených MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s mnohočetným myeolomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (40,4 % u pacientů léčených

MPR+R/MPR+p, v porovnání s 13,7 % u pacientů léčených MPp+p; viz bod 4.8).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem s alespoň jednou předchozí terapií je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně

(0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason; viz bod 4.8).

• Myelodysplastické syndromy

Léčba lenalidomidem je u pacientů s myelodysplastickými syndromy spojena s vyšším výskytem trombocytopenie a neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo

(viz bod 4.8).

• Lymfom z plášťových buněk

Léčba lenalidomidem je u pacientů s lymfomem z plášťových buněk spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. a 4. stupně v porovnání s pacienty z kontrolního ramene (viz bod 4.8).

• Folikulární lymfom

Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u pacientů s folikulárním lymfomem spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně v porovnání s pacienty z ramene užívajícího placebo/rituximab. Febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byly častěji pozorovány v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (viz bod 4.8).

Po ruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat k ontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu, o němž je známo, že způsobuje těžkou periferní neuropatii. V souvislosti s užíváním lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem nebo lenalidomidu v monoterapii nebo s dlouhodobým užíváním lenalidomidu k léčbě nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu nedošlo ke zvýšení výskytu periferní neuropatie.

Lenalidomid v kombinaci s intravenózně podávaným bortezomibem a dexamethasonem je u pacientů s mnohočetným myelomem spojován s vyšší četností periferní neuropatie. Četnost byla nižší, pokud byl bortezomib podán subkutánně. Další informace viz bod 4.8 a SmPC bortezomibu.

Reakce vzplanutí tumoru a syndrom nádorového rozpadu

Lenalidomid má cytostatickou aktivitu, proto se mohou objevit komplikace syndromu nádorového rozpadu (Tumour Lysis Syndrome, TLS). Byly hlášeny případy TLS a reakce vzplanutí tumoru

(Tumour Flare Reaction, TFR) , včetně fatálních případů (viz bod 4.8) . Riziko vzniku TLS a TFR je u pacientů s vysok ou nádorovou zátěží před započetím léčby. K zahájení léčby lenalidomidem u těchto pacientů se má přistupovat s opatrností. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat, zejména během prvního cyklu léčby nebo při zvyšování dávky, a přijmout příslušná opatření.

• Lymfom z pl ášťových buněk

Do poručuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. U p acientů s vysokým mezinárodním prognostickým indexem pro lymfom z plášťových buněk (MIPI) v době diagnózy nebo se zasaženými lymfatickými uzlinami ( bulky disease ) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s nejdelším rozm ěrem ≥7 cm) může být riziko TFR. Reakce vzplanutí tumoru může napodobovat progresi onemocnění. Pacienti ve studiích MCL -002 a MCL- 001, kteří prodělali TFR

1. a 2. stupně, byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

• Folikulární lymfom

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TFR. Vzplanutí tumoru může napodobovat pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří prodělali TFR 1. a 2. stupně, byli léčeni kortikosteroidy, NSAID a/nebo opioidními analgetiky ke zmírnění symptomů TFR. K terapeutickým opatřením TFR se má přistoupit po pečlivém zhodnocení klinického stavu každého jednotlivého pacienta (viz body 4.2 a 4.8).

Doporučuje se pečlivé sledování a hodnocení z důvodu rizika výskytu TLS. Pacienti mají být dobře hydratováni a navíc k panelu biochemických vyšetření prováděných každý týden během prvního cyklu nebo déle, dle klinické indikace, jim má být podána profylaktická léčba z důvodu TLS (viz body 4.2 a 4.8).

Nádorová zátěž

• Lymfom z plášťových buně k

Lenalidomid se nedoporučuje k léčbě pacientů s vysokou nádorovou zátěží, pokud jsou dostupné jiné možnosti léčby.

Časná úmrtí

Ve studii MCL- 002 bylo celkové zjevné zvýšení časných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; v ramenu s lenalidomidem bylo 16/81 (20 %) časných úmrtí a v kontrolním ramenu 2/28 (7 %) časných úmrtí.

V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Nežádoucí účinky

Během 1. léčebného cyklu studie MCL - 002 byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během

1. léčebného cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Pacienty s vysokou nádorovou zátěží je proto nutné pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8), včetně známek reakce vzplanutí tumoru (TFR). Úpravy dávky při TFR jsou uvedeny v bodě 4.2. Vysoká nádorová zátěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru

≥5 cm nebo 3 léze o průměru ≥3 cm.

Alergické reakce a závažné kožní reakce

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém, anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS (viz bod

4.8). Pacienti mají být od svých předepisujících lékařů informováni o známkách a příznacích těchto reakcí a má jim být řečeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, když se u nich tyto příznaky rozvinou.

Lenalidomid se musí přestat podávat při výskytu angioedému, anafylaktické reakce, exfoliativní nebo bulózní vyráž ky nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS a nesmí se začít znovu podávat při vysazení z těchto důvodů. Při výskytu jiných forem kožních reakcí je třeba zvážit v závislosti na jejich závažnosti přechodné nebo trvalé vysazení lenalidomidu. Pacienti, u kterých se dříve objevila alergická reakce při léčbě thalidomidem, mají být pečlivě sledováni, protože v literatuře již byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván.

Další primární malignity

V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kterým byl podáván lenalidomid/dexamethason, byl pozorován nárůst dalších primárních malignit ( Second Primary

M alignancies, SPM) (3,98 na 100 pacientoroků) ve srovnání s kontrolními skupinami (1,38 na

100 pacientoroků). Neinvazivní další primární malignity zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže ( Basal Cell Carcinoma – BCC a Squamous Cell Carcinoma – SCC). Většina invazivních SPM byly solidní maligní tumory.

V klinických studiích pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, byl pozorován 4,9násobně zvýšený výskyt hematologických

SPM (případy AML, MDS ) u pacientů léčených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem až do progrese (1,75 na 100 pacientoroků) v porovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,36 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid (9 cyklů) v kombinaci s melfalanem a prednisonem bylo pozorováno 2,12násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů (1,57 na 100 pacientoroků) ve srovnání s melfalanem v kombinaci s prednisonem (0,74 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců nebyl výskyt hematologických SPM (0,16 na 100 pacientoroků) zvýšen v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (0,79 na 100 pacientoroků).

U pacientů, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem až do progrese nebo po dobu 18 měsíců (1,58 na 100 pacientoroků) bylo zaznamenáno 1,3násobné zvýšení výskytu SPM solidních tumorů, v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem (1,19 na

100 pacientoroků).

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, byl výskyt hematologických SPM 0,00-0,16 na

100 pacientoroků a výskyt SPM solidních tumorů byl 0,21- 1,04 na 100 pacientoroků.

Zvýšené riziko dalších primárních malignit spojených s lenalidomidem je relevantní také v kontextu

NDMM po transplantaci kmenových buněk. Přestože toto riziko není dosud plně popsáno, je třeba to mít na paměti při zvažování a používání přípravku Lenalidomide Grindeks u těchto pacientů.

Incidence výskytu hematologických malignit, nejvýznamněji AML, MDS a malignit B- buněk

(včetně Hodgkinova lymfomu), byla 1,31 na 100 pacientoroků pro skupiny užívající lenalidomid a 0,58 na 100 pacientorok ů pro skupiny užívající placebo (1,02 na 100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT). Frekvence výskytu pevných nádorů SPM byla 1,36 na 100 pacientorok ů pro skupiny užívající lenalidomid a 1, 05 na 100 pacientorok ů pro skupiny užívající placebo (1,26 na

100 pacientoroků u pacientů vystavených lenalidomidu po ASCT a 0,60 na 100 pacientoroků u pacientů nevystavených lenalidomidu po ASCT).

Před zahájením léčby lenalidomidem buď v kombinaci s melfalanem nebo okamžitě po podání vysoké dávky melfalanu a ASCT je nutné vzít v úvahu riziko výskytu hematologických SPM. Lékař má pacienta pečlivě vyšetřit před léčbou a v jejím průběhu, za použití standardního screeningu na odhalení SPM a zahájit léčbu podle indikace.

Progrese do akutní myeloidní leukemie u MDS s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně

• Karyotyp

Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky, jsou spojeny s progresí do AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzích a mají abnormalitu delece 5q. V kombinované analýze dvou klinických hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem I. stupně měli pacienti s komplexní cytogenetikou nejvyšší odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML (38,6 %). Odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q byl 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou.

V důsledku výše uvedeného není znám poměr přínosů a rizik lenalidomidu u MDS, souvisejícího s delecí 5q a komplexní cytogenetikou.

• TP53 stav

Mutace TP53 je přítomna u 20 až 25 % pacientů s nižším rizikem MDS s delecí 5q a je spojena s vyšším rizikem progrese do akutní myeloidní leukemie (AML). V post- hoc analýze údajů z klinického hodnocení lenalidomidu u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně (MDS -004) byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC- p53 pozitivitou (1% hraniční hladina silného barvení jádra, za použití imunohistochemického vyhodnocení proteinu p53 jako náhradního parametru pro stav mutace TP53) a 3,6 % u pacientů s IHC-p53 negativitou (p=0,0038) (viz bod 4.8).

Progrese do jiných malignit u lymfomu z plášťových buněk

U lymfomu z plášťových buněk existují identifikovaná rizika AML, B - buněčné malignity a nemelanomových kožních nádorů (NMSC).

Další primární malignity u folikulárního lymfomu

Ve studii s relabujícím/refrakterním iNHL, která zahrnovala pacienty s folikulárním lymfomem, nebylo v ramenu s lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem s placebem/rituximabem zaznamenáno zvýšené riziko SPM. Hematologické SPM u AML se v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem vyskytly s frekvencí 0,29 na 100 pacientoroků ve srovnání s frekvencí

0,29 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab. Míra výskytu hematologických a solidních nádorových SPM v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem (s výjimkou nemelanomových nádorových onemocnění kůže) byla 0,87 na 100 pacientoroků ve srovnání s 1,17 na 100 pacientoroků u pacientů užívajících placebo/rituximab s mediánem sledování

30,59 měsíce (rozmezí 0,6 až 50,9 měsíce).

Identifikované riziko představují nemelanomové kožní nádory, přičemž zahrnují spinocelulární a bazocelulární karcinom.

Lékař musí pacienty sledovat z důvodu rozvoje SPM. Při zvažování léčby lenalidomidem je nutné vzít v úvahu jak potenciální prospěch léčby lenalidomidem, tak riziko rozvoje SPM.

Poruchy funkce jater

U pacientů léčených lenalidomidem v rámci kombinované terapie byla hlášena selhání jater, včetně fatálních případů: akutní selhání jater, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida, cholestatická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida. Mechanismy závažné, lékem vyvolané hepatotoxicity zůstávají neznámé, ačkoli v některých případech lze za rizikové faktory považovat přetrvávající virové onemocnění jater, zvýšenou výchozí hladinu jaterních enzymů a možná také léčbu antibiotiky.

Často byly hlášeny abnormální výsledky jaterních testů, které byly obvykle asymptomatické a po přerušení užívání reverzibilní. Jakmile se parametry vrátí na výchozí úroveň, je možné zvážit léčbu nižší dávkou.

Lenalidomid se vylučuje ledvinami. U pacientů s poruchou funkce ledvin je důležitá úprava dávky, aby se předešlo plazmatickým hladinám, které mohou zvyšovat riziko závažnějších hematologických nežádoucích účinků nebo hepatotoxicity. Doporučuje se sledovat jaterní funkce, především při souběžné virové hepatitidě nebo v případě jejího výskytu v anamnéze, nebo při podávání lenalidomidu v kombinaci s léčivými přípravky, u nichž je známa souvislost s dysfunkcí jater.

