Lentulil

SPC226505

Sp. zn. sukls289176/2023, sukls289177/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lentulil 4 mg tvrdé tobolky

Lentulil 10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lentulil 4 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinib -b esilát odpovídající 4 mg lenvatinibu.

Lentulil 10 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje lenvatinib -b esilát odpovídající 10 mg lenvatinibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Lentulil 4 mg tvrdé tobolky

Tvrdé tobolky velikosti 4 (přibližně 14,3 mm) s neprůhledným tělem karamelové barvy a neprůhledným víčkem karamelové barvy s vytištěným „L7VB“ nad čísl em „4“.

Lentulil 10 mg tvrdé tobolky

Tvrdé tobolky velikosti 4 (přibližně 14,3 mm) se sytě žlutým neprůhledným tělem a neprůhledným víčkem karamelové barvy s vytištěným „L7VB“ nad čísl em „10“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)

Přípravek Lentulil je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným (papilárním/folikulárním/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy ( differentiated thyroid carcinoma, DTC), který je refrakterní na léčbu radioaktivním jódem ( radioactive iodine, RAI).

Hepatocelulární karcinom ( HCC )

Přípravek Lentulil je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nebo neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (HCC), kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu

(viz bod 5.1).

Karcinom endometria (EC)

Přípravek Lentulil je v kombinaci s pembrolizumabem indikován k léčbě dospělých pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria (EC), které mají progresi onemocnění při nebo po předchozí terapii obsahující platinu a nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu nebo ozařování.

Stránka 1 z 60

Karcinom

Přípravek cell

•

•

4.2 Dávkování a způsob podání

L éč bu p ří pravkem Lentulil m á zahajovat a v é st l é ka ř se zku š enostmi s onkologickou l éč bou.

P ř ed jak ý mkoli p ř eru š en í m l éč by nebo sn íž en í m d á vky lenvatinibu m á b ý t zah á jena optim á ln í l éč ba

(tj. l éč ba nebo terapie) nauzey, zvracen í a pr ů jmu; gastrointestin á ln í toxicitu je t ř eba aktivn ě l éč it, aby se sn íž ilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo ren á ln í ho selh á n í (viz bod 4.4).

Dávkování

Vynech á -li pacient d á vku lenvatinibu a nebude-li ji moci u ží t v pr ů b ě hu 12 hodin, mus í tuto d á vku vynechat a dal ší d á vku u ží t v obvykl é dob ě pod á n í .

L éč ba m á pokra č ovat tak dlouho, dokud je pozorov á n klinick ý p ří nos nebo dokud se neobjev í neakceptovateln á toxicita.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC)

Doporu č en á denn í d á vka lenvatinibu je 24 mg (dv ě 10mg tobolky a jedna 4mg tobolka) jednou denn ě .

Denn í d á vka m á b ý t upravena dle pot ř eby podle pl á nu ří zen í d á vky/toxicity.

Úprava dávkování a přerušení podávání u DTC

Zvl á dnut í ne žá douc í ch úč ink ů m ůž e vy ž adovat p ř eru š en í l éč by, ú pravu d á vkov á n í nebo ukon č en í l éč by lenvatinibem (viz bod 4.4). Lehk é a ž st ř edn ě t ěž k é ne žá douc í úč inky (nap ř . 1. nebo 2. stupe ň ) zpravidla vy ž aduj í p ř eru š en í l éč by lenvatinibem pouze v p ří pad ě , ž e pacient l éč bu netoleruje ani po jej í optimalizaci. Z á va ž n é (nap ř . 3. stupe ň ) nebo netolerovateln é ne žá douc í úč inky vy ž aduj í p ř eru š en í l éč by lenvatinibem a ž do zlep š en í reakce na 0. a ž 1. stupe ň nebo na ú rove ň v ý choz í ho stavu.

P ř i toxicit ě souvisej í c í s u ží v á n í m lenvatinibu (viz tabulka 5) se po odezn ě n í /zlep š en í ne žá douc í ho úč inku na 0. a ž 1. stupe ň nebo na ú rove ň v ý choz í ho stavu m á v l éč b ě pokra č ovat sn íž enou d á vkou lenvatinibu tak, jak je uvedeno v tabulce 1.

L éč bu je nutn é ukon č it v p ří pad ě ž ivot ohro ž uj í c í ch reakc í (nap ř . 4. stupe ň ) s v ý jimkou laboratorn í ch abnormalit, kter é jsou posouzeny jako ž ivot neohro ž uj í c í , a v tom p ří pad ě se má postupovat jako u z á va ž n ých reakc í (nap ř . 3. stupe ň ).

Stránka 2 z 60

Hepatocelulární karcinom

Doporu č en á denn í d á vka lenvatinibu č in í 8 mg (dv ě 4mg tobolky) jednou denn ě u pacient ů s t ě lesnou hmotnost í <60 kg a 12 mg (t ř i 4mg tobolky) jednou denn ě u pacient ů s t ě lesnou hmotnost í ≥ 60 kg.

Ú pravy d á vky jsou zalo ž eny pouze na pozorovan ý ch toxicit á ch a ne na zm ě n á ch t ě lesn é hmotnosti b ě hem l éč by. Denn í d á vku je t ř eba upravit dle pot ř eby v souladu s pl á nem ří zen í d á vky/toxicity.

Úpravy dávky a ukončení podávání u HCC

Zvl á dnut í n ě kter ý ch ne žá douc í ch úč ink ů m ůž e vy ž adovat p ř eru š en í , ú pravu d á vky nebo ukon č en í l éč by lenvatinibem. Lehk é a ž st ř edn ě t ěž k é ne žá douc í úč inky (nap ř . 1. nebo 2. stupe ň ) obecn ě nevy ž aduj í p ř eru š en í u ží v á n í lenvatinibu, pokud navzdory optim á ln í l éč b ě nejsou pacientem netolerovateln é . Toxicita souvisej í c í s u ží v á n í m lenvatinibu viz tabulka 5. Podrobnosti o sledov á n í , ú prav á ch d á vkov á n í a ukon č en í pod á v á n í jsou uvedeny v tabulce 2.

3. stupeň.

Stupn ě se zakl á daj í na obecn ý ch terminologick ý ch krit é ri í ch N á rodn í ho institutu pro zhoubn é n á dory

( National Cancer Institute, NCI) definuj í c í ch ne žá douc í úč inky ( Common Terminology Criteria for

Adverse Events, CTCAE).

Karcinom endometria (EC)

Doporu č en é d á vkov á n í p ří pravku Lentulil je 20 mg jednou denn ě peror á ln ě , v kombinaci s pembrolizumabem v d á vce bu ď 200 mg ka ž d é 3 t ý dny, nebo 400 mg ka ž d ý ch 6 t ý dn ů pod á van ý m intraven ó zn í infuz í po dobu 30 minut, dokud se neobjev í neakceptovateln á toxicita nebo nedojde k progresi onemocn ě n í (viz bod 5.1).

Dal ší informace o d á vkov á n í viz souhrn ú daj ů o p ří pravku (SmPC) pembrolizumabu.

Stránka 3 z 60

Úpravy dávky a ukončení podávání u EC

Toxicita souvisej í c í s u ží v á n í m lenvatinibu viz tabulka 5. P ř i pod á v á n í p ří pravku Lentulil v kombinaci s pembrolizumabem podle pot ř eby p ř eru š te, sni ž te d á vku nebo ukon č ete l éč bu p ří pravkem Lentulil

(viz tabulka 3). Pod á v á n í pembrolizumabu p ř eru š te nebo ukon č ete v souladu s pokyny v SmPC pro pembrolizumab. Sn íž en í d á vky pembrolizumabu se nedoporu č uje.

Karcinom ledvin (RCC)

Stránka 4 z 60

Pokud se pou ží v á v kombinaci s pembrolizumabem, m á se l éč ba jedn í m nebo ob ě ma l éč iv ý mi p ří pravky podle pot ř eby p ř eru š it. Podle pot ř eby se m á pod á v á n í lenvatinibu p ř eru š it, ukon č it nebo sn íž it jeho d á vku. L éč bu pembrolizumabem p ř eru š te nebo ukon č ete v souladu s pokyny v SmPC pembrolizumabu. Sn íž en í d á vky pembrolizumabu se nedoporu č uje.

P ř i toxicit ě , u kter é se p ř edpokl á d á , ž e m á spojitost s u ží v á n í m everolimu, m á b ý t l éč ba p ř eru š ena, d á vkov á n í sn íž eno na u ží v á n í obden nebo m á b ý t l éč ba zcela ukon č ena (viz doporu č en í pro ú pravu d á vky t ý kaj í c í se specifick ý ch ne žá douc í ch úč ink ů v SmPC everolimu).

P ř i toxicit ě , u kter é se p ř edpokl á d á , ž e m á spojitost s u ží v á n í m lenvatinibu i everolimu, se m á sni ž ovat nejprve d á vka lenvatinibu (viz tabulka 4) a pak everolimu.

Ve š kerou l éč bu je nutn é ukon č it v p ří pad ě ž ivot ohro ž uj í c í ch reakc í (nap ř . 4. stupe ň ) s v ý jimkou laboratorn í ch abnormalit, kter é byly posouzeny jako ž ivot neohro ž uj í c í , a v tom p ří pad ě se má postupovat stejně jako u závažných reakcí (např. 3. stupeň).

Stupn ě se zakl á daj í na obecn ý ch terminologick ý ch krit é ri í ch N á rodn í ho institutu pro zhoubn é n á dory

( National Cancer Institute, NCI) definuj í c í ch ne žá douc í úč inky ( Common Terminology Criteria for

Adverse Events, CTCAE).

Stránka 5 z 60

Zvláštní populace

DTC

Zd á se, ž e pacienti od 75 let, asijsk é ho etnick é ho p ů vodu, s komorbiditami (jako nap ří klad s hypertenz í a poruchou funkce jater nebo ledvin) nebo s t ě lesnou hmotnost í pod 60 kg maj í sn íž enou sn áš enlivost lenvatinibu (viz bod 4.8). U v š ech ostatn í ch pacient ů , kte ří nemaj í t ěž kou poruchou funkce jater nebo ledvin (viz n íž e), se m á l éč ba zah á jit doporu č enou d á vkou 24 mg a n á sledn ě m á b ý t d á vka upravena v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti.

HCC

Zd á se, ž e pacienti ≥ 75 let, b í l é pleti nebo ž ensk é ho pohlav í nebo osoby s hor ší v ý choz í ú rovn í poruchy funkce jater (sk ó re 6 třídy A dle Childa a Pugha v porovn á n í se sk ó re 5) maj í sn íž enou toleranci v ůč i lenvatinibu.

Jin í pacienti s HCC ne ž ti se st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce jater nebo s t ěž kou poruchou funkce ledvin maj í zah á jit l éč bu doporu č enou po čá te č n í d á vkou 8 mg (dv ě 4mg tobolky) p ř i t ě lesn é hmotnosti <60 kg a 12 mg (t ř i 4mg tobolky) p ř i t ě lesn é hmotnosti ≥ 60 kg, po kter é bude d á vka d á le upravena na z á klad ě individu á ln í tolerance.

RCC

Informace týkající se klinické zkušenosti s kombinovanou léčbou lenvatinibem a pembrolizumabem jsou uvedeny v bodu 4.8.

Stránka 6 z 60

Zdá se, že pacienti ve věku od 65 let s hypertenzí na počátku léčby nebo s poruchou funkce ledvin mají sníženou toleranci lenvatinibu (viz bod 4.8).

Pro většinu ze zvláštních populací nejsou dostupné údaje týkající se kombinace lenvatinibu a everolimu. Následující informace jsou odvozeny z klinických zkušeností při podávání lenvatinibu v monoterapii u pacientů s DTC.