Infekce s nebo bez neutropenie

Pacienti s mnohočetným myelomem jsou náchylní ke vzniku infekce včetně pneumonie.

U lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byl zaznamenán vyšší výskyt infekcí než v kombinaci s MPT u pacientů s NDMM, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, a s udržovací léčbou lenalidomidem ve srovnání s placebem u pacientů s NDMM , kteří podstoupili

ASCT. V souvislosti s neutropenií byly zaznamenány infekce ≥ 3. stupně u méně než třetiny pacientů. Pacienti se známými rizikovými faktory v souvislosti s infekcemi musí být pečlivě monitorováni. Všichni pacienti musí být poučeni, aby neodkladně vyhledali lékařskou péči při prvních známkách infekce (např. kašel, horečka atd.) a tím umožnili včasné řešení za účelem snížení závažnosti.

Virová reaktivace

U pacientů léčených lenalidomidem byly hlášeny případy virové reaktivace, včetně závažných případů reaktivace herpes zoster viru nebo viru hepatitidy B ( hepatitis B virus , HBV).

Některé případy virové reaktivace měly fatální následky.

Některé případy reaktivace viru způsobujícího herpes zoster vedly k diseminovanému onemocnění herpes zoster , herpetické meningitidě nebo očnímu onemocnění herpes zoster . Tyto případy vyžadovaly dočasné pozastavení nebo permanentní ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirovou léčbu.

Reaktivace hepatitidy B byla hlášena vzácně u pacientů léčených lenalidomidem, kteří byli dříve infikováni virem hepatitidy B . Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby lenalidomidem a adekvátní antivirové léčbě. Před zahájením léčby lenalidomidem se má určit stav HBV. U pacientů, jejichž vyšetření je pozitivní na infekci HBV, se doporučuje konzultace s odborníkem na léčbu hepatitidy B. Pokud se lenalidomid používá u pacientů, kteří byli dříve infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti -HBc pozitivní, ale HBsAg negativní, je třeba dbát opatrnosti. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV v průběhu terapie.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Při užívání lenalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby lenalidomidem. Obecně byly hlášeny případy u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo dříve podstoupili imunosupresivní chemoterapii. Lékaři by pacienty měli pravidelně sledovat a u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo symptomy mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo ošetřující osobu informovali o léčbě, protože mohou zaznamenat symptomy, které pacient přehlédne.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí

(PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyhodnocování.

V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se

PML potvrdí, podávání lenalidomidu musí být trvale přerušeno.

• Pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem

Byl a hlášena vyšší míra intolerance (3. nebo 4. stupeň nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků, ukončení) u pacientů ve věku >75 let, ISS stupně III, ECOG PS ≥ 2 nebo CLcr <60 ml/min, pokud se lenalidomid podával v kombinaci. Pacienti musí být pečlivě vyšetřeni kvůli schopnosti tolerovat lenalidomid v kombinaci, s ohledem na věk, ISS stupně III, ECOG PS ≥ 2 nebo CLcr

<60 ml/min (viz body 4.2 a 4.8).

Katarakta

U pacientů léčených lena l idomidem v kombinaci s dexamethasonem byla s větší frekvencí hlášena katarakta, zejména při používání v delším časovém období. Doporučuje se pravidelná kontrola zrakových schopností.

Intolerance laktózy

Tobolky Lenalidomide Grindeks obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to zname ná, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípra vky podporující erytropoezu nebo jiné přípravky, které mohou zvýšit riziko trombózy, například hormonální substituční terapie, mají být používány u pacientů s mnohočetným myelomem užívajících lenalidomid s dexamethasonem se zvýšenou opatrností (viz body 4 .4 a 4.8).

Perorální antikoncepce

S perorální antikoncepcí nebyla provedena žádná studie interakcí. Lenalidomid není induktor enzymů. Ve studii in vitro s lidskými hepatocyty lenalidomid, testovaný v různých koncentracích, neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 /5. Z tohoto důvodu není pravděpodobné, že by docházelo k indukci vedoucí ke snížení účinnosti léčivých přípravků, včetně hormonální antikoncepce, pokud je lenalidomid podáván samostatně. Dexamethason je však známý jako slabý až střední induktor CYP3A4 a pravděpodobně ovlivňuje i jiné enzymy a transportéry.

Nelze vyloučit snížení účinnosti perorální antikoncepce během léčby. Zabránění těhotenství musí být zajištěno účinnými antikoncepčními opatřeními (viz body 4.4 a 4.6).

Warfarin

Současné podávání opakovaných 10 mg dávek lenalidomidu nemělo vliv na farmakokinetiku jednorázové dávky R- a S- warfarinu. Současné podání jednorázové dávky 25 mg warfarinu nemělo

vliv na farmakokinetiku lenalidomidu. Není však známo, zda k interakci nedochází při klinickém použití (současná léčba dexamethasonem). Dexamethason je slabým až středním induktorem enzymů a jeho vliv na účinky warfarinu není znám. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

Digoxin

Současné podávání lenalidomidu v dávce 10 mg jednou denně zvýšilo plazmatickou expozici digoxinu (0,5 mg, jednorázová dávka) o 14 % s 90% intervalem spolehlivosti [0,52 % – 28,2 %].

Není známo, zda tento účinek bude v klinické praxi (vyšší dávky lenalidomidu a současná léčba dexamethasonem) jiný. Během léčby lenalidomidem se proto doporučuje sledovat koncentraci digoxinu.

Statiny

Při podávání statinů s lenalidomidem existuje zvýšené riziko rhabdomyolýzy, které může být i aditivní povahy. Zvýšené klinické a laboratorní sledování je potřebné zejména během prvních týdnů léčby.

Dexamethason

Současné podání jedné nebo více dávek dexamethasonu (40 mg jednou denně) nemá klinicky významný účinek na farmakokinetiku opakovaných dávek lenalidomidu (25 mg jednou denně).

Interakce s inhibitory P-glykoproteinu (P-gp)

In vitro je lenalidomid substrátem P- gp, není však inhibitorem P - gp. Současné podávání opakovaných dávek silného inhibitoru P-gp chinidinu (600 mg, dvakrát denně) nebo středně silného inhibitoru/substrátu P-gp temsirolimu (25 mg) nemá k linicky významný účinek na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg). Současné podávání lenalidomidu nemění farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Vzhledem k teratogennímu potenciálu musí být lenalidomid předepisován za podmínek Prog ramu prevence početí (PPP) (viz bod 4.4), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena l é čená lenalidomidem o těhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta užívajícího lenalidomid, doporučuje se ji předat odborníkovi na teratologii, aby posoudi l riziko a poskytl doporučení.

Lenalidomid je během léčby přítomen v semeni v extrémně malých množstvích a u zdravých dobrovolníků je 3 dny po ukončení užívání látky v semeni nedetekovatelný (viz bod 5.2).

Z preventivních důvodů, a s ohledem na zvláštní populace s prodlouženou dobou eliminace, např.

s poruchou funkce ledvin, musí všichni mužští pacienti užívající lenalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 1 týden po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo může otěhotnět, a pokud žena nepoužívá jinou antikoncepci.

Těhotenství

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady.

Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným pro thalidomid (viz bod 5.3). Proto se u lidí očekávají teratogenní účinky lenalidomidu a lenalidomid je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se lenalidomid vylučuje do mateřského mléka. Kojení je proto během léčby s lenalidomidem nutno přerušit.

Fertilita

Studie fertility u potkanů, kterým byly podávány dávky lenalidomidu až 500 mg/kg (přibližně 200 až

500násobek dávek pro člověka 25 mg, resp. 10 mg dle plochy tělesného povrchu), n evykázaly žádné nežádoucí účinky na fertilitu ani na rodičovskou toxicitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání lenalidomidu byly hlášeny závratě, únava, somnolence, vertigo a rozmazané vidění. Proto se doporučuje při řízení vozidel nebo obsluze strojů postupovat opatrně.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Ke zjištění nežádoucích účinků ve studii CALGB 100104 byl použit konzervativní přístup. Mezi nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 patřily příhody následující po léčbě HDM/ASCT, jakož i příhody z období udržovací léčby. Druhá analýza, která odhalila příhody, k nimž došlo po zahájení udržovací léčby, naznačuje, že četnosti uvedené v tabulce 1 mohou být vyšší než četnosti skutečně pozorované v průběhu období udržovací léčby. Ve studii IFM 2005 - 02 byly nežádoucí účinky pouze v období udržovací léčby.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve skupině užívající udržovací dávku lenalidomidu častěji

(≥5 %) než ve skupině s placebem byly:

• pneumonie (10,6 %, kombinovaný termín) ve studii IFM 2005-02;

• infekce plic (9,4 % [9,4 % po zahájení udržovací léčby]) ve studii CALGB 100104 .

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo ve studii IFM 2005- 02 byly neutropenie (60,8 %), bronchitida (47,4 %), průjem (38,9 %), nazofaryngitida (34,8 %), svalové spazmy (33,4 %), leukopenie (31,7 %), astenie (29,7 %), kašel

(27,3 %), trombocytopenie (23,5 %), gastroenteritida (22,5 %) a pyrexie (20,5 %).

Nežádoucí účinky častěji pozorované u pacientů užívajících udržovací dávku lenalidomidu než placebo ve studii CALGB 100104 byly neutropenie (79,0 % [71,9 % po zahájení udržovací léčby]), trombocytopenie (72,3 % [61,6 %]), průjem (54,5 % [46,4 %]), vyrážka (31,7 % [25,0 %]), infekce horních cest dýchacích (26,8 % [26,8 %]), únava (22,8 % [17,9 %]), leukopenie (22,8 % [18,8 %]) a anémie (21,0 % [13,8 %]).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Záva ž né ne žá doucí ú činky pozorovan é ve studii SWOG S0777 častěji (≥5 %) u lenalidomidu v kombinaci s intravenó zně podan ým bortezomibem a dexamethasonem ne ž u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly:

• hypotenze (6,5 %), infekce plic (5,7 %), dehydratace (5,0 %).

Ne žá doucí ú činky pozorovan é častěji u lenalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem ne ž u lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byly: únava (73,7 %), periferní neuropatie (71,8 %), trombocytopenie (57,6 %), zácpa (56,1 %), hypokalcemie (50,0 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

Závažné nežádoucí účinky pozorované u lenalidomidu v kombinaci s nízkou dávkou dexamethasonu

(Rd a Rd18) častěji (≥5 %) než s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) byly:

• pneumonie (9,8 %);

• renální selhání (včetně akutního) (6,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji s Rd nebo Rd18 než s MPT byly: průjem (45,5 %), únava

(32,8 %), bolest zad (32,0 %), astenie (28,2 %), insomnie (27,6 %), vyrážka (24,3 %), snížená chuť k jídlu (23,1 %), kašel (22,7 %), pyrexie (21,4 %) a svalové křeče (20,5 %).

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Závažné nežádoucí účinky pozorované častěji (≥5 %) s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované udržovací dávkou lenalidomidu (MPR+R) nebo s melfalanem, prednisonem a lenalidomidem následované placebem (MPR+p) než s melfalanem, prednisonem a placebem následované placebem (MPp+p) byly:

• febrilní neutropenie (6,0 %);

• anémie (5,3 %).

Nežádoucí účinky pozorované častěji s MPR+R nebo MPR+p než s MPp+p byly: neutropenie

(83,3 %), anémie (70,7 %), trombo cytopenie (70,0 %), leukopenie (38,8 %), zácpa (34,0 %), průjem

(33,3 %), vyrážka (28,9 %), pyrexie (27,0 %), periferní edém (25,0 %), kašel (24,0 %), snížená chuť k jídlu (23,7 %) a astenie (22,0 %).

Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích fáze 3 byla 353 pacientům s mnohočetným myelomem podávána kombinace lenalidomid/dexamethason a 351 pacientům kombinace placebo/dexamethason.

Nejzávažnější nežádoucí účinky pozorované častěji u kombinace lenalidomi d u/dexamethasonu než u kombinace placeba/dexamethasonu byly:

• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza a plicní embolie) (viz bod 4.4);

• neutropenie 4. stupně (viz bod 4.4).

Pozorované nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji u lenalidomidu a dexamethasonu než u placeba s dexamethasonem v souhrnných klinických studiích mnohočetného myelomu (MM -009 a MM- 010), byly únava (43,9 %), neutropenie (42,2 %), zácpa (40,5 %), průjem (38,5 %), svalové křeče (33,4 %), anémie (31,4 %), trombocytopenie (21,5 %) a vyrážka (21,2 %).

Myelodysplastické syndromy

Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s myelodysplastickými syndromy se zakládá na údajích získaných z jedné studie fáze 2 a jedné studie fáze 3 , celkem od 286 pacientů (viz bod 5.1).

Ve studii fáze 2 bylo všech 148 pacientů léčeno lenalidomidem. Ve studii fáze 3 bylo 69 pacientů léčeno 5 mg lenalidomidu, 69 pacientů 10 mg lenalidomidu a 67 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené fáze této studie.

Většina nežádoucích účinků se spíše vyskytovala během prvních 16 týdnů léčby lenalidomidem.

Mezi závažné nežádoucí účinky patří:

• žilní tromboembolie (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) (viz bod 4.4);

• neutropenie 3. nebo 4. stupně, febrilní neutropenie a trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (viz bod

4.4).

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky, které se ve studii fáze 3 vyskytovaly častěji v ramenech léčených lenalidomidem než v kontrolní skupině, byly neutropenie (76,8 %), trombocytopenie

(46,4 %), průjem (34,8 %), zácpa (19,6 %), nauzea (19,6 %), svědění (25,4 %), vyrážka (18,1 %), únava (18,1 %) a svalové křeče (16,7 %).

Lymfom z plášťových buněk

Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu u pacientů s lymfomem z plášťových buněk vychází z údajů randomizované, kontrolované studie MCL -002 fáze 2 s 254 pacienty (viz bod 5.1).

V tabulce 4 jsou navíc zahrnuty nežádoucí účinky z podpůrné studie MCL -001.

Závažné nežádoucí účinky, které byly častěji pozorovány ve studii MCL - 002 (s rozdílem nejméně

2 procentních bodů) v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem:

• neutropenie (3,6 %);

• plicní embolie (3,6 %);

• průjem (3,6 %).

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky, které se vyskytovaly častěji v ramenu léčeném lenalidomidem v porovnání s kontrolním ramenem ve studii MCL-002, byly neutropenie (50,9 %), anémie (28,7 %), průjem (22,8 %), únava (21,0 %), zácpa (17,4 %), pyrexie (16,8 %) a vyrážka

(zahrnující alergickou dermatitidu) (16,2 %).

Ve studii MCL- 002 bylo celkové zjevné zvýšení předčasných (do 20 týdnů) úmrtí. U pacientů s vysokou nádorovou zátěží před zahájením léčby existuje zvýšené riziko předčasného úmrtí; 16/81

(20 %) předčasných úmrtí ve skupině s lenalidomidem a 2/28 (7 %) předčasná úmrtí v kontrolní skupině. V 52. týdnu byly odpovídající údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (viz bod 5.1).

Během 1. léčebného cyklu byla léčba vysazena u 11/81 (14 %) pacientů s vysokou nádorovou zátěží ve skupině s lenalidomidem v porovnání s 1/28 (4 %) pacientem v kontrolní skupině. Hlavním důvodem pro vysazení léčby u pacientů s vysokou nádorovou zátěží během 1. léčebného cyklu ve skupině s lenalidomidem byly nežádoucí účinky; 7/11 (64 %).

Vysoká nádorová z átěž byla definována jako minimálně jedna léze o průměru ≥5 cm nebo 3 léze o průměru ≥3 cm.

Folikulární lymfom

Celkový bezpečnostní profil lenalidomidu v kombinaci s rituximabem u pacientů s dříve léčeným folikulárním lymfomem vychází z údajů od 294 pacientů z randomizované, kontrolované studie fáze 3 NHL- 007. Nežádoucí účinky z podpůrné studie NHL - 008 byly zařazeny do tabulky 5.

Závažné nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL - 007 nejčastěji (s rozdílem nejméně

1 procentního bodu) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab byly:

• febrilní neutropenie (2,7 %);

• plicní embolie (2,7 %);

• pneumonie (2,7 %).

Nežádoucí účinky pozorované ve studii NHL - 007 častěji v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s ramenem užívajícím placebo/rituximab (s nejméně o 2 % vyšší frekvencí mezi rameny) byly: neutropenie (58,2 %), průjem (30,8 %), leukopenie (28,8 %), zácpa (21,9 %), kašel (21,9 %) a únava (21,9 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených lenalidomidem jsou uvedeny níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvencí . V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až

<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné

(<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky byly v níže uvedené tabulce zařazeny do příslušné kategorie podle nejvyšší frekvence pozorované v kterékoliv z hlavních klinických studií.

Souhrn pro monoterapii u mnohočetného myelomu v tabulce

Následující tabulka vychází z údajů získaných ze studií NDMM u pacientů, kteří podstoupili ASCT, léčených udržovací dávkou lenalidomidu. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve

skupinách s léčbou zahrnující lenalidomid, které pokračovaly až do progrese onemocnění, v porovnání se skupinami s placebem v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčených udržovací dávkou lenalidomidu

◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s NDMM, kteří podstoupili ASCT .

• Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky .

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků .

a „Pneumonie“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bronchopneumonie, lobární pneumonie, pneumonie zapříčiněná patogenem Pneumocystis jiroveci , pneumonie, klebsielová pneumonie, legionelová pneumonie, mykoplazmová pneumonie, pneumokoková pneumonie, streptokoková pneumonie, virová pneumonie, poruchy plic, pneumonitida.

b „Sepse“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: bakteriální sepse, pneumokoková sepse, septický šok, stafylokoková sepse .

c „Periferní neuropatie“ k ombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: neuropatie periferní, periferní senzorická neuropatie, polyneuropatie.

d „Hluboká žilní trombóza“ kombinovaný termín pro nežádoucí účinek zahrnuje následující preferované termíny: hluboká žilní trombóza, trombóza, žilní trombóza .

Souhrn pro kombinovanou terapii MM v tabulce

Následující tabulka je odvozena z údajů získaných ze studií mnohočetných myelomů s kombinovanou terapií. Údaje nebyly upraveny podle delší doby trvání léčby ve skupinách s lenalidomidem, které pokračovaly do progrese onemocnění, v porovnání s kontrolními skupinami v pivotních studiích mnohočetného myelomu (viz bod 5.1).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčených lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, dexamethasonem nebo melfalanem a prednisonem

◊◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (NDMM), kterým byl podáván lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem.

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích u pacientů s mnohočetným myelomem léčeným pomocí lenalidomidu v kombinaci s dexamethasonem nebo s melfalanem a prednisonem.

• Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky léku.

• Spinocelulární karcinom byl hlášen v klinických studiích u pacientů s myelomem dříve léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami.

** Spinocelulární karcinom kůž e byl hlášen v klinické studii u pacientů s nově diagnostikovaným myelomem léčených lenalidomidem/dexamethasonem v porovnání s kontrolními skupinami.

Souhrn pro monoterapii v tabulce

Následující tabulky jsou odvozeny z údajů získaných z hlavních studií monoterapie myelodysplastických syndromů a lymfomu z plášťových buněk.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených lenalidomidem#

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby myelodysplastických syndromů.

~ Změněná nálada byla hlášena jako častý závažný nežádoucí účinek ve studii fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů; nebyla hlášena jako nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně.

Algoritmus použitý pro zahrnutí do souhrnu údajů o přípravku (SmPC) : všechny nežádoucí účinky vyhovující algoritmu studie fáze 3 jsou zahrnuty do souhrnu údajů o přípravku pro EU. U těchto nežádoucích účinků byla provedena doplňková kontrola frekvence nežádoucích účinků vyhovujících algoritmu studie fáze 2 a v případě, že frekvence nežádoucích účinků ve studii fáze 2 byla vyšší než ve studii fáze 3 , byl daný účinek zahrnut do souhrnu údajů o přípravku pro EU s tou frekvencí, v jaké se vyskytoval ve studii fáze 2.

Algoritmus použitý pro myelodysplastické syndromy:

• Studie fáze 3 léčby myelodysplastických syndromů (dvojitě zaslepená, bezpečnostní, populační studie, rozdíl mezi lenalidomidem 5/10 mg a placebem při úvodním dávkovacím režimu vyskytující se alespoň u 2 subjektů) :

o v šechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 2% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem;

o v šechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně

1% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem;

o v šechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů s lenalidomidem a nejméně 1% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a placebem.

• Studie fáze 2 léčby myelodysplastických syndromů :

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů léčených lenalidomidem ;

o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem ;

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 1 % subjektů léčených lenalidomidem.

Tabulka 4 . Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby lymfomu z plášťových buněk. Algoritmus použitý pro lymfom z plášťových buněk:

• Kontrolovaná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk :

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně

2% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem;

o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u ≥1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem;

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u ≥1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem a nejméně 1,0% rozdíl v podílu mezi lenalidomidem a kontrolním ramenem.

• Jednoramenná studie fáze 2 léčby lymfomu z plášťových buněk:

o všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5 % subjektů;

o všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou u 2 nebo více subjektů;

o všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou u 2 nebo více subjektů.

Souhrn pro kombinovanou terapii FL v tabulce

Následující tabulka vychází z údajů získaných z hlavních studií (NHL -007 a NHL- 008) od pacientů s folikulárním lymfomem, léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích u pacientů s folikulárním lymfomem léčených lenalidomidem v kombinaci s rituximabem

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

Algoritmus použitý pro folikulární lymfo m:

Kontrolovaná studie fáze 3:

o Nežádoucí účinky ve studii NHL -007 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥ 5 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 2,0 % vyšší frekvence (%) v rameni léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace) o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL -007 - všechny nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně související s léčbou nejméně u 1 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomidem ve srovnání s kontrolním ramenem - (bezpečnostní populace) o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL -007 – všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou nejméně u 1,0 % subjektů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a nejméně o 1,0 % vyšší frekvence v rameni léčeném lenalidomide m/rituximabem ve srovnání s kontrolním ramenem – (bezpečnostní populace)

Jednoramenná studie FL fáze 3:

o Nežádoucí účinky ve studii NHL -008 - všechny nežádoucí účinky související s léčbou u ≥5,0 % subjektů o Nežádoucí účinky 3./4. stupně ve studii NHL -008 - všechny nežádoucí účinky 3./4. stupně související s léčbou hlášené u ≥1,0 % subjektů o Závažné nežádoucí účinky ve studii NHL -008 - všechny závažné nežádoucí účinky související s léčbou hlášené u ≥1,0 % subjektů

◊ Nežádoucí účinky hlášené jako závažné v klinických studiích léčby folikulárního lymfomu

• Vztahuje se pouze na závažné nežádoucí účinky

• Vyrážka zahrnuje preferované termíny vyrážka a makulopapulózní vyrážka

** Leukopenie zahrnuje preferované termíny leukopenie a snížený počet leukocytů

*** Lymfopenie zahrnuje preferované termíny lymfopenie a snížený počet lymfocytů

Souhrn nežádoucích účinků po uvedení přípravku na trh v tabulce

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků zjištěných v pivotních klinických studiích, je následující tabulka odvozena z údajů shromážděných po uvedení přípravku na trh.