U všech ostatních pacientů, kteří nemají těžkou poruchu funkce jater nebo ledvin (viz níže), se má léčba zahájit doporučenou dávkou 20 mg lenvatinibu denně s pembrolizumabem nebo 18 mg lenvatinibu s 5 mg everolimu jednou denně, jak je indikováno, a následně má být dávka upravena v závislosti na individuální snášenlivosti.

Pacienti s hypertenzí

P ř ed zah á jen í m l éč by lenvatinibem je nutn é zajistit adekv á tn í kontrolu krevn í ho tlaku a v pr ů b ě hu l éč by jej pravideln ě kontrolovat (viz body 4.4 a 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

DTC

U pacient ů s lehkou ( třída A dle Childa a Pugha) nebo st ř edn ě t ěž kou ( třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle funkce jater. U pacient ů s t ěž kou ( třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je doporu č en á po čá te č n í d á vka 14 mg u ží van ý ch jednou denn ě . M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti. Viz tak é bod 4.8.

HCC

U populac í pacient ů za ř azen ý ch do studie HCC nebyly nutn é ú pravy d á vky na z á klad ě funkce jater u t ě ch pacient ů , kte ří maj í lehkou poruchou funkce jater ( třída A dle Childa a Pugha). Dostupn é velmi omezen é ú daje nejsou dostate č n é k poskytnut í doporu č en é ho d á vkov á n í u pacient ů s HCC se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater ( třída B dle Childa a Pugha). U t ě chto pacient ů doporu č ujeme pe č liv é sledov á n í celkov é bezpe č nosti (viz body 4.4 a 5.2). Lenvatinib nebyl studov á n u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater ( třída C dle Childa a Pugha) a nen í doporu č en k u ží v á n í t ě mito pacienty.

EC

O pou ží v á n í kombinace lenvatinibu a pembrolizumabu u pacient ů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezen é ú daje. U pacientek s lehkou ( třída A dle Childa a Pugha) nebo st ř edn ě t ěž kou ( třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky t é to kombinace podle funkce jater. U pacientek s t ěž kou ( třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je doporu č en á po čá te č n í d á vka lenvatinibu 10 mg jednou denn ě . D á vkov á n í u pacientek s poruchou funkce jater viz SmPC pembrolizumabu. M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti.

RCC

O pod á v á n í kombinace lenvatinibu s pembrolizumabem pacient ů m s poruchou funkce jater jsou dostupn é pouze omezen é ú daje. U pacient ů s lehkou ( třída A dle Childa a Pugha) nebo st ř edn ě t ěž kou

( třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nen í nutn á podle funkce jater žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky t é to kombinace. U pacient ů s t ěž kou ( třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je doporu č en á po čá te č n í d á vka lenvatinibu 10 mg u ží van á jednou denn ě . D á vkov á n í pro pacienty s poruchou funkce jater naleznete v SmPC pembrolizumabu. M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti. Tato kombinace se m á pou ží vat u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater pouze v p ří pad ě , ž e p ř edpokl á dan ý p ří nos l éč by p ř ev áží nad riziky (viz bod 4.8).

Stránka 7 z 60

Nejsou dostupn é ú daje t ý kaj í c í se pod á v á n í kombinace lenvatinibu s everolimem pacient ů m s poruchou funkce jater. U pacient ů s lehkou ( třída A dle Childa a Pugha) nebo st ř edn ě t ěž kou ( třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky t é to kombinace podle funkce jater. U pacient ů s t ěž kou ( třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater je doporu č en á po čá te č n í d á vka lenvatinibu 10 mg u ží van á jednou denn ě v kombinaci s d á vkou everolimu doporu č enou pro pacienty s t ěž kou poruchou funkce jater dle SmPC everolimu. M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti. Tato kombinace se m á pou ží vat u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater pouze v p ří pad ě , ž e p ř edpokl á dan ý p ří nos l éč by p ř ev áží nad riziky (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

DTC

U pacient ů s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle funkce ledvin. U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin je doporu č en á po čá te č n í d á vka 14 mg u ží van á jednou denn ě . M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti. Nebyly provedeny studie u pacient ů s terminálním stadiem ren á ln í ho onemocn ě n í , a proto se pou ží v á n í lenvatinibu u t ě chto pacient ů nedoporu č uje (viz bod 4.8).

HCC

Na z á klad ě funkce ledvin u pacient ů s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin nejsou pot ř eba žá dn é ú pravy d á vkov á n í . Dostupn é ú daje neumo žň uj í doporu č en í d á vkov á n í u pacient ů s HCC a t ěž kou poruchou funkce ledvin.

EC

U pacientek s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle funkce ledvin. U pacientek s t ěž kou poruchou funkce ledvin je doporu č en á po čá te č n í d á vka lenvatinibu 10 mg u ží van á jednou denn ě . D á vkov á n í u pacientek s poruchou funkce ledvin viz

SmPC pembrolizumabu. M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti. U pacientek s terminálním stadiem ren á ln í ho onemocn ě n í nebyly provedeny studie, a proto se pou ží v á n í lenvatinibu u t ě chto pacientek nedoporu č uje.

RCC

U pacient ů s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle funkce ledvin. U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin je doporu č en á po čá te č n í d á vka 10 mg lenvatinibu u ží van á jednou denn ě . D á vkov á n í pro pacienty s poruchou funkce ledvin naleznete v SmPC pembrolizumabu nebo everolimu. M ůž e b ý t nezbytn á dal ší ú prava d á vkov á n í v z á vislosti na individu á ln í sn áš enlivosti. Nebyly provedeny studie u pacient ů s terminálním stadiem ren á ln í ho onemocn ě n í , a proto se pou ží v á n í lenvatinibu u t ě chto pacient ů nedoporu č uje (viz bod 4.8).

Starší p opulace

Nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle v ě ku. O pou ží v á n í tohoto p ří pravku u pacient ů ≥ 75 let jsou dostupn é pouze omezen é ú daje (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpe č nost a úč innost lenvatinibu u d ě t í od 2 do <18 let nebyla stanovena. V sou č asnosti dostupn é ú daje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich z á klad ě nelze u č init žá dn á doporu č en í ohledn ě d á vkov á n í .

Z d ů vodu bezpe č nostn í ch rizik identifikovan ý ch ve studi í ch na zv íř atech se lenvatinib nem á pou ží vat u d ě t í do 2 let (viz bod 5.3).

Stránka 8 z 60

Etnický původ

Nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle etnick é ho p ů vodu (viz bod 5.2). O pou ž it í u pacient ů jin é ho ne ž europoidn í ho nebo asijsk é ho etnick é ho p ů vodu jsou dostupn é pouze omezen é ú daje (viz bod 4.8).

Pacienti s tělesnou hmotností nižší než 60 kg

RCC

Nen í nutn á žá dn á ú prava po čá te č n í d á vky podle t ě lesn é hmotnosti. O l éč b ě lenvatinibem v kombinaci s everolimem u pacient ů s RCC a s t ě lesnou hmotnost í ni žší ne ž 60 kg jsou dostupn é pouze omezen é ú daje (viz bod 4.8).

Stav výkonnosti

RCC

Pacienti se sk ó re ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) o hodnot ě 2 nebo vy šší byli vylou č eni z RCC studie 205 (viz bod 5.1). Pacienti s KPS ( Karnofsky Performance Status ) <70 byli ze studie 307 (CLEAR) vylou č eni. P ří nos a rizika l éč by nebyly u t ě chto pacient ů hodnoceny.

Způsob podání

Lenvatinib je ur č en k peror á ln í mu pod á n í . Tobolky se maj í u ží vat s j í dlem nebo bez j í dla ka ž d ý den p ř ibli ž n ě ve stejnou denn í dobu (viz bod 5.2). Pe čovatelé nesm í tobolky otev í rat, aby se zabr á nilo jejich opakovan é expozici obsahu tobolky.

Tobolky lenvatinibu se mají spolknout celé a zap í t vodou. U pacientů s polykacími obtížemi, kteří nejsou schopni polykat tvrdé tobolky, mají být místo přípravku Len tulil použity jiné léčivé přípravky obsahující lenvatinib.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou l á tku nebo na kteroukoli pomocnou l á tku uvedenou v bod ě 6.1.

Kojen í (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypertenze

U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byla hl áš ena hypertenze, kter á se obvykle objevovala v po čá te č n í f á zi l éč by (viz bod 4.8). P ř ed zah á jen í m l éč by lenvatinibem je nutn é zajistit adekv á tn í kontrolu krevn í ho tlaku (TK), a pokud je zn á mo, ž e pacient má hypertenzi, m á b ý t takov ý pacient l éč en stabiln í d á vkou antihypertenziv po dobu alespo ň 1 t ý dne p ř ed l éč bou lenvatinibem. Byly hl áš eny z á va ž n é komplikace nedostate č n ě kontrolovan é hypertenze, v č etn ě aort á ln í disekce. Je d ů le ž it é v č asn é zji š t ě n í a úč inn á l éč ba hypertenze, aby byla minimalizov á na pot ř eba p ř eru š it l éč bu a sn íž it d á vku lenvatinibu.

S pod á v á n í m antihypertenziv se m á za čí t, jakmile je potvrzen zv ýš en ý TK. TK je t ř eba kontrolovat po

1 t ý dnu l éč by lenvatinibem, n á sledn ě ka ž d é 2 t ý dny po dobu prvn í ch 2 m ě s í c ů a pot é jednou za m ě s í c.

V ý b ě r antihypertenzn í l éč by m á b ý t p ř izp ů soben klinick é situaci pacienta a m á prob í hat podle standardn í l é ka ř sk é praxe. U pacient ů , kte ří byli d ří ve normotenzn í , se m á p ř i zji š t ě n í zv ýš en é ho krevn í ho tlaku za čí t s monoterapi í jednou ze t ří d antihypertenziv. U pacient ů , kte ří ji ž u ží vaj í antihypertenzn í l éč iv ý p ří pravek, je mo ž n é zv ýš it d á vku u ží van é ho přípravku nebo, pokud je to

Stránka 9 z 60

vhodn é , lze p ř idat jeden nebo v í ce příprav k ů z jin é t ří dy antihypertenziv. V p ří pad ě pot ř eby zahajte l éč bu hypertenze postupem doporu č en ý m v tabulce 6.

Aneurysmata a arteri á ln í disekce

Pou ží v á n í inhibitor ů dr á hy VEGF u pacient ů s hypertenz í nebo bez hypertenze m ůž e p ř isp ě t k tvorb ě aneurysmat a/nebo arteri á ln í ch disekc í . U pacient ů s rizikov ý mi faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamn é ze, se m á p ř ed zah á jen í m u ží v á n í lenvatinibu toto riziko pe č liv ě zv áž it.

Proteinurie

U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byla hl áš ena proteinurie, kter á se obvykle objevovala v po čá te č n í f á zi l éč by (viz bod 4.8). Je t ř eba pravideln ě sledovat mno ž stv í b í lkovin v mo č i. Bude-li testovac í prou ž ek indikovat proteinurii ≥ 2+, m ůž e b ý t nutn é p ř eru š it l éč bu, upravit d á vkov á n í nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2). U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byly hl áš eny p ří pady nefrotick é ho syndromu.

L éč ba lenvatinibem se m á ukon č it v p ří pad ě nefrotick é ho syndromu.

Hepatotoxicita

Ne žá douc í úč inky souvisej í c í s j á try, kter é byly nej č ast ě ji hl áš eny u pacient ů s DTC l éč en ý ch lenvatinibem, zahrnovaly zv ýš en í alaninaminotransfer á zy (ALT), zv ýš en í aspart á taminotransfer á zy

(AST) a zv ýš en í bilirubinu v krvi. U pacient ů s DTC l éč en ý ch lenvatinibem bylo hl áš eno selh á n í jater a akutn í hepatitida (<1 %; viz bod 4.8). P ří pady selh á n í jater byly zpravidla hl áš eny u pacient ů s progresivn í m metastazuj í c í m onemocn ě n í m jater.

U pacient ů s HCC l éč en ý ch lenvatinibem ve studii REFLECT byly hl áš eny ne žá douc í úč inky souvisej í c í s j á try, v č etn ě hepat á ln í encefalopatie a selh á n í jater (v č etn ě fat á ln í ch reakc í ) s vy šší č etnost í (viz bod 4.8) v porovn á n í s pacienty l éč en ý mi sorafenibem. Pacient ů m s hor ší poruchou funkce jater a/nebo velkou n á dorovou z á t ěží tumoru jater ve v ý choz í m stavu hroz í vy šší riziko rozvoje hepat á ln í encefalopatie a selh á n í jater. Hepat á ln í encefalopatie se tak é č ast ě ji vyskytovala u pacient ů ve v ě ku 75 let a star ší ch. P ř ibli ž n ě polovina p ří hod selh á n í jater a jedna t ř etina hepat á ln í encefalopatie byly hl áš eny u pacient ů s progres í onemocn ě n í .

Ú daje u pacient ů s HCC se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater ( třída B dle Childa a Pugha ) jsou velmi omezen é a moment á ln ě nejsou dostupn é žá dn é ú daje u pacient ů s HCC s t ěž kou poruchou funkce jater ( třída C dle Childa a Pugha). Jeliko ž je lenvatinib p ř ev áž n ě eliminov á n jatern í m

Stránka 10 z 60

metabolismem, o č ek á v á se zv ýš en í expozice u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou a ž t ěž kou poruchou funkce jater.

Ne žá douc í úč inky souvisej í c í s j á try, kter é byly nej č ast ě ji hl áš eny u pacientek s EC l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem, zahrnovaly zv ýš en í alaninaminotransfer á zy (ALT) a zv ýš en í aspart á taminotransfer á zy (AST). U pacientek s EC l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem bylo hl áš eno selh á n í jater a hepatitida (<1 %; viz bod 4.8).

Pe č liv é sledov á n í celkov é bezpe č nosti se doporu č uje u pacient ů s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). Funk č n í jatern í testy je nutn é sledovat p ř ed zah á jen í m l éč by, n á sledn ě ka ž d é 2 t ý dny po dobu prvn í ch 2 m ě s í c ů a pot é v pr ů b ě hu l éč by jednou za m ě s í c.

Pacienty s HCC je t ř eba sledovat ohledn ě zhor š ov á n í funkce jater, v č etn ě hepat á ln í encefalopatie.

V p ří pad ě hepatotoxicity m ůž e b ý t nutn é p ř eru š it l éč bu, upravit d á vkov á n í nebo l éč bu zcela ukon č it

(viz bod 4.2).

Ne žá douc í úč inky souvisej í c í s j á try, kter é byly nej č ast ě ji hl áš eny u pacient ů s RCC l éč en ý ch lenvatinibem, zahrnovaly zv ýš en í alaninaminotransfer á zy, zv ýš en í aspart á taminotransfer á zy a zv ýš en í bilirubinu v krvi. U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem bylo hl áš eno selh á n í jater a akutn í hepatitida

(<1 %; viz bod 4.8). P ří pady selh á n í jater byly zpravidla hl áš eny u pacient ů s progresivn í mi jatern í mi metast á zami. Funk č n í jatern í testy je nutn é sledovat p ř ed zah á jen í m l éč by, n á sledn ě ka ž d é 2 t ý dny po dobu prvn í ch 2 m ě s í c ů a pot é v pr ů b ě hu l éč by jednou za m ě s í c. V p ří pad ě hepatotoxicity m ůž e b ý t nutn é p ř eru š it l éč bu, upravit d á vkov á n í nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater je nutn é po čá te č n í d á vku lenvatinibu upravit (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin a ren á ln í selh á n í

U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byla hl áš ena porucha funkce ledvin a ren á ln í selh á n í (viz bod 4.8).

Prim á rn í m identifikovan ý m rizikov ý m faktorem byla dehydratace a/nebo hypovolemie n á sledkem gastrointestin á ln í toxicity. Gastrointestin á ln í toxicitu je t ř eba aktivn ě l éč it, aby se sn íž ilo riziko rozvoje poruchy funkce ledvin nebo ren á ln í ho selh á n í . U pacientů užívajících látky působící na renin - angiotenzin- aldosteronový systém je zapotřebí dbát opatrnosti vzhledem k možnému vyššímu riziku akutního renálního selhání při kombinované léčbě. M ůž e b ý t nutn é p ř eru š it l éč bu, upravit d á vkov á n í nebo l éč bu zcela ukon č it (viz bod 4.2).

U pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin je nutn é po čá te č n í d á vku lenvatinibu upravit (viz body

4.2 a 5.2).

Pr ů jem

U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byl č asto hl áš en pr ů jem, kter ý se obvykle objevoval v po čá te č n í f á zi l éč by (viz bod 4.8). Aby se p ř ede š lo dehydrataci, je t ř eba okam ž it ě zah á jit l éč bu pr ů jmu.

Pod á v á n í lenvatinibu se mus í p ř eru š it v p ří pad ě p ř etrv á v á n í pr ů jmu 4. stupn ě navzdory l éč b ě .

Srdeční dysfunkce

U pacientů léčených lenvatinibem bylo hlášeno srdeční selhání (<1 %) a snížená ejekční frakce levé srdeční komory (viz bod 4.8). U pacientů je nutné sledovat klinické příznaky nebo známky srdeční dekompenzace, neboť může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukonči t (viz bod 4.2).

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie ( posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

/ Syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie ( reversible posterior leucoencephalopathy syndrome, PLS)

Stránka 11 z 60

U pacientů léčených lenvatinibem byl hlášen PRES, rovněž známý jako RPLS (<1 %; viz bod 4.8).

PRES je neurologická porucha, která se může projevovat bolestmi hlavy, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, změněnou mentální funkcí, slepotou a jinými poruchami vidění nebo neurologickými poruchami. Může být přítomna lehká až těžká hypertenze. Pro potvrzení diagnózy

PRES je nutné zobrazení pomocí magnetické rezonance. Je nutné zajistit adekvátní kontrolu krevního tlaku (viz bod 4.4). U pacientů se známkami nebo příznaky PRES může být nutné přerušit léčbu, upravit dávkování nebo léčbu zcela ukončit (viz bod 4.2).

Píštěl mimo gastrointestinální trakt

U pacientů léčených lenvatinibem může být zvýšené riziko vzniku píštělí. Během klinických studií a po uvedení přípravku na trh byly pozorovány případy tvorby píštělí nebo jejich rozšíření, které zahrnovaly další části těla než žaludek nebo střeva (např. píštělí tracheálních, tracheoezofageálních, ezofageálních, kožních, postihujících ženské pohlavní ústrojí). Kromě toho byl hlášen pneumotorax s jasným průkazem bronchopleurální píštěle nebo bez tohoto průkazu. Některá hlášení píštěle a

Stránka 12 z 60

pneumotoraxu byla spojena s regresí nádoru nebo nekrózou. Další přispívající rizikové faktory mohou být předchozí operace a radioterapie. Riziko pneumotoraxu mohou zvyšovat také plicní metastázy. U pacientů s píštělí se nemá zahájit podávání lenvatinibu, aby nedošlo ke zhoršení stavu, a podávání lenvatinibu se má trvale ukončit u pacientů s ezofageálním nebo tracheobronchiálním postižením a jakoukoliv píštělí 4. stupně (viz bod 4.2); ohledně přerušení léčby a úpravy dávkování při řešení jiných příhod jsou dostupné omezené informace, ale bylo pozorováno zhoršení některých případů a je třeba dbát opatrnosti. Lenvatinib může , jako další látky ze stejné třídy, nepříznivě ovlivnit proces hojení ran.

Prodloužení QT intervalu

Prodloužení QT/QTc intervalu bylo u pacientů léčených lenvatinibem hlášeno s vyšší incidencí než u pacientů léčený ch placebem (viz bod 4.8). U všech pacientů je třeba na začátku léčby a pravidelně během léčby sledovat elektrokardiogramy, přičemž zvláštní pozornost se má věnovat pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT, s městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a u pacientů užívajících léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, včetně antiarytmik třídy Ia a

III.

Podávání lenvatinibu se má přerušit v případě rozvoje prodloužení QT intervalu na >500 ms. V léčbě lenvatinibem se má pokračovat se sníženou dávkou, když se zmenší prodloužení QTc na <480 ms nebo na úroveň výchozího stavu.

Elektrolytové poruchy, jako například hypokalemie, hypokalcemie nebo hypomagnezemie, zvyšují riziko prodloužení QT intervalu, a proto je u všech pacientů před zahájením léčby a poté pravidelně v průběhu léčby nutné monitorovat a korigovat abnormální hladiny elektrolytů. V průběhu léčby je třeba pravidelně sledovat hladiny elektrolytů (hořčíku, draslíku a vápníku). Hladina vápníku v krvi se má sledovat nejméně jednou měsíčně a vápník se má během léčby lenvatinibem v případě potřeby doplňovat. Podávání lenvatinibu se má přerušit nebo se má upravit dávkování v závislosti na závažnosti, přítomnosti změn na EKG a přetrvávající hypokalcemii.

Porucha suprese tyreostimulačního hormonu / Porucha funkce štítné žlázy

Hypotyreóza byla hlášena u pacientů léčených lenvatinibem (viz bod 4.8). Funkce štítné žlázy se má monitorovat před zahájením léčby lenvatinibem a také pravidelně během této léčby. Hypotyreóza se léčí podle standardní lékařské praxe, aby se zachoval eutyreoidní stav.

Lenvatinib narušuje exogenní supresi štítné žlázy (viz bod 4.8). Je třeba pravidelně kontrolovat hladiny tyreostimulačního hormonu ( thyroid stimulating hormone, TSH) a upravit podávání tyreoidálních hormonů, aby se dosáhlo přiměřené hladiny TSH podle léčebného cíle pacienta.

Komplikace hojení ran

Nebyly provedeny žádné formální studie účinku lenvatinibu na hojení ran. U pacientů léčených lenvatinibem byla hlášena porucha hojení ran. U pacientů podstupujících velký chirurgický zákrok je třeba zvážit dočasné přerušení podávání lenvatinibu. Klinické zkušenosti týkající se načasování opětovného zahájení podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku jsou omezené. Proto má být rozhodnutí znovu zahájit podávání lenvatinibu po velkém chirurgickém zákroku založeno na klinickém posouzení dostatečného zhojení rány.

Osteonekróza čelisti (ONJ)

U pacientů léčených lenvatinibem byla pozorována ONJ. Některé případy byly hlášeny u pacientů, kteří podstoupili v minulosti nebo užívali jako souběžnou léčbu antiresorpční terapii kostí a/nebo jiné inhibitory angiogeneze, např. bevacizumab, TKI, inhibitory mTOR. Je proto třeba postupovat opatrně, pokud je lenvatinib používán současně nebo následně po antiresorpční terapii a/nebo jiných inhibitorech angiogeneze.