Tabulka 6 . Nežádoucí účinky zaznamenané při použití po uvedení přípravku obsahujícího lenalidomid na trh u pacientů léčených lenalidomidem

^ Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Teratogenita

Lenalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Lenalidomid způsoboval u opic malformace podobné malformacím popsaným u thalidomidu (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je lenalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky lenalidomidu.

Neutropenie a trombocytopenie

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří podstoupili ASCT, léčení udržovací dávkou lenalidomidu

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší frekvencí výskytu neutropenie

4. stupně v porovnání s placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 32,1 % vs. 26,7 % [16,1 % vs. 1,8 % po zahájení udržovací léčby ] ve studii CALGB 100104 a 16,4 % vs. 0,7 % ve studii IFM

2005- 02). Nežádoucí účinky související s léčbou v podobě neutropenie, které vedly k ukončení léčby lenalidomidem, byly hlášeny u 2,2 % pacientů ve studii CALGB 100 104 a 2,4 % pacientů ve studii

IFM 2005- 02. V obou studiích byla febrilní neutropenie 4. stupně hlášena s obdobnou četností ve skupinách léčených udržovací dávkou lenalidomidu v porovnání se skupinami léčenými placebem v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 0,4 % vs. 0,5 % [0,4 % vs. 0,5 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 0,3 % vs. 0 % ve studii IFM 2005-02).

Léčba udržovací dávkou lenalidomidu po ASCT je spojována s vyšší četností výskytu trombocytopenie 3. nebo 4. stupně oprot i placebu v udržovací léčbě (v uvedeném pořadí 37,5 % vs.

30,3 % [17,9 % vs. 4,1 % po zahájení udržovací léčby] ve studii CALGB 100104 a 13,0 % vs. 2,9 % ve studii IFM 2005-02).

• Nově diagnostikovan ý mnohočetn ý myelom: pacienti, kteř í nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, lé čen í lenalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Ve studii SWOG S0777 byla ve skupině RVd pozorov á na neutropenie 4. stupně v menší mí ře než v kontrolní skupině Rd (2,7 % oproti 5,9 %). Febriln í neutropenie 4. stupně byla hlášena ve skupině

RVd i Rd s obdobnou četnost í (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopenie 3. nebo 4. stupně byla pozorov ána s vy šší četnost í ve skupině RVd ve srovn ání s kontrolní skupinou Rd (17,2 % oproti 9,4 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s dexamethasonem

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižší frekvencí neutropenie 4. stupně (8,5 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (15 %). Febrilní neutropenie 4. stupně byla pozorována zřídka (0,6 % u Rd a Rd18 v porovnání s 0,7 % u MPT).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s nižší četností trombocytopenie 3. a 4. stupně (8,1 % u Rd a Rd18) v porovnání s MPT (11,1 %).

• Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom: pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci, léčení lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší frekvencí neutropenie 4. stupně (34,1 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (7,8 %). Byla pozorována vyšší frekvence febrilní neutropenie 4. stupně (1,7 % u MPR+R/MPR+p v porovnání s 0,0 % u MPp+p).

Kombinace lenalidomidu s melfalanem a prednisonem u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem je spojena s vyšší frekvencí trombocytopenie 3. a 4. stupně (40, 4 % u MPR+R/MPR+p) v porovnání s MPp+p (13,7 %).

• Mnohočetný myelom: pacienti s alespoň jednou předchozí terapií

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem neutropenie 4. stupně (5,1 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 0,6 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason). Občas byly pozorovány případy febrilní neutropenie 4. stupně (0,6 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

Kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem je spojena s vyšším výskytem trombocytopenie 3. a 4. stupně (9,9 % a 1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/dexamethasonem, v porovnání s 2,3 % a 0,0 % u pacientů užívajících placebo/dexamethason).

• Pacienti s myelodysplastickými syndromy

U pacientů s myelodysplastickými syndromy je lenalidomid spojen s vyšším výskytem neutropenie

3. nebo 4. stupně (74,6 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 14,9 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3 ). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 2,2 % pacientů léčených lenalidomidem oproti 0,0 % u pacientů užívajících placebo. Lenalidomid je spojen s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (37 % u pacientů léčených lenalidomidem oproti 1,5 % u pacientů užívajících placebo ve studii fáze 3).

• Pacienti s lymfomem z plášťových buněk

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk je léčba lenalidomidem spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (43,7 % u pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 33,7 % u pacientů z kontrolního ramene ve studii fáze 2 ). Epizody febrilní neutropenie 3. nebo 4. stupně byly pozorovány u 6,0 % pacientů léčených lenalidomidem ve srovnání s 2,4 % u pacientů z kontrolního ramene.

• Pacienti s folikulárním lymfomem

Kombinace lenalidomidu s rituximabem je u folikulárního lymfomu spojena s vyšším výskytem neutropenie 3. nebo 4. stupně (50,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s

12,2 % u pacientů užívajících placebo/rituximab). Všechny neutropenie 3. nebo 4. stupně byly reverzibilní po přerušení podávání přípravku, snížení dávky a/nebo poskytnutí podpůrné péče zahrnující růstové faktory. Navíc byla zřídka pozorována febrilní neutropenie (2,7 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0,7 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Podávání lenalidomidu v kombinaci s rituximabem je také spojováno s vyšším výskytem trombocytopenie 3. nebo 4. stupně (1,4 % u pacientů léčených lenalidomidem/rituximabem ve srovnání s 0 % u pacientů užívajících placebo/rituximab).

Žilní tromboembolie

Zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie je spojeno s používáním kombinace lenalidomidu s dexamethasonem u pacientů s mnohočetným myelomem, a v menší míře u pacientů lé čených lenalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem nebo u pacientů s mnohočetným myelomem, s myeloplastickými syndromy a lymfomem z plášťových buněk léčených lenalidomidem v monoterapii (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravků podporujících erytropoezu nebo předchozí hluboká žilní trombóza v anamnéze mohou u těchto pacientů také zvýšit riziko trombózy.

Infarkt myokardu

U pacientů užívajících lenalidomid byl popsán infarkt myokardu, zejména u pacientů se známými rizikovými faktory.

Hemoragické poruchy

Hemoragické poruchy jsou vyjmenované pod příslušnými třídami orgánových systémů: poruchy krve a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniální krvácení); respirační, hrudní a mediastinální poruchy (epistaxe); gastrointestinální poruchy (krvácení dásní, hemoroidální krvácení, krvácení z konečníku); poruchy ledvin a močových cest (hematurie); poranění, otravy a procedurální komplikace (kontuze), a cévní poruchy (ekchymóza).

Alergické reakce a závažné kožní reakce

V souvislosti s použitím lenalidomidu byly hlášeny případy alergických reakcí zahrnující angioedém, anafylaktickou reakci a případy závažných kožních reakcí zahrnující SJS, TEN a DRESS . V literatuře byly popsány případy zkřížených reakcí mezi lenalidomidem a thalidomidem.

Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou thalidomidem v anamnéze nemá být lenalidomid podáván (viz bod 4.4).

Další primární malignity

V klinických studiích u již dříve léčených pacientů s myelomem, kteří byli léčeni kombinací lenalidomid/dexamethason ve srovnání s kontrolními skupinami, se vyskytují hlavně bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže.

Akutní myeloidní leukemie

• Mnohočetný myelom

V klinických studiích léčby nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl podán lenalidomid v kombinaci s melfalanem nebo bezprostředně po HDM/ASCT, byly pozoro vány případy AML (viz bod 4.4). Toto zvýšení nebylo pozorováno v klinických studiích nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu u pacientů, kterým byl lenalidomid podáván v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s thalidomidem v kombinaci s melfalanem a prednisonem.

• Myelodysplastické syndromy

Proměnné na počátku, včetně komplexní cytogenetiky a mutace TP53, jsou spojeny s progresí do

AML u pacientů, kteří jsou závislí na transfuzi a mají abnormalitu delece 5q (viz bod 4.4).

Odhadované 2leté kumulativní riziko progrese do AML bylo u pacientů s abnormalitou izolované delece 5q 13,8 %, ve srovnání se 17,3 % u pacientů s delecí 5q a jednou další cytogenetickou abnormalitou a 38,6 % u pacientů s komplexním karyotypem.

V post-hoc analýze údajů z klinické studie lenalidomidu u myelodysplastických syndromů byl odhadovaný 2letý výskyt progrese do AML 27,5 % u pacientů s IHC -p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientů s IHC - p53 negativitou (p=0,0038). U pacientů s IHC -p53 pozitivitou byla pozorována nižší míra progrese do AML u těch pacientů, kteří dosáhli odpovědi při nezávislosti na transfuzi

(11,1 %) než u pacientů bez odpovědi (34,8 %).

Poruchy funkce jater

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa):

akutní selhání jater a cholestáza (v obou případech potenciálně fatální), toxická hepatitida, cytolytická hepatitida a smíšená cytolytická/cholestatická hepatitida.

Rhabdomyolýza

Byly pozorovány vzácné případy rhabdomyolýzy, některé z nich souvisely s podáním lenalidomidu se statinem.

Poruchy činnosti štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy a hypertyreózy (viz bod 4.4 Poruchy činnosti štítné žlázy).

Reakce vzplanutí tumoru (TFR) a syndrom nádorového rozpadu (TLS)

Ve studii MCL- 002 zaznamenalo TFR přibližně 10 % pacientů léčených lenalidomidem v porovnání s 0 % pacientů v kontrolním ramenu. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu, všechny případy byly hodnoceny jako související s léčbou a většina hlášení byla 1. nebo 2. stupně. U pacientů s vysokým

MIPI v době diagnózy nebo zasaženými lymfatickými uzlinami (bulky disease) před zahájením léčby (minimálně jedna léze s nejdelším průměrem ≥7 cm) může být vysoké riziko TFR. Ve studii

MCL- 002 byl TLS zaznamenán u jednoho pacienta v každém z obou léčebných ramen. V podpůrné studii MCL- 001 zaznamenalo TFR přibližně 10 % subjektů; všechna hlášení měla závažnost 1. nebo

2. stupně a byla hodnocena jako související s léčbou. Většina případů se vyskytla v 1. cyklu. Ve studii MCL- 001 nebyl hlášen žádný výskyt TLS (viz bod 4.4).

Ve studii NHL- 007 bylo TFR hlášeno u 19/146 (13,0 %) pacientů v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem oproti 1/148 (0,7 %) pacientů v rameni placebo/rituximab. Většina případů TFR (18 z 19) hlášených v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem se vyskytla během prvních dvou cyklů léčby. Jeden pacient s FL v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem zaznamenal příhodu TFR 3. stupně oproti žádné příhodě u pacientů v rameni užívajícím

placebo/rituximab. Ve studii NHL- 008 zaznamenalo TFR 7/177 (4,0 %) pacientů s FL; (3 hlášení byla 1. stupně a 4 hlášení byl a 2. stupně závažnosti); přičemž 1 hlášení bylo považováno za závažné.

Ve studii NHL-007 se TLS vyskytlo u 2 pacientů s FL (1,4 %) v rameni léčeném lenalidomidem/rituximabem a u žádného pacienta s FL v rameni užívajícím placebo/rituximab; ani jeden pacient neměl příhodu 3. nebo 4. stupně. Ve studii NHL -008 se TLS vyskytlo u 1 pacienta s FL (0,6 %). Tato jediná příhoda byla rozpoznána jako závažná nežádoucí reakce 3. stupně. Ve studii NHL- 007 nemusela být u žádného pacienta přerušena léčba lenalidomidem/rituximabem z důvodu TFR nebo TLS.