Stránka 13 z 60

Invazivní zubařské zákroky jsou identifikovány jako rizikový faktor. Před léčbou lenvatinibem je třeba zvážit zubní vyšetření a vhodné preventivní zubařské ošetření. U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, je třeba se vyhýbat zubařským zákrokům, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu ( tumour lysis syndrome , TLS)

Lenvatinib může způsobit TLS, což může mít fatální následky. Mezi rizikové faktory TLS patří mimo jiné vysoká nádorová zátěž, preexistující porucha funkce ledvin a dehydratace. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat, léčit dle klinické indikace a je u nich třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Zvláštní populace

U pacientů jiného než europoidního či asijského etnického původu a u pacientů ≥75 let jsou dostupné omezené údaje. Vzhledem ke snížené snášenlivosti lenvatinibu u pacientů asijského etnika a u starších pacientů (viz bod 4.8) se má lenvatinib používat u těchto pacientů s opatrností.

Neexistují žádné údaje o použití lenvatinibu ihned po sorafenibu nebo jiné protinádorové léčbě a může existovat riziko aditivních toxicit, pokud mezi léčbami není dodrženo přiměřené vymývací (wash-out) období. Minimální vymývací období v klinických studiích bylo 4 týdny.

Pacienti s ECOG PS ≥2 byli vyloučeni z klinických studií (kromě těch s karcinomem štítné žlázy).

Sodík

Přípravek Lentulil obsahuje sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Úč inky jin ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů na lenvatinib

Chemoterapeutika

Sou č asn é pod á n í lenvatinibu, karboplatiny a paklitaxelu nem ě lo žá dn ý v ý znamn ý vliv na farmakokinetiku jak é koli z t ě chto 3 l á tek. U pacient ů s RCC nebyla nav í c farmakokinetika lenvatinibu v ý znamn ě ovlivn ě na sou č asn ý m pod á v á n í m everolimu.

Vliv lenvatinibu na jin é l éč iv é p ří pravky

Substráty CYP3A4

Klinick á studie l é kov ý ch interakc í ( drug-drug interaction , DDI) u onkologick ý ch pacient ů uk á zala, ž e plazmatick é koncentrace midazolamu (citliv ý substr á t CYP3A a Pgp) se v p ří tomnosti lenvatinibu nezm ě nily. U pacient ů s RCC nebyla nav í c farmakokinetika everolimu v ý znamn ě ovlivn ě na sou č asn ý m pod á v á n í m lenvatinibu. Proto se neo č ek á v á žá dn á v ý znamn á l é kov á interakce mezi lenvatinibem a jin ý mi substr á ty CYP3A4/Pgp.

Perorální antikoncepce

V sou č asn é dob ě nen í zn á mo, zda m ůž e lenvatinib sn íž it úč innost hormon á ln í antikoncepce, a proto maj í ž eny u ží vaj í c í peror á ln í hormon á ln í antikoncepci pou ží vat je š t ě bari é rovou ochranu (viz bod 4.6).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen

Stránka 14 z 60

Ž eny ve fertiln í m v ě ku se mus í b ě hem l éč by lenvatinibem a je š t ě minim á ln ě jeden m ě s í c po ukon č en í terapie vyvarovat ot ě hotn ě n í a mus í pou ží vat vysoce úč innou antikoncepci. V sou č asn é dob ě nen í zn á mo, zda m ůž e lenvatinib sn íž it úč innost hormon á ln í antikoncepce, a proto maj í ž eny u ží vaj í c í peror á ln í hormon á ln í antikoncepci pou ží vat je š t ě bari é rovou ochranu.

Těhotenství

Ú daje o pod á v á n í lenvatinibu t ě hotn ý m ž en á m nejsou k dispozici. Lenvatinib byl embryotoxick ý a teratogenn í p ř i pod ává n í potkan ů m a kr á l í k ů m (viz bod 5.3).

Lenvatinib lze v t ě hotenstv í pou ží t pouze tehdy, kdy ž je to naprosto nezbytn é a a ž po pe č liv é m zv áž en í pot ř eb matky a rizika pro plod.

Kojení

Nen í zn á mo, zda se lenvatinib vylu č uje do lidsk é ho mate ř sk é ho ml é ka. Lenvatinib a jeho metabolity se vylu č uj í do mate ř sk é ho ml é ka potkan ů (viz bod 5.3).

Riziko pro novorozence nebo kojence nelze vylou č it, a proto je pod á v á n í lenvatinibu v obdob í kojen í kontraindikov á no (viz bod 4.3).

Fertilita

Úč inky u č lov ě ka nejsou zn á my. U potkan ů , ps ů a opic v š ak byla pozorov á na testikul á rn í a ovari á ln í toxicita (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lenvatinib m á kv ů li ne žá douc í m úč ink ů m, jako jsou ú nava a z á vrat ě , mal ý vliv na schopnost ří dit a obsluhovat stroje. Pacienti, u kter ý ch se vyskytnou tyto p ří znaky, maj í p ř i ří zen í nebo obsluze stroj ů db á t zv ýš en é opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

DTC

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (vyskytujícími se u ≥30 % pacientů) jsou hypertenze

(68,6 %), průjem (62,8 %), snížená chuť k jídlu (51,5 %), snížení tělesné hmotnosti (49,1 %), únava

(45,8 %), nauzea (44,5 %), proteinurie (36,9 %), stomatitida (35,8 %), zvracení (34,5 %), dysfonie

(34,1 %), bolest hlavy (34,1 %) a syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPE) (32,7 %).

Hypertenze a proteinurie se obvykle vyskytují v časných fázích léčby lenvatinibem (viz body 4.4 a

4.8). Většina nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně se objevila během prvních 6 měsíců léčby s výjimkou průjmu, který se objevoval v průběhu celé léčby, a snížení tělesné hmotnosti, které mělo tendenci v průběhu času narůstat.

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly renální selhání a porucha funkce ledvin (2,4 %), arteriální tromboembolie (3,9 %), srdeční selhání (0,7 %), krvácení z intrakraniálního nádoru (0,7 %)

PRES/RPLS (0,2 %), selhání jater (0,2 %) a arteriální tromboembolie (cévní mozková příhoda

[1,1 %], tranzitorní ischemická ataka [0,7 %] a infarkt myokardu [0,9 %]).

Z 452 pacientů s DTC refrakterním na léčbu RAI bylo kvůli nežádoucímu účinku u 63,1 % pacientů přistoupeno ke snížení dávky a u 19,5 % pacientů k ukončení léčby. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly ke snížení dávky (u ≥5 % pacientů), byly hypertenze, proteinurie, průjem, únava, PPE, snížená tělesná hmotnost a snížená chuť k jídlu. Nežádoucími účinky, které nejčastěji vedly

Stránka 15 z 60

k ukončení léčby lenvatinibem, byly proteinurie, astenie, hypertenze, cévní mozková příhoda, průjem a plicní embolie.

HCC

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (vyskytující se u ≥30 % pacientů) jsou hypertenze (44,0 %), průjem (38,1 %), snížená chuť k jídlu (34,9 %), únava (30,6 %) a snížení tělesné hmotnosti (30,4 %).

Stránka 16 z 60

Stránka 17 z 60

Bezpečnostní léčených

Nežádoucí lenvatinibu účinků nichž se hlášeny

Další složky

Frekvence

−

−

−

−

−

−

V

Stránka 18 z 60

Stránka 19 z 60

Stránka 20 z 60

Stránka 21 z 60

Dal slo

Frekvence

−

−

−

−

−

−

V

Stránka 22 z 60

Stránka 23 z 60

Stránka 24 z 60

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypertenze (viz bod 4.4)

DTC

V pivotní studii SELECT fáze III (viz bod 5.1) byla hypertenze (včetně hypertenze, hypertenzní krize, zvýšeného diastolického krevního tlaku a zvýšeného krevního tlaku) hlášena u 72,8 % pacientů léčených lenvatinibem a u 16,0 % pacientů ve skupině léčené placebem. Medián doby do nástupu u pacientů léčených lenvatinibem byl 16 dnů. Nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně (včetně

1 nežádoucího účinku 4. stupně) se objevily u 44,4 % pacientů léčených lenvatinibem ve srovnání s 3,8 % pacientů léčených placebem. Ve většině případů nežádoucí účinky ustoupily nebo odezněly po přerušení léčby nebo snížení dávky, ke kterému bylo přistoupeno u 13,0 %, resp. 13,4 % pacientů. U

1,1 % pacientů vedla hypertenze k trvalému ukončení léčby.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byla hypertenze (v č etn ě hypertenze, zv ýš en é ho krevn í ho tlaku, zv ýš en é ho diastolick é ho krevn í ho tlaku a ortostatick é hypertenze) hl áš ena u 44,5 % pacient ů

Stránka 25 z 60

l éč en ý ch lenvatinibem a 3. stupe ň hypertenze se vyskytl u 23,5 %. Medi á n doby do n á stupu č inil

26 dn í . V ě t š ina p ří pad ů se zotavila po p ř eru š en í pod á v á n í d á vky nebo jej í redukci, k č emu ž do š lo u

3,6 % a 3,4 % pacient ů v tomto po ř ad í . Jeden subjekt (0,2 %) p ř estal lenvatinib u ží vat z d ů vodu hypertenze.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla hypertenze ve skupin ě u ží vaj í c í lenvatinib plus pembrolizumab hl áš ena u 65 % pacientek. Ne žá douc í úč inky 3. nebo vy šší ho stupn ě se vyskytly u

38,4 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem. Medi á n doby do n á stupu u pacientek l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem byl 15 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u

11,6 % pacientek, ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 17,7 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u

2,0 % pacientek.

RCC

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byla hypertenze hl áš ena ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem u 56,3 % pacient ů a ve skupin ě l éč en é sunitinibem u 42,6 % pacient ů . Frekvence hypertenze upraven á podle expozice byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem

0,65 p ří hod na pacientorok a ve skupin ě l éč en é sunitinibem 0,73 p ří hod na pacientorok. Medi á n doby do n á stupu u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem byl 0,7 m ě s í ce. Reakce 3. nebo vy šší ho stupn ě se ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytly u 28,7 % pacient ů ve srovn á n í s 19,4 % ve skupin ě l éč en é sunitinibem. U 16,8 % pacient ů s hypertenz í do š lo k ú prav ě d á vky lenvatinibu (u 9,1 % k p ř eru š en í l éč by a u 11,9 % ke sn íž en í d á vky). U 0,9 % pacient ů vedla hypertenze k trval é mu ukon č en í l éč by lenvatinibem.

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byla hypertenze hl áš ena u 42,5 % pacient ů (incidence hypertenze 3. a 4. stupn ě byla 19,7 %). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 9,8 % pacient ů s hypertenz í upravena d á vka lenvatinibu

(5,3 % ú prava d á vky a 6,2 % p ř eru š en í l éč by) a u 0,9 % pacient ů do š lo k ukon č en í l éč by. Medi á n doby do n á stupu p ří hod hypertenze u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 0,5 m ě s í ce.

Proteinurie (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byla proteinurie hl áš ena u 33,7 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a u 3,1 % pacient ů ve skupin ě l éč en é placebem. Medi á n doby do n á stupu byl 6,7 t ý dn ů .

Ne žá douc í úč inky 3. stupn ě se objevily u 10,7 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem; u pacient ů l éč en ý ch placebem se neobjevily žá dn é . Ve v ě t š in ě p ří pad ů ustoupily nebo byly vy ř e š eny po p ř eru š en í l éč by nebo sn íž en í d á vky, ke kter é mu bylo p ř istoupeno u 16,9 %, resp. 10,7 % pacient ů . U 0,8 % pacient ů vedla proteinurie k trval é mu ukon č en í l éč by.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byla proteinurie hl áš ena u 26,3 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a ke 3. stupni ne žá douc í ch úč ink ů do š lo u 5,9 %. Medi á n doby do n á stupu č inil

6,1 t ý dn ů . V ě t š ina p ří pad ů se zotavila po p ř eru š en í pod á v á n í d á vky nebo jej í redukci, k č emu ž do š lo u

6,9 % a 2,5 % pacient ů v tomto po ř ad í . Proteinurie vedla k trval é mu ukon č en í l éč by u 0,6 % pacient ů .

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla proteinurie hl áš ena u 29,6 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 5,4 % pacientek. Medi á n doby do n á stupu byl 34,5 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 6,2 % pacientek, ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 7,9 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1,2 % pacientek.

Stránka 26 z 60

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byla proteinurie hl áš ena u 34,8 % pacient ů (u 9,0 % byla ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 15,1 % pacient ů s proteinuri í upravena d á vka lenvatinibu (9,6 % sn íž en í a 9,8 % p ř eru š en í ) a u 2,1 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by. Medi á n doby do n á stupu p ří hod proteinurie u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 1,4 m ě s í ce.

Renální selhání a porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) se u 5,0 % pacient ů rozvinulo ren á ln í selh á n í a u 1,9 % se rozvinula porucha funkce ledvin (u 3,1 % pacient ů se objevily p ří hody ren á ln í ho selh á n í nebo poruchy funkce ledvin ≥ 3. stupn ě ). Ve skupin ě u ží vaj í c í placebo se u 0,8 % pacient ů rozvinulo ren á ln í selh á n í nebo porucha funkce ledvin (0,8 % bylo ≥ 3. stupn ě ).

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) u 7,1 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem do š lo k selh á n í ledvin/poru š e funkce ledvin. Ne žá douc í úč inky 3. stupn ě nebo vy šší se vyskytly u 1,9 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) se u 18,2 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem rozvinulo ren á ln í selh á n í /porucha funkce ledvin. Ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 4,2 % pacientek. Medi á n doby do n á stupu byl 86,0 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 3,0 % pacientek, ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 1,7 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1,2 % pacientek.

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem se u 1,3 % pacient ů rozvinulo ren á ln í selh á n í (u 0,6 % bylo ≥ 3. stupn ě ) a u 5,3 % pacient ů se rozvinulo akutn í po š kozen í ledvin (u 2,7 % bylo ≥ 3. stupn ě ). Ren á ln í p ří hody byly hl áš eny u 17,2 % pacient ů (u 4,3 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 5,5 % pacient ů s ren á ln í mi p ří hodami upravena d á vka lenvatinibu (2,3 % sn íž en í a 4,0 % p ř eru š en í ) a u 1,9 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by. Medi á n doby do n á stupu ren á ln í ch p ří hod u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 3,5 m ě s í ce.

Srdeční dysfunkce (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byl hl áš en pokles ejek č n í frakce/srde č n í selh á n í u

6,5 % pacient ů (1,5 % bylo ≥ 3. stupn ě ) ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a 2,3 % ve skupin ě u ží vaj í c í placebo ( žá dn é nebyly ≥ 3. stupn ě ).

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byly kardi á ln í dysfunkce (v č etn ě m ě stnav é ho srde č n í ho selh á n í , kardiogenn í ho š oku a kardiopulmon á ln í ho selh á n í ) hl áš eny u 0,6 % pacient ů (0,4 % bylo

≥ 3. stupn ě ) ze skupiny l éč en é lenvatinibem.

EC

Stránka 27 z 60

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla srde č n í dysfunkce hl áš ena u 1.0 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 0,5 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 112,0 dn ů . Ke sn íž en í d á vky lenvatinibu i k ukon č en í l éč by lenvatinibem do š lo u 0,2 % pacientek.

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byla u 3,5 % pacient ů hl áš ena srde č n í dysfunkce (u 1,8 % byla ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 0,9 % pacient ů se srde č n í dysfunkc í upravena d á vka lenvatinibu (0,4 % sn íž en í a 0,8 % p ř eru š en í ) a u 0,6 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by. Medi á n doby do n á stupu srde č n í dysfunkce u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 3,6 m ě s í ce.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) / Syndrom reverzibilní posteriorní leukoencefalopatie (RPLS) (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) se ve skupin ě l éč en é lenvatinibem objevil 1 p ří pad

PRES (2. stupn ě ) a žá dn ý p ří pad nebyl hl áš en ve skupin ě u ží vaj í c í placebo.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) do š lo k 1 p ří padu PRES (2. stupe ň ) ve skupin ě l éč en é lenvatinibem.

Mezi 1823 pacienty l éč en ý mi v klinick ý ch studi í ch s lenvatinibem v monoterapii bylo 5 p ří pad ů

(0,3 %) PRES (0,2 % byly 3. nebo 4. stupn ě ), p ř i č em ž po l éč b ě a/nebo vynech á n í d á vky nebo trval é m ukon č en í pod á v á n í v š echny odezn ě ly.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) do š lo ve skupin ě l éč en é lenvatinibem plus pembrolizumabem k jednomu p ří padu PRES (1. stupe ň ), u kter é ho byla l éč ba lenvatinibem p ř eru š ena.

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byl hl áš en 1 p ří pad PRES (stupe ň 2);

vyskytl se po 1,3 m ě s í ce l éč by a nebyla nutn á žá dn á ú prava d á vky ani p ř eru š en í l éč by.

Hepatotoxicita (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byly nej č ast ě ji hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky souvisej í c í mi s j á try hypalbuminemie (9,6 % lenvatinib vs. 1,5 % placebo) a zv ýš en é jatern í enzymy, v č etn ě zv ýš en é alaninaminotransfer á zy (7,7 % lenvatinib vs. 0 placebo), zv ýš en é aspart á taminotransfer á zy (6,9 % lenvatinib vs. 1,5 % placebo) a zv ýš en é ho bilirubinu v krvi (1,9 % lenvatinib vs. 0 placebo). Medi á n doby do n á stupu jatern í ch ne žá douc í ch úč ink ů u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byl 12,1 t ý dne. Ne žá douc í úč inky souvisej í c í s j á try 3. nebo vy šší ho stupn ě (v č etn ě

1 p ří padu selh á n í jater 5. stupn ě ) se objevily u 5,4 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem ve srovn á n í s 0,8 % pacient ů l éč en ý ch placebem. Ne žá douc í úč inky souvisej í c í s j á try vedly k p ř eru š en í l éč by u

4,6 % pacient ů , k ú prav ě d á vkov á n í u 2,7 % pacient ů a k trval é mu ukon č en í l éč by u 0,4 % pacient ů .

Mezi 1166 pacienty l éč en ý mi lenvatinibem byly 3 p ří pady (0,3 %) selh á n í jater, v š echny s fat á ln í mi n á sledky. K jednomu p ří padu do š lo u pacienta, kter ý nem ě l jatern í metast á zy. Rovn ěž se objevil p ří pad akutn í hepatitidy u pacienta bez jatern í ch metast á z.

Stránka 28 z 60

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) p ř edstavovaly nej č ast ě ji hl áš en é hepatotoxick é ne žá douc í úč inky zv ýš en ý bilirubin v krvi (14,9 %), zv ýš enou aspartataminotransfer á zu (13,7 %), zv ýš enou alaninaminotransfer á zu (11,1 %), hypalbuminemii (9,2 %), hepat á ln í encefalopatii (8,0 %), zv ýš enou gammaglutamyltransfer á zu (7,8 %) a zv ýš enou alkalickou fosfat á zu v krvi (6,7 %). Medi á n n á stupu hepatotoxick ý ch ne žá douc í ch úč ink ů č inil 6,4 t ý dne. Hepatotoxick é ne žá douc í úč inky 3. a vyššího stupn ě se vyskytly u 26,1 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem. K selh á n í jater (v č etn ě fat á ln í ch p ří pad ů u 12 pacient ů ) do š lo u 3,6 % pacient ů (v š ichni m ě li ≥ 3. stupe ň ). Hepat á ln í encefalopatie (v č etn ě fat á ln í ch p ří pad ů u 4 pacient ů ) se vyskytla u 8,4 % pacient ů (5,5 % p ř edstavovalo ≥ 3. stupe ň ). Do š lo k 17 (3,6 %) ú mrt í m z d ů vodu hepatotoxicity v ramenu s lenvatinibem a ke 4 (0,8 %) ú mrt í m v ramenu se sorafenibem. Hepatotoxick é ne žá douc í úč inky vedly k p ř eru š en í pod á v á n í u 12,2 % a ke sn íž en í d á vky u 7,4 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a k trval é mu ukon č en í u 5,5 %.

V klinick ý ch hodnocen í ch, ve kter ý ch 1327 pacient ů dost á valo lenvatinib v monoterapii v jin ý ch indikac í ch ne ž HCC, bylo selh á n í jater (v č etn ě fat á ln í ch p ří pad ů ) hl áš eno u 4 pacient ů (0,3 %), po š kozen í jater u 2 pacient ů (0,2 %), akutn í hepatitida u 2 pacient ů (0,2 %) a hepatocelul á rn í mu po š kozen í u 1 pacienta (0,1 %).

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla hepatotoxicita hl áš ena u 33,7 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 12,1 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 56,0 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 5,2 % pacientek, ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 3,0 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1,2 % pacientek.

RCC

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) byly nej č ast ě ji hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky souvisej í c í mi s j á try ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem zv ýš en í jatern í ch enzym ů , v č etn ě zv ýš en í hladiny alaninaminotransfer á zy (11,9 %), zv ýš en í hladiny aspart á taminotransfer á zy (11,1 %) a zv ýš en í hladiny bilirubinu v krvi (4,0 %). Podobn é p ří hody se vyskytly ve skupin ě l éč en é sunitinibem, a to v pom ě rech 10,3 %, 10,9 % a 4,4 %. Medi á n doby do n á stupu jatern í ch p ří hod byl ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem 3,0 m ě s í ce (jak ý koli stupe ň ) a ve skupin ě l éč en é sunitinibem

0,7 m ě s í ce. Frekvence hepatotoxick ý ch p ří hod upraven á podle expozice byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem 0,39 p ří hod na pacientorok a ve skupin ě l éč en é sunitinibem

0,46 p ří hod na pacientorok.

Reakce 3. stupn ě souvisej í c í s j á try se vyskytly u 9,9 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem a u 5,3 % pacient ů l éč en ý ch sunitinibem. Reakce souvisej í c í s j á try vedly k p ř eru š en í l éč by lenvatinibem u 8,5 % pacient ů , ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 4,3 % pacient ů a k trval é mu ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1,1 % pacient ů .

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byly nej č ast ě ji hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky souvisej í c í mi s j á try zv ýš en í jatern í ch enzym ů , v č etn ě zv ýš en í hladiny alaninaminotransfer á zy

(11,9 %), zv ýš en í hladiny aspart á taminotransfer á zy (11,4 %) a zv ýš en í hladiny gamaglutamyltransfer á zy (2,7 %). Ne žá douc í úč inky 3. stupn ě souvisej í c í s j á try se vyskytly u 6,1 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem. U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 6,0 % pacient ů s p ří hodami hepatotoxicity upravena d á vka lenvatinibu (2,8 % sn íž en í a 4,2 % p ř eru š en í ) a u 0,9 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by.

Medi á n doby do n á stupu ne žá douc í ch úč ink ů souvisej í c í ch s j á try u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 1,8 m ě s í ce.

Arteriální tromboembolie (viz bod 4.4)

DTC

Stránka 29 z 60

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byly u 5,4 % pacient ů ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a 2,3 % pacient ů ve skupin ě u ží vaj í c í placebo hl áš eny p ří pady arteri á ln í tromboembolie.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byly p ří pady arteri á ln í tromboembolie hl áš eny u 2,3 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem.