Gastrointestinální poruchy

V průběhu léčby lenalidomidem byly hlášeny perforace v gastrointestinálním traktu. Perforace v gastrointestinálním traktu mohou vést ke komplikacím ve formě sepse a mohou být spojeny s fatálními následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Přestože byli ve studiích ověřujících vhodný rozsah dávek někteří pacienti vystaveni dávkám až

150 mg, a ve studiích s jednorázovou dávkou byli někteří pacienti vystaveni dávkám až 400 mg, neexistují specifické zkušenosti s léčbou předávkování lenalidomidem. Toxicita limitující dávku v těchto studiích byla v podstatě hematologického rázu. V případě předávkování se doporučuje zajistit podpůrnou péči.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX04

Mechanismus účink u

Lenalidomid se váže přímo na cereblon , komponentu enzymového komplexu cullin-RING E3 ubikvitin ligázy, zahrnující protein vážící poškozené 1 deoxyribonukleové kyseliny (DNA) (DDB1), cullin 4 (CUL4) a regulátor cullinů 1 (Roc1). V hematopoetických buňkách lena lidomid vazbou na cereblon zvyšuje vazbu substrátových protein ů Aiolos a Ikaros, lymfoidních transkripční faktorů, což vede k jejich ubikvitinaci a následné degradaci, což má přímé cytotoxické a imunomodulační následky.

Konkrétně lenalidomid inhibuje proliferaci a zvyšuje apoptózu některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM, nádorových buněk folikulárního l ymfomu a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a NK (Natural Killer ) buňkami a zvyšuje počet NK, T a NK T buněk. U myelodysplastických syndromů s delecí (5q) lenalidomid selektivně inhibuje abnormální klony zvýšením apoptózy buněk s delecí (5q).

Kombinace lenalidomidu a rituximabu zvyšuje u buněk folikulárního lymfomu buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (antibody dependent cellular cytotoxicity , ADCC) a přímou apoptózu nádoru.

Mechanis mus účinku lenalidomidu také zahrnuje další účinky, např. antiangiogenní a proerytropoetické vlastnosti. Lenalidomid inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytváření vlásečnic, zvyšuj e produkci fetálního hemoglobinu CD34+ hematopoetickými kmenovými buňkami a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF - α a IL-6) monocyty.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla vyhodnocena v šesti studiích fáze 3 u nově diagnostikovaných mnohočetných myelomů, ve dvou studiích fáze 3 u relabovaného refrakterního mnohočetného myelomu , jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 2 u myelodysplastických syndrom ů a jedné studie fáze 3 a jedné studie fáze 3b u iNHL, j ak je popsáno níže .

Nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

• Udržovací léčba lenalidomidem u pacientů, kteří podstoupili ASCT

Bezpečnost a účinnost udržovací dávky lenalidomidu byly hodnoceny ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, dvouramenných, placebem kontrolovaných studiích fáze III s paralelními skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104

Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku 18 až 70 let s aktivním MM, vyžadujícím léčbu, u kterých dříve po iniciální léčbě nenastala progrese.

Během 90 - 100 dní po ASCT byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě. Udržovací dávka byla 10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů (zvýšená až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku) a léčba pokračovala až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese (PFS) od randomizace do data progrese nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve; studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 460 pacientů: 231 pacientů pro užívání lenalidomidu a 229 pacientů pro užívání placeba. Demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly v obou ramenech vyrovnané.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení bylo pacientům v ramenu s placebem umožněno přejít do druhé ho ramene a užívat lenalidomid před progresí onemocnění.

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýz e s uzavírkou dat k 17. prosinci 2009

(15,5 měsíců následného sledování) ukázaly 62% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medián celkového PFS byl

33,9 měsíců (95% CI NE; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 19,0 měsíců (95% CI 16,2;

25,6) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS byl pozorován jak v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR), tak i v podskupině pacientů, kteří CR nedosáhli.

V tabulce 7 jsou uvedeny výsledky studie s uzavírkou dat k 1. únoru 2016.

Tabulka 7. Souhrn údajů celkové účinnosti

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika ; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití ; PFS = přežití bez progrese a Medián založený na Kaplan- Meierově odhadu.

b 95% CI okolo mediánu c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.

d p- hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan- Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami.

e Průzkumový parametr (PFS2). Užívaní lenalidomidu subjekty ze skupi ny s placebem, které přešly do druhé skupiny p řed progresí onemocnění po odslepení studie, nebylo pokládáno za druhou linii léčby.

f Medián následného sledování po ASCT pro všechny přeživší pacienty.

Uzavírky údajů : 17. prosince 2009 a 1. února 2016

IFM 2005-02

Vhodnými kandidáty byli pacienti ve věku <65 let v čase diagnózy, kteří podstoupili léčbu ASCT a dosáhli odpovědi alespoň v podobě stabilního onemocnění v období zlepšení hematologických parametrů. Po 2 cyklech konsolidace lenalidomidem (25 mg/den 1. až 21. den 28denního cyklu) byli p acienti randomizováni v poměru 1:1 buď k léčbě udržovací dávkou lenalidomidu nebo k užívání placeba v udržovací léčbě (10 mg jednou denně 1. až 28. den opakovaných 28denních cyklů zvýšených až na 15 mg jednou denně po 3 měsících v případě absence toxicity limitující dávku).

Léčba pokračova la až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo PFS definované od randomizace do data progrese nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve; studie nebyla nastavena pro cílový parametr celkového přežití. Celkem bylo randomizováno 614 pacientů: 307 pacientů pro užívání lenalidomidu a 307 pacientů pro užívání placeba.

Studie byla odslepena na doporučení výboru pro monitorování dat po překonání prahové hodnoty pro předem plánovanou prozatímní analýzu PFS. Po odslepení pacienti užívající placebo ne přešli na léčbu lenalidomidem před progresí onemocnění. Léčba ve skupině užívající lenalidomid byla přerušena v rámci proaktivního bezpečnostního opatření poté, co byla pozorována nerovnováha v SPM (viz bod 4.4).

Výsledky PFS při odslepení po plánované předběžné analýze s uzavírkou dat k 7. červenci 2010

(31,4 měsíců následného sledování) ukázaly 48% snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch lenalidomidu: (HR=0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medián celkového PFS byl

40,1 měsíců (95% CI 35,7; 42,4) ve skupině užívající lenalidomid versus 22,8 měsíců (95% CI 20,7;

27,4) ve skupině užívající placebo.

Přínos z hlediska PFS v podskupině pacientů s úplnou odpovědí (CR) byl menší než v podskupině pacientů, kteří CR nedosá hli.

Aktu alizovaná hodnota PFS s použitím uzavírky 1. února 2016 (96,7 měsíců následného sledování) nadále ukazuje výhodu PFS: HR=0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Medián celkového PFS byl

44,4 měsíců (39,6; 52,0) ve skupině užívající lenalidomid vers us 23,8 m ěsíců (95% CI 21,2; 27,3) ve skupině užívající placebo. Pro PFS2 byla pozorovaná hodnota HR 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p =0,026) pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového PFS2 byl 69,9 měsíců (95% CI 58,1; 80,0) ve skupině užívající lenalidomid versus 58,4 měsíců (95% CI 51,1; 65,0) ve skupině užívající placebo.

Pro OS byla pozorovaná hodnota HR 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p=0,355) pro lenalidomid versus placebo. Medián celkového času přežití byl 105,9 měsíců (95% CI 88,8; NE) ve skupině užívající lenalidomid versus 88,1 měsíců (95% CI 80,7; 108,4) ve skupině užívající placebo.

• Lenalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem u pacientů, kteř í nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci kmenový ch buněk

Studie SWOG S0777 hodnotila přid ání bortezomibu k základnímu lenalidomidu a dexamethasonu, jako iniciální lé čbě, s n ásledný m pokračov áním Rd a ž do progrese onemocněn í u pacientů s dř íve nelé čen ý m mnohočetn ý m myelomem, kteř í buď nebyli vhodn ými kandidáty pro transplantaci nebo byli vhodnými kandidáty, ale nebyla u nich zamý š lena okam ž itá transplantace.

P acientům ve skupině dost ávající lenalidomid, bortezomib a dexamethason (RVd) byl podáván perorá lně lenalidomid 25 mg/den 1. až 14. den, intravenó zně bortezomib 1,3 mg/m 2 1., 4., 8. a 11.

den a perorá lně dexamethason 20 mg/den 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den opakovan ých 21denních cyklů a ž po dobu osmi 21denní ch cyklů (24 t ý dnů). Pacientům ve skupině uží vající lenalidomid a dexamethason (Rd) byl podáván perorá lně lenalidomid 25 mg/den 1. až 21. den a perorá lně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denní ch cyklů až po dobu š esti

28denní ch cyklů (24 t ý dnů). Pacienti v obou skupin á ch pokračovali v uží vání Rd: perorá lně lenalidomid 25 mg/den 1. a ž 21. den a perorá lně dexamethason 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den opakovaných 28denní ch cyklů. L é čba pokračovala do progrese onemocněn í.

Primárním cílovým parametrem ú činnosti ve studii bylo přež ití bez progrese (PFS – Progression Free

S urvival). Do studie byl zahrnuto celkově 523 pacientů, s 263 pacienty randomizovan ými do RVd a 260 pacienty randomizovanými do Rd. Demografické základní charakteristiky a základní charakteristiky související s onemocněn í m byly u pacientů mezi skupinami dobře vyváž eny.

Výsledky PFS, hodnocené Nezávislou revizní a posudkovou komisí IRAC (Independent Response

Adjudication Committee), vykazovaly v době prim ární analýzy, s datem uzá věrky ú dajů 5. listopadu

2015 (50,6 měs íce následného sledování), 24% sn íž ení rizika progrese onemocněn í nebo úmrtí ve prospěch RVd (HR=0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p=0,010). Medi án celkového PFS byl 42,5 měs íce

(95% CI 34,0; 54,8) ve skupině uží vající RVd oproti 29,9 měs íce (95% CI 25,6; 38,2) ve skupině Rd.

Př ínos byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenových buněk.

V tabulce 8 jsou uvedeny výsledky studie, s datem uzá věrky ú dajů 1. prosince 2016, kde byl medi án doby následného sledování pro v šechny přež iv ší pacienty 69,0 měs í ců. Př í nos ve prospěch RVd byl pozorován bez ohledu na vhodnost kandidáta pro transplantaci kmenový ch buněk.

Tabulka 8. Souhrn údaj ů celkové ú činnosti

CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; CR = kompletní odpověď; PR = parciální odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď .

a Medián je založený na Kaplanově - Meierově odhadu.

b Dvoustranný 95% CI okolo mediánu doby.

c Založené na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik porovnávajícím funkce rizik spojených s léčebnými skupinami (RVd:Rd).

d p-hodnota je zalo ž ená na nestratifikovaném log-rank testu.

e Medián doby následného sledování byl vypočítán od data randomizace.

Datum uzávěrky údajů: 1. prosince 2016

Aktualizované výsledky OS, s datem uzávěrky údajů 1. května 2018 (medián doby následného sledování přeživších pacientů 84,2 měsíce), nadále vykazovaly vyšší OS ve prospěch RVd: HR=0,73

(95% CI 0,57; 0,94; p=0,014). Podíl žijících pacientů po 7 letech byl 54,7 % ve skupině RVd oproti

44,7 % ve skupině Rd.