Mezi 1823 pacienty l éč en ý mi v klinick ý ch hodnocen í ch lenvatinibem v monoterapii bylo 10 p ří pad ů

(0,5 %) arteri á ln í tromboembolie (5 p ří pad ů infarktu myokardu a 5 p ří pad ů c é vn í mozkov é p ří hody) s fat á ln í mi n á sledky.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla arteri á ln í tromboembolie hl áš ena u 3,7 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 2,2 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 59,0 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 0,2 % pacientek, k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 2,0 % pacientek.

RCC

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) nahl á silo ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem p ří hody arteri á ln í tromboembolie 5,4 % pacient ů (z toho 3,7 % bylo stupn ě ≥ 3) ve srovn á n í s 2,1 % pacient ů ve skupin ě l éč en é sunitinibem (z toho 0,6 % bylo stupn ě ≥ 3). Žá dn á p ří hoda nebyla fat á ln í . Frekvence p ří hod arteri á ln í tromboembolie upraven á podle expozice byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem 0,04 p ří hody na pacientorok a ve skupin ě l éč en é sunitinibem 0,02 p ří hody na pacientorok. Nej č ast ě ji hl áš enou p ří hodou arteri á ln í tromboembolie ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem byl infarkt myokardu (3,4 %). Jedna p ří hoda infarktu myokardu (0,3 %) se vyskytla ve skupin ě l éč en é sunitinibem. Medi á n doby do n á stupu p ří hod arteri á ln í tromboembolie byl ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem 10,4 m ě s í c ů .

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byly u 2,7 % pacient ů hl áš eny p ří hody arteri á ln í tromboembolie (u 2,2 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 0,6 % pacient ů s p ří hodami arteri á ln í tromboembolie upravena d á vka lenvatinibu (0,6 % p ř eru š en í ) a u 1,5 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by. Nej č ast ě ji hl áš enou p ří hodou arteri á ln í tromboembolie ve skupin ě l éč en é lenvatinibem s everolimem byl infarkt myokardu (1,3 %). Medi á n doby do n á stupu p ří hod arteri á ln í tromboembolie u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 6,8 m ě s í ce.

Krvácení (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) bylo krv á cen í hl áš eno u 34,9 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem (1,9 % bylo ≥ 3. stupn ě ) a 18,3 % pacient ů l éč en ý ch placebem (3,1 % bylo ≥ 3. stupn ě ).

Mezi ne žá douc í úč inky, kter é se objevily s incidenc í ≥ 0,75 % v porovn á n í s placebem pat ř ily: epistaxe

(11,9 %), hematurie (6,5 %), kontuze (4,6 %), krv á cen í z d á sn ě (2,3 %), hematochezie (2,3 %), rekt á ln í krv á cen í (1,5 %), hematom (1,1 %), hemoroid á ln í krv á cen í (1,1 %), larynge á ln í krv á cen í

(1,1 %), petechie (1,1 %) a intrakrani á ln í n á dorov é krv á cen í (0,8 %). B ě hem t é to studie se mezi

16 pacienty, kter ý m byl pod á v á n lenvatinib a na za čá tku studie m ě li metast á zy v CNS, vyskytl

1 p ří pad fat á ln í ho intrakrani á ln í ho krv á cen í .

Medi á n doby do prvn í ho n á stupu u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byl 10,1 t ý dne. Mezi pacienty l éč en ý mi lenvatinibem a pacienty l éč en ý mi placebem nebyly pozorov á ny žá dn é rozd í ly v incidenci z á va ž n ý ch ne žá douc í ch úč ink ů (3,4 % vs. 3,8 %), ne žá douc í ch úč ink ů vedouc í ch k p ř ed č asn é mu ukon č en í l éč by (1,1 % vs. 1,5 %) nebo ne žá douc í ch úč ink ů vedouc í ch k p ř eru š en í l éč by (3,4 % vs.

3,8 %) nebo ke sn íž en í d á vky (0,4 % vs. 0).

Stránka 30 z 60

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) bylo krv á cen í hl áš eno u 24,6 % pacient ů a 5,0 % bylo

≥ 3. stupn ě . Ne žá douc í úč inky 3. stupn ě se vyskytly ve 3,4 %, ne žá douc í úč inky 4. stupn ě ve 0,2 % a

7 pacient ů (1,5 %) m ě lo ne žá douc í úč inek 5. stupn ě zahrnuj í c í cerebr á ln í krv á cen í , krv á cen í v horn í čá sti za ží vac í ho traktu, intestin á ln í krv á cen í a n á dorov é ho krv á cen í . Medi á n do doby prvn í ho n á stupu byl 11,9 t ý dn ů . Krv á civ é p ří hody vedly k p ř eru š en í d á vky ve 3,2 % nebo ke sn íž en í d á vky u 0,8 % pacient ů a k ukon č en í l éč by u 1,7 % pacient ů .

Nap říč klinick ý mi hodnocen í mi, ve kter ý ch 1327 pacient ů dost á valo lenvatinib v monoterapii v indikac í ch jin ý ch ne ž HCC, bylo u 2 % pacient ů hl áš eno krv á cen í 3. nebo vy šší ho stupn ě , u

3 pacient ů (0,2 %) se objevilo krv á cen í 4. stupn ě a u 8 pacient ů (0,6 %) ne žá douc í úč inky 5. stupn ě , v č etn ě arteri á ln í ho krv á cen í , hemoragick é c é vn í mozkov é p ří hody, intrakrani á ln í ho krv á cen í , intrakrani á ln í ho n á dorov é ho krv á cen í , hematemezy, mel é ny, hemopt ý zy a n á dorov é ho krv á cen í .

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) bylo krv á cen í hl áš eno u 24,4 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 3,0 % pacientek. Medi á n doby do n á stupu byl 65,0 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 1,7 % pacientek, ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 1,2 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1,7 % pacientek.

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byly u 28,6 % pacient ů hl áš eny p ří hody krv á cen í (u 3,2 % byly ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 4,9 % pacient ů s p ří hodami krv á cen í upravena d á vka lenvatinibu (4,2 % p ř eru š en í a 0,8 % sn íž en í ) a u 0,6 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by. Nej č ast ě ji hl áš enou p ří hodou krv á cen í ve skupin ě l éč en é lenvatinibem s everolimem byly epistaxe (19,4 %) a hematurie

(4,2 %). Medi á n doby do n á stupu p ří hod krv á cen í u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl

1,9 m ě s í ce.

Hypokalcemie (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byla hypokalcemie hl áš ena u 12,6 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem; u pacient ů ve skupin ě l éč en é placebem nebyly hl áš eny žá dn é p ří pady. Medi á n doby do prvn í ho n á stupu u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byl 11,1 t ý dne. Ne žá douc í úč inky 3. nebo 4. stupn ě z á va ž nosti se objevily u 5,0 %pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem; u pacient ů l éč en ý ch placebem se neobjevily žá dn é . V ě t š ina ne žá douc í ch úč ink ů vymizela po podp ů rn é l éč b ě , ani ž by muselo doj í t k p ř eru š en í l éč by nebo sn íž en í d á vky; ke kter é mu bylo p ř ikro č eno u 1,5 %, resp. 1,1 % pacient ů ; u

1 pacienta s hypokalcemi í 4. stupn ě byla l éč ba trvale ukon č ena.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byla hypokalcemie hl áš ena u 1,1 % pacient ů s ne žá douc í mi úč inky 3. stupn ě , ke kter ý m doch á zelo u 0,4 %. K p ř eru š en í d á vkov á n í lenvatinibu z d ů vodu hypokalcemie do š lo u jednoho subjektu (0,2 %) a nedo š lo ke sn íž en í d á vkov á n í nebo ukon č en í pod á v á n í .

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla hypokalcemie hl áš ena u 3,9 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 1,0 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 148,0 dn ů . Nebyly hl áš eny žá dn é ú pravy d á vek lenvatinibu.

Stránka 31 z 60

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byla u 4,8 % pacient ů hl áš ena hypokalcemie (u 1,1 % byla ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 0,8 % pacient ů s hypokalcemi í upravena d á vka lenvatinibu

(0,6 % p ř eru š en í l éč by a 0,4 % sn íž en í d á vky) a u žá dn ý ch pacient ů nedo š lo k trval é mu ukon č en í l éč by. Medi á n doby do n á stupu p ří hod hypokalcemie u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a everolimem byl 2,9 m ě s í ce.

Gastrointestinální perforace a tvorba píštělí (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byly hl áš eny p ří pady gastrointestin á ln í perforace nebo tvorby p íš t ě l í u 1,9 % pacient ů ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a u 0,8 % pacient ů ve skupin ě u ží vaj í c í placebo.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byly p ří pady gastrointestin á ln í perforace nebo píštělí hl áš eny u 1,9 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byly p ří pady tvorby p íš t ě l í hl áš eny u 2,5 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 2,5 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 117,0 dn ů . K ukon č en í l éč by lenvatinibem do š lo u 1,0 % pacientek.

P ří pady gastrointestin á ln í perforace byly hl áš eny u 3,9 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 3,0 % pacientek. Medi á n doby do n á stupu byl 42,0 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 0,5 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 3,0 % pacientek.

RCC

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 3,7 % pacientů hlášeny příhody

GI perforace (u 2,9 % byly ≥3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 2,1 % pacientů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu

(1,5 % přerušení a 0,6 % snížení) a u 1,1 % pacientů došlo k t rvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod GI perforace u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 3,6 měsíce.

V souhrnné populaci RCC léčené lenvatinibem a everolimem byly u 1,0 % pacientů hlášeny příhody vzniku píštěle (u 0,5 % byly ≥3. stupně). U pacientů, u nichž byly shromažďovány údaje o individuálních úpravách léku, byla u 0,8 % pacientů s GI perforacemi upravena dávka lenvatinibu

(0,8 % přerušení) a u 0,4 % pacientů došlo k trvalému ukončení léčby. Medián doby do nástupu příhod vzniku píštěle u pacientů léčených lenvatinibem a everolimem byl 3,7 měsíce.

Píštěl mimo gastrointestinální trakt (viz bod 4.4)

Používání lenvatinibu bylo spojeno s případy tvorby píštělí včetně nežádoucích účinků končících úmrtím. Případy píštělí v jiných částech těla než žaludku a střevě byly pozorovány u různých indikací.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých fázích během léčby v rozmezí od dvou týdnů do více než

1 roku od zahájení podávání lenvatinibu. Medián latence je přibližně 3 měsíce.

Prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4)

DTC

Stránka 32 z 60

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) bylo hl áš eno prodlou ž en í QT/QTc u 8,8 % pacient ů ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a u 1,5 % pacient ů ve skupin ě u ží vaj í c í placebo. Incidence prodlou ž en í

QT intervalu na v í ce ne ž 500 ms byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem 2 % ve srovn á n í s žá dn ý m p ří padem ve skupin ě u ží vaj í c í placebo.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) bylo hl áš eno prodlou ž en í intervalu QT/QTc u 6,9 % lenvatinibem l éč en ý ch pacient ů . Incidence prodlou ž en í intervalu QTcF v ě t ší ne ž 500 ms č inila 2,4 %.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) bylo prodlou ž en í intervalu QT hl áš eno u 3,9 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 0,5 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 115,5 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 0,2 % pacientek a ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 0,5 % pacientek.

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byly ve skupin ě l éč en é lenvatinibem s everolimem u 9,8 % pacient ů hl áš eny n á r ů sty QTcF intervalu o v í ce ne ž 60 ms. Incidence QTc intervalu del ší ho ne ž 500 ms byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem s everolimem 3,3 %. Medi á n doby do n á stupu p ří hod prodlou ž en í QT intervalu u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl

3,0 m ě s í ce.

Zvýšený tyreostimulační hormon v krvi (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) m ě lo 88 % v š ech pacient ů v ý choz í hladinu TSH ni žší nebo rovnu 0,5 mU/l. U pacient ů s norm á ln í v ý choz í hladinou TSH bylo po zah á jen í l éč by pozorov á no zv ýš en í hladiny TSH nad 0,5 mU/l u 57 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem ve srovn á n í se

14 % pacient ů l éč en ý ch placebem.

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) 89,6 % pacient ů m á v ý choz í hladinu TSH ni žší ne ž horn í limit norm á ln í hodnoty. Zv ýš en í TSH nad horn í limit norm á ln í hodnoty bylo pozorov á no po v ý choz í m stavu u 69,6 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem.

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byla hypotyre ó za hl áš ena u 68,2 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě se vyskytly u 1,2 % pacientek.

Medi á n doby do n á stupu byl 62,0 dn ů . K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 2,2 % pacientek a ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 0,7 % pacientek.

Zv ýš en á hladina tyreostimula č n í ho hormonu v krvi byla hl áš ena u 12,8 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem a u žá dn é se nevyskytly ne žá douc í úč inky ≥ 3. stupn ě .

K p ř eru š en í l éč by do š lo u 0,2 % pacientek.

RCC

Ve studii CLEAR (viz bod 5.1) se hypotyre ó za ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem vyskytla u 47,2 % pacient ů a ve skupin ě l éč en é sunitinibem u 26,5 % pacient ů . Frekvence hypotyre ó zy upraven á podle expozice byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem

Stránka 33 z 60

0,39 p ří hod na pacientorok a ve skupin ě l éč en é sunitinibem 0,33 p ří hod na pacientorok. Obecn ě byla v ě t š ina p ří pad ů hypotyre ó zy ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem 1. nebo 2. stupn ě .

Hypotyre ó za 3. stupn ě byla ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem hl áš ena u 1,4 % pacient ů oproti žá dn é mu pacientovi ve skupin ě l éč en é sunitinibem. Na po čá tku m ě lo ve skupin ě l éč en é lenvatinibem a pembrolizumabem 90,0 % pacient ů a ve skupin ě l éč en é sunitinibem 93,1 % pacient ů v ý choz í hladiny TSH ≤ horn í limit norm á ln í hodnoty. Zv ýš en í TSH > horn í limit norm á ln í hodnoty bylo pozorov á no po zah á jen í l éč by u 85,0 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem vs. u 65,6 % pacient ů l éč en ý ch sunitinibem. U pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem vedly p ří pady hypotyre ó zy k ú prav ě d á vky lenvatinibu (ke sn íž en í d á vky nebo k p ř eru š en í l éč by) u 2,6 % pacient ů a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1 pacienta.

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem se u 24,1 % pacient ů vyskytla hypotyre ó za. V ě t š ina p ří hod hypotyre ó zy byla obecn ě 1. stupn ě nebo 2. stupn ě . Hypotyre ó za 3. stupn ě byla hl áš ena u 0,3 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem. Medi á n doby do n á stupu hypotyre ó zy u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem byl 2,7 m ě s í ce. P ř i zah á jen í l éč by m ě lo

83,0 % pacient ů ve skupin ě l éč en é lenvatinibem s everolimem hladiny TSH ≤ horn í limit norm á lu.

Zv ýš en í TSH > horn í limit norm á lu byla pozorov á na po zah á jen í l éč by u 71,3 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem s everolimem. U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, vedly p ří hody hypotyre ó zy k ú prav ě d á vky lenvatinibu u 1,3 % pacient ů (0,4 % sn íž en í d á vky a

0,9 % p ř eru š en í l éč by). Nebylo hl áš eno žá dn é ukon č en í l éč by.

Průjem (viz bod 4.4)

DTC

V pivotn í studii SELECT f á ze III (viz bod 5.1) byl hl áš en pr ů jem u 67,4 % pacient ů ve skupin ě l éč en é lenvatinibem (9,2 % bylo ≥ 3. stupn ě ) a u 16,8 % pacient ů ve skupin ě u ží vaj í c í placebo ( žá dn ý nebyl

≥ 3. stupn ě ).

HCC

Ve studii REFLECT f á ze III (viz bod 5.1) byl pr ů jem hl áš en u 38,7 % pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem

(4,2 % dos á hly ≥ 3. stupn ě ).

EC

Ve studii 309 f á ze III (viz bod 5.1) byl pr ů jem hl áš en u 54,2 % pacientek l éč en ý ch lenvatinibem plus pembrolizumabem (7,6 % ≥ 3. stupn ě ) K p ř eru š en í l éč by lenvatinibem do š lo u 10,6 % pacientek, ke sn íž en í d á vky lenvatinibu u 11,1 % pacientek a k ukon č en í l éč by lenvatinibem u 1,2 % pacientek.

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byl u 69,0 % pacient ů hl áš en pr ů jem (u

13,8 % byl ≥ 3. stupn ě ). U pacient ů , u nich ž byly shroma žď ov á ny ú daje o individu á ln í ch ú prav á ch l é ku, byla u 30,4 % pacient ů upravena d á vka lenvatinibu (17,7 % p ř eru š en í a 19,6 % sn íž en í ) a u

0,6 % pacient ů do š lo k trval é mu ukon č en í l éč by.

Pediatrick á populace

V pediatrick ý ch studi í ch 207, 216, 230 a 231 (viz bod 5.1) byl celkov ý bezpe č nostn í profil lenvatinibu v monoterapii i v kombinaci bu ď s ifosfamidem a etoposidem, nebo s everolimem konzistentn í s bezpe č nostn í m profilem pozorovan ý m u dosp ě l ý ch l éč en ý ch lenvatinibem.

U pacient ů s relabuj í c í m/refraktern í m osteosarkomem byl pneumotorax hl áš en č ast ě ji ne ž u dosp ě l ý ch s DTC, HCC, RCC a EC. Ve studii 207 se pneumotorax vyskytl u 6 pacient ů (10,9 %) l éč en ý ch lenvatinibem v monoterapii a u 7 pacient ů (16,7 %) l éč en ý ch lenvatinibem v kombinaci s ifosfamidem a etoposidem. Celkem 2 pacienti kv ů li pneumotoraxu p ř eru š ili studijn í l éč bu. Ve studii 230 byl

Stránka 34 z 60

pneumotorax hl áš en u celkem 14 pacient ů (11 pacient ů [28,2 %] l éč en ý ch lenvatinibem plus ifosfamidem a etoposidem a 3 pacienti [7,7 %] l éč en í ifosfamidem a etoposidem). Ve studii 216 byl hl áš en pneumotorax u 3 pacient ů (4,7 %) s Ewingov ý m sarkomem, rhabdomyosarkomem (RMS) a

Wilmsov ý m tumorem; v š ichni 3 pacienti m ě li ve v ý choz í m stavu plicn í metast á zy. Ve studii 231 byl pneumotorax hl áš en u 7 pacient ů (5,5 %) s v ř etenobun ěč n ý m sarkomem, nediferencovan ý m sarkomem, RMS, malign í m tumorem z pochvy perifern í ho nervu, synovi á ln í m sarkomem, v ř etenobun ěč n ý m karcinomem a malign í m osifikuj í c í m fibromyxoidn í m tumorem; v š ech 7 pacient ů m ě lo ve v ý choz í m stavu plicn í metast á zy nebo z á kladn í onemocn ě n í v hrudn í st ě n ě nebo pleur á ln í dutin ě . Ve studi í ch 216, 230 a 231 kv ů li pneumotoraxu žá dn ý pacient neukon č il hodnocenou l éč bu.

Zd á se, ž e v ý skyt pneumotoraxu souvis í zejm é na s plicn í mi metast á zami a z á kladn í m onemocn ě n í m.

V kohort ě studie 207 ke stanoven í d á vkov á n í v monoterapii byly nej č ast ě ji ( ≥ 40 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky sn íž en á chu ť k j í dlu, pr ů jem, hypotyre ó za, zvracen í , bolest b ř icha, hore č ka, hypertenze a sn íž en í t ě lesn é hmotnosti; v roz šíř en é kohort ě pacient ů s relabuj í c í m nebo refraktern í m osteosarkomem l éč en ý ch monoterapi í byly nej č ast ě ji ( ≥ 40 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky sn íž en á chu ť k j í dlu, bolest hlavy, zvracen í , hypotyre ó za a proteinurie.

V kohort ě studie 207 ke stanoven í d á vkov á n í kombinac í přípravků byly nej č ast ě ji ( ≥ 50 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky zvracen í , an é mie, nauzea, pr ů jem, hypotyre ó za, bolest b ř icha, artralgie, epistaxe, neutropenie, z á cpa, bolest hlavy a bolest v kon č etin ě , v roz šíř en é kohort ě pacient ů l éč en ý ch kombinac í přípravků byly nej č ast ě ji ( ≥ 50 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky an é mie, nauzea, sn íž en ý po č et leukocyt ů , pr ů jem, zvracen í a sn íž en ý po č et trombocyt ů .

Ve f á zi 1 (kohorta ke stanoven í d á vkov á n í kombinac í l éč iv) studie 216 byly nej č ast ě ji ( ≥ 40 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky hypertenze, hypotyre ó za, hypertriacylglycerolemie, bolest b ř icha a pr ů jem; ve f á zi 2 (roz šíř en á kohorta pacient ů l éč en ý ch kombinac í přípravků ) byly nej č ast ě ji ( ≥ 35 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky hypertriacylglycerolemie, proteinurie, pr ů jem, sn íž en ý po č et lymfocyt ů , sn íž en ý po č et leukocytů , zv ýš en ý cholesterol v krvi, ú nava a sn íž en ý po č et trombocytů .

Ve studii OLIE (studie 230) byly nej č ast ě ji ( ≥ 35 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky hypotyre ó za, an é mie, nauzea, sn íž en ý po č et trombocyt ů , proteinurie, zvracen í , bolest zad, febriln í neutropenie, hypertenze, z á cpa, pr ů jem, sn íž en ý po č et neutrofil ů a hore č ka.

Ve studii 231 byly nej č ast ě ji ( ≥ 15 %) hl áš en ý mi ne žá douc í mi úč inky hypotyre ó za, hypertenze, proteinurie, sn íž en í chuti k j í dlu, pr ů jem a sn íž en ý po č et trombocytů .

Dal ší zvl áš tn í populace

Starší pacienti

DTC

U pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let byla v ě t ší pravd ě podobnost v ý skytu hypertenze 3. nebo 4. stupn ě , proteinurie, sn íž en é chut ě k j í dlu a dehydratace.

HCC

Pacienti ve v ě ku ≥ 75 let m ě li vy šší pravd ě podobnost v ý skytu hypertenze, proteinurie, sn íž en é chuti k j í dlu, astenie, dehydratace, z á vrat í , mal á tnosti, perifern í ho otoku, pruritu a hepat á ln í encefalopatie.

K hepat á ln í encefalopatii do š lo ve v í ce ne ž dvojn á sobku p ří pad ů u pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let (17,2 %) ne ž u pacient ů <75 let (7,1 %). Hepat á ln í encefalopatie obvykle souvisela s negativn í mi charakteristikami onemocn ě n í m na za čá tku l éč by nebo se soub ěž n ý mi l éč iv ý mi p ří pravky. V t é to v ě kov é skupin ě tak é doch á zelo ke zv ýš en é incidenci arteri á ln í tromboembolie.