• Lenalidomid v kombinaci s dexamethasonem u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci kmenových buněk

Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 (MM-020) se 3 skupinami pacientů ve věku 65 let a starších nebo, pokud byli mladší

65 let, nebyli kandidáty pro transplantaci kmenových buněk, protože transplantaci kmenových buněk zamítli nebo pro ně transplantace kmenových buněk není dostupná z cenového nebo jiného důvodu.

Studie (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexamethason (Rd) podávané po dvě různě dlouhá časová období (tj. do progrese onemocnění [skupina Rd] nebo až po osmnáct 28denních cyklů

[72 týdnů, skupina Rd18]) s melfalanem, prednisonem a thalidomidem (MPT) po maximální dobu dvanácti 42denních cyklů (72 týdnů). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli rozdělení v randomizovaném režimu podle věku (≤ 75 versus >75 let), stadia

(ISS stadia I a II versus stadium III), a země.

Pacientům v ramenech Rd a Rd18 bylo podáváno 25 mg lenalidomidu jednou denně 1. až 21. den

28denníc h cyklů dle protokolu daných ramen . Dexamethason 40 mg byl podáván jednou denně 1.,

8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávka a režim pro skupiny Rd a Rd18 byly upraveny dle věku a renální funkce (viz bod 4.2). Pacientům starším 75 let byla podávána dávka dexamethasonu 20 mg denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Všem pacientům byla během studie profalykticky podávána antikoagulancia (nízkomolekulární heparin, warfarin, heparin, nízká dávka kyseliny acetylsalicylové).

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese ( Progression Free

Survival, PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 1623 pacientů, s 535 pacienty randomizovanými do

Rd, 541 pacienty randomizovanými do Rd18 a 547 pacienty randomizovanými do MPT.

Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů na začátku studie byly ve všech 3 skupinách vyrovnané. Všeobecně měli pacienti zařazení do studie pokročilá stadia onemocnění: z celkové populace ve studii mělo 41 % pacientů ISS stadium III, 9 % mělo závažnou renální nedostatečnost (clearance kreatininu ([CL cr] <30 ml/min). Medián věku byl 73 ve

3 skupinách.

V tabulce 9 jsou uvedeny výsledky aktualizované analýzy PFS, PFS2 a OS s uzavírkou dat k 3. březnu 2014, kde byl medián doby následného sledování všech přežívajících pacientů

45,5 měsíců .

Tabulka 9 . Souhrn údajů celkové účinnosti

AMT = antimyelomová terapie; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; d = nízkodávkový dexamethason; HR = poměr rizika; IMWG = mezinárodní pracovní skupina pro myelomy (International Myeloma Working Group); IRAC = nezávislá komise pro posuzování odpovědi (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; P = prednison; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; Rd = Rd podaný až do zdokumentová n í progrese onemocnění; Rd18 = Rd podané po dobu ≤18 cyklů; SE = standardní chyba; T = thalidomid; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; vs = versus.

a Medián je založený na Kaplan - Meierově odhadu.

b 95% CI okolo mediánu.

c Založené na Coxově modelu proporcionálních rizik porovnajícím funkce rizik spojených s indikovanými léčebnými skupinami.

d P- hodnota je založená na nestratifikovaném log-rank testu Kaplan-Meierovy křivky rozdílů mezi indikovanými skupinami.

e Průzkumový parametr (PFS2) f Medián je jednorozměrná statistika bez cenzurované úpravy.

g Nejlepší odhad rozhodné odpovědi po dobu léčebné fáze klinické studie (pro definici každé kategorie odezvy, uzavírka údajů = 24. květen 2013) h Uzavírka údajů 24. května 2013

• Lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem následovaný udržovací terapií u pacientů, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro transplantaci

Bezpečnost a účinnost lenalidomidu byla posuzována v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III (MM-015) , se 3 paralelními skupinami u pacientů, kterým bylo 65 let nebo více a jejich hladina sérového kreatininu byla <2,5 mg/dl. Studie porovnávala lenalidomid v kombinaci s melfalanem a prednisonem (MPR) s nebo bez udržovací terapie lenalidomidem až do progrese onemocnění s m el falanem a prednisonem po dobu maximálně 9 cyklů. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jednoho ze 3 léčebných ramen. Pacienti byli náhodně rozděleni dle věku (≤ 75 vs. >75 let) a stadia (ISS, stadium I a II vs. stadium III).

Tato studie zkoumala použití kombinované terapie MPR (melfalan 0,18 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28denních cyklů; prednison 2 mg/kg perorálně 1. až 4. den opakovaných 28d enních cyklů; a lenalidomid 10 mg/den perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů) k indukční terapii, až po 9 cyklů. Pacienti, kteří dokončili 9 cyklů nebo nebyli schopni dokončit 9 cyklů kvůli intoleranci, přešli na udržovací terapii zahájenou lenalidomidem 10 mg perorálně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů až do progrese onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii bylo přežití bez progrese (PFS). Do studie bylo zařazeno celkem 459 pacientů, se 152 pacienty randomizovanými do MPR+R, 153 do MPR+p a 154 pacienty randomizovanými do MPp+p. Demografické parametry a charakteristiky vztahující se k onemocnění pacientů byly ve 3 skupinách vyrovnané ; především přibližně 50 % pacientů zařazených do každého ramene mělo následující charakteristiky: ISS stadium III, clearance

kreatininu <60 ml/min. Medián věku byl 71 ve skupinách MPR+R a MPR+p a 72 ve skupině

MPp+p.

V tabulce 10 jsou uvedeny výsledky analýzy PFS, PFS2, OS s uzavírkou dat v dubnu 2013, kde byl medián doby následného sledování všech přežívajících pacientů 62,4 měsíce.

Tabulka 10 . Souhrn údajů celkové účinnosti

CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; HR = poměr rizika; M = melfalan; NE = nestanovitelné; OS = celkové přežití; p = placebo; P = prednison; PD = pokročilé onemocnění; PR = částečná odpověď; R = lenalidomid; SD = stabilní onemocnění, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď.

ª Medián je založen na Kaplan - Meierově odhadu .

¤ PFS2 (průzkumový parametr) byl pro všechny pacienty definovaný (ITT) jako čas od randomizace do začátku 3. linie antimyelomové terapie (AMT) nebo úmrtí všech randomizovaných pacientů.

Podpůrné studie nově diagnostikovaného mnohočetného myelomu

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze 3 (ECOG E4A03) byla provedena u 445 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem; 222 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid/nízká dávka dexamethasonu a 223 pacientů bylo randomizováno do ramene lenalidomid/standardní dávka dexamethasonu. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každých 28 dní a 40 mg dexamethasonu denně 1. až 4., 9. až 12.

a 17. až 20. den každých 28 dní po dobu prvních čtyř cyklů. Pacientům randomizovaným do ramene s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu bylo podáno 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21.

den každých 28 dní a nízká dávka dexamethasonu – 40 mg/den 1., 8., 15. a 22. den každých 28 dní.

V ramenu s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu 20 pacientů (9,1 %) podstoupilo alespoň jedno přerušení léčby v porovnání s 65 pacienty (29,3 %) ve skupině s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu.

V post-hoc analýze byla pozorována nižší úmrtnost u skupiny s lenalidomidem/nízkou dávkou dexamethasonu, a to 6,8 % (15/220), oproti 19,3 % (43/223) u skupiny s lenalidomidem/standardní dávkou dexamethasonu, u populace pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, při mediánu sledování 72,3 týdnů.

Při delší době sledování má však rozdíl v celkovém přežití ve prospěch lenali domidu/nízké dávky dexamethasonu klesající tendenci.

Mnohočetný myelom s alespoň jednou předchozí terapií

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (MM-009 a MM-010) kontrolovaných paralelními skupinami. Pacientům s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali předchozí léčbu, byl podáván buď lenalidomid s dexamethasonem, nebo jen dexamethason samotný. Ze 353 pacientů ve studiích MM-009 a MM- 010 užívaj ících lena lidomid/dexamethason bylo 45,6 % ve věku 65 let nebo starších. Ze 704 pacientů hodnocených ve studiích MM -009 a MM- 010 bylo 44,6 % ve věku

65 let nebo starších.

V obou studiích užívali pacienti ve skupině lenalidomid/dexamethason (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálně jednou denně 1. - 21. den a odpovídající placebové tobolky jednou denně 22. -28. den každého 28denního cyklu. Pacienti ve skupině placebo/dexamethason (placebo/dex) užívali

1 tobolku placeba 1.- 28. den každého 28denního cyklu. Pacienti v obou léčebných skupinách užívali perorálně 40 mg dexamethasonu jednou denně 1. -4., 9.-12. a 17.- 20. den každého 28denního cyklu po první 4 cykly terapie. Dávka d examethasonu byla po uplynutí 4 cyklů snížena na 40 mg jednou denně 1. - 4. den každého 28denního cyklu. V obou studiích léčba pokračovala až do progrese nemoci. V obou studiích byly povoleny úpravy dávek na základě klinických a laboratorních nálezů.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v obou studiích byl čas do progrese ( Time to Progression,

TTP). V rámci studie MM-009 bylo hodnoceno celkem 353 pacientů; 177 ve skupině len/dex a 176 ve skupině placebo/dex. Ve studii MM -010 bylo hodnoceno celkem 351 pacientů; 176 ve skupině len/dex a 175 ve skupině placebo/dex.

V obou studiích byly počáteční demografické parametry a parametry vztahující se k onemocnění u skupin len/dex a placebo/dex srovnatelné. Obě populace pacientů vykazovaly medián věku 63 let a srovnatelný poměr mužů a žen. Stav dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) byl u obou skupin srovnatelný, stejně jako počet a typ předchozích terapií.

Podle plánu prováděná prozatímní analýza obou studií ukázala, že pro primární cílový parametr účinnosti, TTP (medián délky pokračovací léčby činil 98,0 týdnů), byla kombinace len/dex statisticky významně účinnější (p <0,00001) než dexamethason samotný. Četnost úplných odpovědí a celkových odpovědí ve skupině len/dex byla také významně vyšší než ve skupině placebo/dex, a to v obou studiích. Výsledky těchto analýz následně vedly k odslepení obou studií, aby pacienti ve skupině placebo/dex mohli užívat léčbu kombinací len/dex.

Rozšířená následná analýza účinnosti byla provedena se střední dobou pokračovací léčby

130,7 týdne. Tabulka 11 souhrnně uvádí výsledky analýzy účinnosti pokračovací léčby – souhrnné studie MM-009 a MM-010.

V této souhrnné rozšířené analýze pokračovací léčby činil medián TTP 60,1 týdne (95% CI: 44,3;

73,1) u pacientů léčených len/dex (n= 353) oproti 20,1 týdnům (95% CI : 17,7; 20,3) u pacientů léčených placebem/dex ( n=3 51). Medián přežití bez progrese činil 48,1 týdne (95% CI: 36,4; 62,1) u pacientů léčených len/dex oproti 20,0 týdnům (95% CI : 16,1; 20,1) u pacientů léčených placebem/dex. Medián délky léčby byl 44,0 týdny (min: 0,1, max: 254,9) pro len/dex a 23,1 týdne

(min: 0,3; max: 238,1) pro placebo/dex. Četnost úplných odpovědí ( Complete Response, CR), částečných odpovědí ( Partial Response, PR) a celkových odpovědí (CR+PR) ve skupině len/dex zůstává významně vyšší než ve skupině placebo/dex , a to v obou studiích. Medián celkového přežití

(Overall Survival, OS ) v rozšířené analýze pokračovací léčby souhrnných studií je 164,3 týdny (95%

CI: 145,1; 192,6) u pacientů léčených len/dex oproti 136,4 týdnům (95% CI: 113,1; 161,7) u pacientů léčených placebem/dex. Ačkoli 170 z 351 pacientů randomizovaných k léčbě placebem/dex dostávalo po progresi onemocnění nebo odslepení studií lenalidomid, souhrnná analýza celkového přežití prokázala statisticky významný prospěch v přežití skupiny původně léčené len/dex oproti skupině lé čené placebem/dex (HR =0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).

Tabulka 11 . Souhrn výsledků z analýz účinnosti od data ukončení rozšířené pokračovací léčby

– souhrnné studie MM-009 a MM- 010 (ukončené 23. července 2008 a 2. března 2008 v tomto pořadí) a: Dvoustranný log rank test, který porovnává křivky přežívání mezi léčebnými skupinami.

b: Dvoustranný chí-kvadrát test s korekcí kontinuity.

Myelodysplastické syndromy

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu byla hodnocena u pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem nebo středním rizikem I. stupně, spojených s cytogenetickou abnormalitou delece 5q, a to s dalšími cytogenetickými abnormalitami nebo bez nich, ve dvou hlavních studiích: multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 3ramenná studie fáze 3, kde ve dvou skupinách byly podávány perorální dávky lenalidomidu (10 mg a 5 mg) a v jedné skupině bylo podáváno placebo (MDS -004), a multicentrická, jednoramenná, otevřená studie fáze 2 s lenalidomidem (10 mg) (MDS-003).

Výsledky uvedené níže zahrnují populaci se záměrem léčit ( intent-to-treat population (ITT)) hodnocenou ve studiích MDS-003 a MDS- 004, samostatně jsou uvedeny také výsledky v podskupině s izolovanou delecí 5q.

Ve studii MDS-004, v níž bylo rovnoměrně randomizováno 205 pacientů do skupin užívajících

10 mg lenalidomidu, 5 mg lenalidomidu nebo placebo, sestávala primární analýza účinnosti z porovnání výskytu odpovědi při nezávislosti na transfuzi v ramenech s 10 mg a 5 mg lenalidomidu

oproti ramenu s placebem (16 až 52 týdnů v dvojitě zaslepené fázi a celkem až 156 týdnů v otevřené fázi). U pacientů, u kterých nebylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech, byla léčba ukončena. Pacienti, u kterých bylo dosaženo alespoň mírné erytroidní odpovědi, mohli v léčbě pokračovat, pokud nedošlo k erytroidnímu relapsu, progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

U pacientů, kteří v úvodu dostávali placebo nebo 5 mg lenalidomidu a nedosáhli alespoň mírné erytroidní odpovědi po 16 týdnech léčby, byl povolen přechod z placeba na 5 mg lenalidomidu nebo pokračování v léčbě vyšší dávk ou lenalidomidu (5 mg a ž 10 mg).

Primární analýza účinnosti studie MDS -003, v níž 148 pacientů dostávalo lenalidomid v dávce

10 mg, sestávala z vyhodnocení účinnosti léčby lenalidomidem dosažením hematopoetického zlepšení u pacientů s myelodysplastickými syndromy s nízkým rizikem nebo středním rizikem

I. stupně.

Tabulka 12. Souhrn výsledků z analýz účinnosti – studie MDS- 004 (dvojitě zaslepená fáze) a MDS- 003, „intent -to- treat“ populace (ITT)

† Pacienti léčení 10 mg lenalidomidu 21 dní v 28denních cyklech.

†† Pacienti léčení 5 mg lenalidomidu 28 dní v 28denních cyklech.

• Většina pacientů užívajících placebo ukončila léčbu v dvojitě zaslepené fázi z důvodu nedostatečné účinnosti po

16 týdnech léčby, ještě před zahájením otevřené fáze.

Spojené se zvýšením koncentrace hemoglobinu o ≥ 1 g/dl.

∞ Nedosaženo (tzn. medián nebyl dosažen).

Ve studii MDS-004 bylo primárního cílového parametru nezávislosti na transfuzi (>182 dní) dosaženo u významně většího počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy léčených 10 mg lenalidomidu v porovnání s placebem (55,1 % vs. 6,0 %). Ze 47 pacientů s cytogenetickou abnormalitou izolované delece 5q, kteří byli léčeni 10 mg lenalidomidu, dosáhlo nezávislosti na transfuzi erytrocytů 27 pacientů (57,4 %).

Medián času do nezávislosti na transfuzi v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu činil 4,6 týdne.

Mediánu doby trvání nezávislosti na transfuzi nebylo dosaženo v žádném léčebném ramenu, u pacientů léčených lenalidomidem by však mohla překročit 2 roky. Medián zvýšení koncentrace hemoglobinu (Hgb) oproti výchozí hodnotě činil v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu 6,4 g/dl.

Mezi další cílové parametry studie patřily: cytogenetická odpověď (v ramenu léčeném 10 mg lenalidomidu byly pozorovány výrazné a mírné cytogenetické odpovědi u 30,0 %, resp. 24,0 % pacientů), hodnocení kvality života ( Health Related Quality of Life – HRQoL) a progrese do akutní myeloidní leukemie. Výsledky cytogenetické odpovědi a HRQoL odpovídaly hodnocení primárního cílového parametru, ve prospěch léčby lenalidomidem v porovnání s placebem.

Ve studii MDS-003 bylo nezávislosti na transfuzi (>182 dní) dosaženo při léčbě 10 mg lenalidomidu u velkého počtu pacientů s myelodysplastickými syndromy (58,1 %). Medián času do nezávislosti na transfuzi činil 4,1 týdne. Medián trvání nezávislosti na transfuzi byl 114,4 týdne . Medián zvýšení koncentrace hemoglobinu (Hgb) činil 5,6 g/dl. Výrazné a mírné cytogenetické odpovědi bylo dosaženo u 40,9 %, resp. 30,7 % pacientů.

Velký počet pacientů zařazených do studií MDS -003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) byl dříve léčený erytropoetickými stimulancii.

Folikulární lymfom

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Účinnost a bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem versus rituximab a placebo byly hodnoceny u pacientů s relabujícím/refrakterním iNHL, včetně FL, v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii fáze 3 (CC -5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Celkem 358 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným MZL nebo FL stupně 1, 2 nebo 3a (CD20+ zjištěné průtokovou cytometrií nebo histochemicky) bylo dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa randomizováno v poměru 1:1. Pacienti byli dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií.

Lenalidomid byl podáván perorálně v dávce 20 mg jednou denně prvních 21 dní opakovaných

28denních cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Dávka rituximabu byla 375 mg/m 2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15, a 22. den) a 1. den každého 28denního cyklu ve 2. až 5. cyklu. Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta (Body Surface Area,

BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.

Základní demografické charakteristiky a charakteristiky vztahující se k onemocnění byly mezi

2 léčebnými skupinami obdobné.

Primárním cílem studie bylo srovnat účinnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s rituximabem a placebem u pacientů s relabujícím/refrakterním FL stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL.

Stanovení účinnosti bylo založeno na PFS jako primárním cílovém parametru hodnoceného IRC za použití kritérií Mezinárodní pracovní skupiny ( International Working Group, IWG) z roku 2007, ale bez pozitronové emisní tomografie (Positron Emission Tomography, PET).

Sekundárními cíli studie bylo srovnat bezpečnost lenalidomidu v kombinaci s rituximabem s rituximabem a placebem. Dalšími sekundárními cíli bylo porovnat účinnost rituximabu a lenalidomidu versus rituximabu a placeba za použití následujících dalších parametrů účinnosti:

četnosti celkové odpovědi (ORR), výskytu CR a trvání odpovědi (DoR) podle IWG 2007 bez PET a OS.

Výsledky z celkové populace zahrnující pacienty s FL a MZL ukázaly, že při mediánu následného sledování 28,3 měsíce splnila studie primární cílový parametr PFS s poměrem rizika (HR) (95% interval spolehlivosti [CI]) 0,45 (0,33;0,61), p- hodnota <0,0001. Výsledky účinnosti v populaci s folikulárním lymfomem jsou prezentovány v tabulce 13.

Tabulka 13. Souhrn údajů o účinnosti u pacientů s folikulárním lymfomem – studie CC-5013-

NHL-007

a Medián je založe n na Kaplan- Meierově odhadu.

b poměr rizika a jeho interval spolehlivosti byly odhadnuty na základě nestratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.

c p- hodnota je založená na log -rank testu.

d Se kundární a průzkumové cíl ové parametry nejsou α -kontrolovány.

e S mediánem následného sledování 66,14 měsíce bylo zaznamenáno 1 9 úmrtí ve skupině R2 a 38 úmrtí v kontrolní skupině .

f Exaktní interval spolehlivosti pro binomickou distribuci.

Folikulární lymfom u pacientů refrakterních k rituximabu

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Do úvodního léčebného období s 12 cykly léčby lenalidomidem plus rituximabem bylo zařazeno celkem 232 pacientů ve věku nejméně 18 let s histologicky potvrzeným FL (stupně 1, 2 nebo 3a nebo MZL) , dle hodnocení zkoušejícího nebo místního patologa. Pacienti, kteří dosáhli CR/CRu, PR nebo SD do konce období počáteční léčby, byli randomizováni ke vstupu do udržovacího léčebného období. Všichni pacienti zařazení do studie museli být dříve léčeni nejméně jednou předcházející systémovou léčbou lymfomu. Na rozdíl od studie NHL -007 zahrnovala studie NHL-008 pacienty, kteří byli refrakterní k rituximabu (žádná odpověď nebo relaps během 6 měsíců po léčbě rituximabem nebo dvojitě refrakterní k rituximabu a chemoterapii).

Během období počáteční léčby byl lenalidomid podáván v dávce 20 mg 1. až 21. den opakovaných

28denních cyklů až po 12 cyklů nebo do výskytu nepřijatelné toxicity, do odvolání souhlasu nebo do progrese onemocnění. Dávka rituximabu byla 375 mg/m2 každý týden v 1. cyklu (1., 8., 15 ., a 22.

den) a 1. den každého druhého 28denního cyklu (3., 5., 7., 9. a 11. cyklus) až po 12 cyklů léčby.

Všechny výpočty dávek rituximabu byly založeny na ploše tělesného povrchu pacienta ( Body

Surface Area , BSA) při použití skutečné tělesné hmotnosti pacienta.

Uvedené údaje jsou založeny na prozatímní analýze se zaměřením na období počáteční léčby u jednoho ramene. Stanovení účinnosti je založeno na ORR stanoveného pomocí nejlepší odpovědi jako primárního cílového parametru za použití úpravy kritérií odpovědi podle mezinárodní pracovní skupiny (IWGRC) z roku 1999. Sekundárním cílem bylo vyhodnotit další parametry účinnosti, např.

DoR.

**Tabulka 14. Souhrn údajů celkové účinnosti (období indukční léčby) – studie CC-5013-NHL-**008

CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; FL = folikulární lymfom a Základní analyzovanou populací v této studii je populace hodnotitelná z hlediska účinnosti indukční léčby ( Induction

Efficacy Evaluable, IEE).

b Trvání odpovědi je definováno jako čas (v měsících) od úvodní odpovědi (alespoň PR) do zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí, cokoli nastalo dříve.

c Statistické údaje získané na základě Kaplanovy - Meierovy metody. 95% CI je založen na vzorci dle Grenwooda.

Poznámky: Analýza se provádí pouze u pacientů, kteří dosáhli PR nebo lepší odpovědi po datu první dávky indukčního období a před obdobím jakékoliv udržovací léčby a jakoukoliv následnou terapií lymfomu v indukčním období.

Procentuální hodnota je založena na celkovém počtu pacientů s odpovědí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) udělila přípravku obsahujícímu lenalidomid specifickou výjimku, která se vztahuje na všech ny podskupiny pediatrické populace v případech nádorových onemocnění zralých B - buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atom uhlíku a může proto existovat ve dvou opticky účinných formách

S(- ) a R(+). Lenalidomid se vyrábí jako racemická směs obou. Lenalidomid je obecně rozpustnější v organických rozpouštědlech, ale největší rozpustnost jeví v 0,1N roztoku HCl.

Absorpce

Lenalidomid je u zdravých dobrovolníků po perorálním podání na lačno rychle absorbován a maximální plazmatické koncentrace dosahuje po 0,5 až 2 hodinách po podání. U pacientů i u zdravých dobrovolníků roste maximální koncentrace (C ) a plocha pod křivkou koncentrace - max času (AUC) úměrně s dávkou. Opakované dávky nezpůsobují výraznou kumulaci léčivého přípravku. Relativní expozice S - a R- stereoizomerům lenalidomidu v plazmě je přibližně 56 % a 44 %.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy u zdravých dobrovolníků dochází ke snížení míry absorpce, což je důvodem zhruba 20% poklesu plochy pod křivkou koncentrace - času (AUC) a 50% poklesu u C v plazmě. Avšak v hlavních registračních max studiích u pacientů s mnohočetným myelomem a myelodysplastickými syndromy , při kterých byla stanovena účinnost a bezpečnost lenalidomidu, byl léčivý přípravek podáván bez ohledu na příjem potravy. Lenalidomid tedy lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Analýzy farmakokinetiky u populací naznačují, že míra perorální absorpce lenalidomidu je u pacientů s MM, MDS a MCL podobná.

Distribuce

Vazba lenalidomidu značeného izotopem 14C na plazmatické proteiny in vitro byla slabá; průměrná vazba činila 23 % u pacientů s mnohočetným myelomem a 29 % u zdravých dobrovolníků.

Lenalidomid je přítomen v semeni člověka (<0,01 % dávky) po podání 25 mg/den a léčivý přípravek je v semeni zdravého dobrovolníka nedetekovatelný 3 dny po ukončení užívání látky (viz bod 4.4).

Biotransformace a eliminace

Výsledky metabolických studií in vitro na lidském materiálu naznačují, že lenalidomid není metabolizován enzymy cytochromu P450, což naznačuje, že podání lenalidomidu spolu s léčivými přípravky inhibujícími enzymy cytochromu P450 pravděpodobně nepovede u člověka k metabolickým interakcím léčivých přípravků. Studie in vitro naznačují, že lenalidomid nemá inhibiční účinek na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Proto je nepravděpodobné, že by lenalidomid vyvolal klinicky významné interakce léčivých přípravků při podávání se substráty těchto enzymů.

Studie provedené in vitro naznačují, že lenalidomid není substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), transportních proteinů mnohočetné lékové rezistence (Multidrug Resistance Protein , MRP) MRP1, MRP2 nebo MRP3, přenašečů organických aniontů ( Organic Anion Transporters, OAT) OAT1 a OAT3, transportního polypeptidu organických aniontů 1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OATP1B1), přenašečů organických kationtů ( Organic Cation Transporter, OCT) OCT1 a OCT2, proteinu mnohočetné lékové a toxinové extruze (Multidrug and Toxin Extrusion Protein, MATE) MATE1 a neobvyklých přenašečů organických kationtů ( Organic Cation Transporters Novel, OCTN) OCTN1 a OCTN2.

In vitro studie naznačují, že lenalidomid nevykazuje inhibiční účinek na exportní pumpu žlučových solí u člověka ( Bile Salt Export Pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Větší část le n alidomidu je vylučována ledvinami. Podíl renálního vylučování na celkové clearance byl u osob s normální funkcí ledvin 90 %, 4 % lenalidomidu bylo vylučováno stolicí.

Lenalidomid je velmi slabě metabolizován, neboť 82 % dávky je vylučováno v nezměněné formě ledvinami. Hydroxylenalidomid představuje 4,59 % a N - acetyllenalidomid 1,83 % z vyloučené dávky. Renální clearance lenalidomidu přesahuje rychlost glomerulární filtrace, a proto je aspoň do jisté míry aktivně vylučo ván.

Při dávkách 5 až 25 mg/den činí poločas v plazmě u zdravých dobrovolníků přibližně 3 hodiny a u pacientů s mnohočetným myelomem , myelodysplastickými syndromy nebo s lymfomem z plášťových buněk se pohyboval v rozmezí 3 až 5 hodin.

Starší pacienti

Nebyly provedeny žádné zvláštní klinické studie zaměřené na hodnocení farmakokinetiky lenalidomidu u starších pacientů . Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty ve věkovém rozmezí 39 až 85 let a naznačují, že věk neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). U starších pacientů je snížení funkce ledvin pravděpodobnější, proto je třeba při volbě dávky postupovat opatrně a je vhodné funkci ledvin sledovat.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika lenalidomidu byla hodnocena u subjektů s poruchou fun kce ledvin v důsledku nemaligních stavů. V této studii byly použity dvě metody klasifikace renální funkce: renální clearance kreatininu měřená za 24 hodin a odhad clearance kreatininu podle Cockcroft -Gaultova vzorce. Výsledky naznačují, že se slábnoucí funkcí ledvin (<50 ml/min) úměrně klesá celková clearance lenalidomidu s následkem nárůstu AUC. Hodnota AUC byla zvýšena přibližně 2,5násobně u subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, 4násobně u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin a 5násobně u subjektů v konečném stadiu onemocnění ledvin v porovnání se skupinou zahrnující subjekty s normální funkcí ledvin i subjekty s mírnou poruchou funkce ledvin. Poločas lenalidomidu se zvýšil z přibližně 3,5 hodin u pacientů s clearance kreatininu >50 ml/min na více než

9 hodin u pacientů se sníženou funkcí ledvin (<50 ml/min). Avšak p orucha funkce ledvin nezměnila absorpci lenalidomidu po perorálním podání. Hodnoty C byly u zdravých jedinců a pacientů max s poruchou funkce ledvin podobné. Přibližně 30 % léčivého přípravku distribuovaného v těle bylo vyloučeno v průběhu jedné 4hodinové dialýzy. Doporučené úpravy dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou popsány v bodu 4.2.

Porucha funkce jater

Analýzy farmakokinetiky populací zahrnovaly pacienty s mírným poškozením funkce jater (n=16, celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo AST > horní hranice normálu) a naznačují, že mírné poškození funkce jater neovlivňuje clearance lenalidomidu (expozici v plazmě). Nejsou dostupné žádné údaje týkající se pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkce jater.

Da lší vnitř ní faktory

Analýzy farmakokinetiky populací naznačují, že tělesná hmotnost (33 -135 kg), pohlaví, rasa a typ hematologických malignit (MM, MDS nebo MCL) nemají klinicky významný účinek na clearance lenalidomidu u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byla provedena studie embryofetálního vývoje na opicích, kterým byl podáván lenalidomid v dávkách od 0,5 mg/kg/den až po 4 mg/kg/den. Výsledky této studie naznačují, že lenalidomid způsobuje vnější malformace zahrnující neprůchodný anální otvor a malformace horních a dolních končetin (zahnuté, zkrácené, deformované, zkroucené a/nebo chybějící části končetin, oligo - a/nebo polydaktylie) u potomků samic opic, které během gravidity dostávaly tuto účinnou látku.

U jednotlivých plodů byly též pozorovány různé viscerální následky (změny barvy, červená ložiska na různých orgánech, malé bezbarvé části tkáně nad atrioventrikulární chlopní, malý žlučník, zdeformovaná bránice).

Lenalidomid má potenciál akutně toxických účinků; minimální letální dávky u hlodavců byly

2000 m g/kg/den. Opakované perorální podání 75, 150 a 300 mg/kg/den potkanům po dobu až

26 týdnů přineslo reverzibilní s léčbou související nárůst v mineralizaci v ledvinných pánvičkách u všech 3 dávek, zejména u samic. Za hladinu bez jakýchkoli nežádoucích účinků ( No Observed

Adverse Effect Level , NOAEL) byla považována hodnota nižší než 75 mg/kg/den, a tato hodnota je přibližně 25násobně vyšší než denní expozice u člověka (stanovena na základě AUC expozice).

Opakované perorální dávky 4 a 6 mg/kg/den u opic po dobu až 20 týdnů způsobily mortalitu a významné toxické účinky (podstatný úbytek tělesné hmotnosti, snížení počt u erytrocytů, leukocytů a trombocytů, krvácení řady orgánů, zánět gastrointestinálního traktu a atrofii lymfatické tkáně a kostní dřeně ). Opakované perorální podávání 1 a 2 mg/kg/den opicím po dobu až 1 roku mělo za následek reverzibilní změny celularity kostní dřeně, mírný pokles poměru myeloidních/erytroidních buněk a atrofii thymu. Při dávce 1 mg/kg/den, přibližně odpovídající stejné dávce u člověka na základě srovnání AUC, byla zjištěna mírná suprese počtu leukocytů.

Studie mutagenity in vitro (bakteriální mutace, lidské lymfocyty, lymfom u myší, transformace embryonálních buněk syrského křečka) a in vivo (mikronukleus u potkanů) neodhalily žádné účinky na úrovni genu ani chromozomu související s lékem. Studie kancerogenity nebyly realizovány.

Dříve byly provedeny studie vývojové toxicity u králíků. V těchto studiích byly králíkům perorálně podávány dávky 3, 10 a 20 mg/kg/den. P ři dávce 10 a 20 mg/kg/den byla pozorována n epřítomnost středního plicního laloku s četností závislou na dávce a při dávce 20 mg/kg/den byla pozorována dislokace ledvin . Přestože byly tyto účinky zjištěny při koncentracích toxických pro matku, účinek mohl být i přímý. P ři dávkách 10 a 20 mg/kg/den byly také zjištěny odchylky ve stavbě měkkých tkání a kostry plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Laktosa

Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)

Magnesium-stearát (E 470b)

Tobolka

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina

Bril antní modř FCF (E 133)

Žlutý oxid želez itý (E 172)

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina

Žlutý oxid železitý (E 172)

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina

Žlutý oxid železitý (E 172)

Brilantní modř FCF (E 133)

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina

Brilantní modř FCF (E 133)

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý (E 171)

Želatina

Brilantní modř FCF (E 133)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky

Oxid titaničitý E 171

Želatina

Barva k potisku

Šelak (E 904)

Propylenglykol (E 1520)

Černý oxid železitý (E 172)

Hydroxid draselný (E 525)

Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/Aclar/PVC blistr.

Velikost balení: 7, 21 tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek lenalidomidu dostane do kontaktu s pokožkou, je nutné pokožku okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se lenalidomid dostane do kontaktu se sliznicemi, je nutné postižená místa důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do uzavíratelného plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být vrácen do lékárny kvůli bezpečné likvidaci v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV - 1057, Lotyšsko

Tel: +371 67083205 e-mail: grindeks@grindeks.com

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Lenalidomide Grindeks 2,5 mg tvrdé tobolky: 44/048/18-C

Lenalidomide Grindeks 5 mg tvrdé tobolky: 44/049/18-C

Lenalidomide Grindeks 7,5 mg tvrdé tobolky: 44/050/18-C

Lenalidomide Grindeks 10 mg tvrdé tobolky: 44/051/18-C

Lenalidomide Grindeks 15 mg tvrdé tobolky: 44/052/18-C

Lenalidomide Grindeks 20 mg tvrdé tobolky: 44/053/18-C

Lenalidomide Grindeks 25 mg tvrdé tobolky: 44/054/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 1. 2020

Datum posledního prodloužení registrace: 19. 9. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 10. 2025