EC

Stránka 35 z 60

Pacientky ve v ě ku ≥ 75 let m ě ly vy šší pravd ě podobnost v ý skytu infekc í mo č ov ý ch cest a hypertenze

≥ 3. stupn ě ( ≥ 10% n á r ů st v porovn á n í s pacientkami ve v ě ku <65 let).

RCC

Ve studii CLEAR m ě li star ší pacienti ( ≥ 75 let) vy šší ( ≥ 10% rozd í l) incidenci proteinurie ne ž mlad ší pacienti (<65 let).

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem m ě li star ší pacienti ( ≥ 75 let) vy šší

( ≥ 10% rozd í l) incidenci sn íž en í po č tu trombocyt ů , sn íž en í t ě lesn é hmotnosti, proteinurie a hypertenze ne ž mlad ší pacienti (<65 let).

Pohlaví

DTC

U ž en se v í ce vyskytovala hypertenze (v č etn ě hypertenze 3. nebo 4. stupn ě ), proteinurie a PPE, zat í mco u mu žů se č ast ě ji vyskytovala sn íž en á ejek č n í frakce, gastrointestin á ln í perforace a tvorba p íš t ě l í .

HCC

Ž eny m ě ly vy šší incidenci hypertenze, ú navy, prodlou ž en í QT na EKG a alopecie. Mu ž i m ě li vy šší incidenci (26,5 %) dysfonie ne ž ž eny (12,3 %), sn íž en é t ě lesn é hmotnosti a sn íž en é ho po č tu trombocyt ů . Selh á n í jater bylo pozorov á no pouze u mu žů .

RCC

Ve studii CLEAR m ě li mu ž i vy šší ( ≥ 10% rozd í l) incidenci pr ů jmu ne ž ž eny.

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem m ě ly ž eny vy šší ( ≥ 10% rozd í l) incidenci nauzey, zvracen í , astenie a hypertenze ne ž mu ž i.

Etnický původ

DTC

Incidence perifern í ho ed é mu, hypertenze, ú navy, PPE, proteinurie, stomatitidy, trombocytopenie a myalgie byla vy šší ( ≥ 10% rozd í l) u pacient ů asijsk é ho etnick é ho p ů vodu ve srovn á n í s pacienty europoidn í ho etnika, zat í mco u pacient ů europoidn í ho etnika byla vy šší incidence pr ů jmu, sn íž en é t ě lesn é hmotnosti, nauzey, zvracen í , z á cpy, astenie, bolesti b ř icha, bolesti v kon č etin ě a sucha v ú stech. V ě t ší čá st pacient ů asijsk é ho etnick é ho p ů vodu m ě la ve srovn á n í s pacienty europoidn í ho etnika sn íž en í d á vky lenvatinibu; medi á n doby do prvn í ho sn íž en í d á vky a pr ů m ě rn á u ž it á denn í d á vka byly ni žší u pacient ů asijsk é ho etnick é ho p ů vodu ve srovn á n í s pacienty europoidn í ho etnika.

HCC

Asij š t í pacienti m ě li vy šší incidenci proteinurie, sn íž en é ho po č tu neutrofil ů , sn íž en é ho po č tu trombocyt ů , sn íž en é ho po č tu leukocyt ů a PPE ne ž pacienti b í l é ho etnick é ho p ů vodu, zat í mco pacienti b í l é ho etnick é ho p ů vodu m ě li vy šší incidenci ú navy, hepat á ln í encefalopatie, akutn í ho po š kozen í ledvin, ú zkosti, astenie, nauzey, trombocytopenie a zvracen í .

EC

Incidence an é mie, mal á tnosti, sn íž en é ho po č tu neutrofil ů , stomatitidy, sn íž en é ho po č tu trombocyt ů , proteinurie a PPE byla vy šší ( ≥ 10% rozd í l) u pacientek asijsk é ho p ů vodu ve srovn á n í s pacientkami europoidn í ho etnika, zat í mco u pacientek europoidn í ho etnika byla vy šší incidence z á n ě tu sliznic,

Stránka 36 z 60

bolesti b ř icha, pr ů jmu, infekce mo č ov ý ch cest, sn íž en í t ě lesn é hmotnosti, hypomagnezemie, z á vrati, astenie a ú navy.

RCC

Ve studii CLEAR m ě li pacienti asijsk é ho etnick é ho p ů vodu vy šší ( ≥ 10% rozd í l) incidenci syndromu palmoplant á rn í erytrodysestezie, proteinurie a hypotyre ó zy (v č etn ě zv ýš en é hladiny tyreostimula č n í ho hormonu v krvi) ne ž pacienti europoidn í ho etnika, zat í mco u pacient ů europoidn í ho etnika byla vy šší incidence ú navy, nauzey, artralgie, zvracen í a astenie.

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem m ě li pacienti asijsk é ho etnick é ho p ů vodu vy šší ( ≥ 10% rozd í l) incidenci hypotyre ó zy, stomatitidy, sn íž en í po č tu trombocyt ů , proteinurie, dysfonie, PPE a hypertenze ne ž pacienti europoidn í ho etnika, zat í mco u pacient ů europoidn í ho etnika byla vy šší incidence nauzey, astenie, ú navy a hypercholesterolemie.

Hypertenze ve výchozím stavu

DTC

U pacient ů s hypertenz í ve v ý choz í m stavu byla incidence hypertenze, proteinurie, pr ů jmu a dehydratace 3. nebo 4. stupn ě vy šší a tito pacienti zaznamenali v í ce z á va ž n ý ch p ří pad ů dehydratace, hypotenze, plicn í embolie, malign í pleur á ln í efuze, atri á ln í fibrilace a gastrointestin á ln í ch p ří znak ů

(bolest b ř icha, pr ů jem a zvracen í ).

RCC

Ve studii CLEAR m ě li pacienti s hypertenz í ve v ý choz í m stavu vy šší incidenci proteinurie ne ž pacienti bez hypertenze ve v ý choz í m stavu.

Diabetes mellitus ve výchozím stavu

RCC

V souhrnn é populaci RCC l éč en é lenvatinibem a everolimem byla u pacient ů , kte ří m ě li diabetes mellitus ve v ý choz í m stavu, vy šší incidence ( ≥ 10% rozd í l) proteinurie ne ž u t ě ch bez diabetu ve v ý choz í m stavu.

Porucha funkce jater

DTC

U pacient ů s poruchou funkce jater ve v ý choz í m stavu byla vy šší incidence hypertenze a PPE a vy šší incidence hypertenze, astenie, ú navy a hypokalcemie 3. nebo 4. stupn ě ve srovn á n í s pacienty s norm á ln í funkc í jater.

HCC

Pacienti s v ý choz í m sk ó re 6 na stupnici Childa a Pugha (CP) (p ř ibli ž n ě 20 % pacient ů ve studii

REFLECT) m ě li vy šší incidenci sn íž en é chuti k j í dlu, ú navy, proteinurie, hepat á ln í encefalopatie a selh á n í jater v porovn á n í s pacienty s v ý choz í m sk ó re CP 5. P ří pady hepatotoxicity a krv á cen í se tak é vyskytovaly s vy šší incidenc í u pacient ů se sk ó re CP 6 v porovn á n í s pacienty s CP sk ó re 5.

RCC

U pacient ů s RCC, kte ří m ě li poruchu funkce jater, jsou dostupn é omezen é ú daje.

Porucha funkce ledvin

Stránka 37 z 60

DTC

U pacient ů s poruchou funkce ledvin ve v ý choz í m stavu byla vy šší incidence hypertenze, proteinurie, ú navy, stomatitidy, perifern í ho ed é mu, trombocytopenie, dehydratace, prodlou ž en é ho QT intervalu na elektrokardiogramu, hypotyre ó zy, hyponatremie, zv ýš en é ho tyreostimula č n í ho hormonu v krvi a pneumonie 3. nebo 4. stupn ě ve srovn á n í s pacienty s norm á ln í funkc í ledvin. U t ě chto pacient ů byla tak é zaznamen á na vy šší incidence ren á ln í ch ne žá douc í ch úč ink ů a tendence k vy šší incidenci jatern í ch ne žá douc í ch úč ink ů .

HCC

Pacienti s v ý choz í poruchou funkce ledvin m ě li vy šší incidenci ú navy, hypotyre ó zy, dehydratace, pr ů jmu, sn íž en é chuti k j í dlu, proteinurie a hepat á ln í encefalopatie. Tito pacienti tak é m ě li vy šší incidenci ren á ln í ch ne žá douc í ch úč ink ů a arteri á ln í ch tromboemboli í .

RCC

U pacient ů s RCC l éč en ý ch lenvatinibem a everolimem m ě li pacienti s poruchou funkce ledvin ve v ý choz í m stavu vy šší incidenci trombocytopenie nebo sn íž en í po č tu trombocyt ů v porovn á n í s pacienty s norm á ln í funkc í ledvin.

Pacienti s tělesnou hmotností <60 kg

DTC

U pacient ů s n í zkou t ě lesnou hmotnost í (<60 kg) byla zaznamen á na vy šší incidence PPE, proteinurie, hypokalcemie a hyponatremie 3. nebo 4. stupn ě a tendence k vy šší incidenci sn íž en é chuti k j í dlu 3.

nebo 4. stupn ě .

RCC

U pacient ů s RCC l éč en ý ch lenvatinibem a everolimem m ě li pacienti s ni žší t ě lesnou hmotnost í

(<60 kg) vy šší incidenci ( ≥ 10% rozd í l) sn íž en í po č tu trombocyt ů a hypertenze.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Nejvy šší d á vky lenvatinibu pod á van é ho v klinick ý ch studi í ch byly 32 mg a 40 mg denn ě .

V klinick ý ch studi í ch se objevily n á hodn é chyby v medikaci vedouc í k jednor á zov ý m d á vk á m 40 a ž

48 mg. Nej č ast ě ji pozorovan ý mi ne žá douc í mi úč inky p ř i t ě chto d á vk á ch byly hypertenze, nauzea, pr ů jem, ú nava, stomatitida, proteinurie, bolest hlavy a zhor š en í PPE. Byly rovn ěž hl áš eny p ří pady p ř ed á vkov á n í lenvatinibem zahrnuj í c í jednor á zov á pod á n í 6- a ž 10n á sobku doporu č en é denn í d á vky.

Tyto p ří pady byly spojeny s v ý skytem ne žá douc í ch úč ink ů ve shod ě se zn á m ý m bezpe č nostn í m profilem lenvatinibu (tj. ren á ln í a srde č n í selh á n í ) nebo byly bez ne žá douc í ch úč ink ů .

Příznaky a léčba

Stránka 38 z 60

Na p ř ed á vkov á n í lenvatinibem neexistuje žá dn é specifick é antidotum. V p ří pad ě podez ř en í na p ř ed á vkov á n í se m á p ř eru š it pod á v á n í lenvatinibu a poskytnout vhodn á podp ů rn á l éč ba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz,

ATC kód: L01EX08

Lenvatinib je multikin á zov ý inhibitor, u kter é ho byly in vitro a in vivo prok á z á ny zejm é na antiangiogenn í vlastnosti a na modelech in vitro byla tak é pozorov á na p ří m á inhibice r ů stu n á doru.

Mechanismus účinku

Lenvatinib je inhibitor receptorov é tyrosinkin á zy (RTK), kter ý selektivn ě inhibuje kin á zovou aktivitu receptor ů pro vaskul á rn í endoteli á ln í r ů stov ý faktor VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3

(FLT4), krom ě jin ý ch RTK souvisej í c í ch s proangiogenn í a onkogenn í dr á hou, v č etn ě receptor ů pro r ů stov ý faktor pro fibroblasty FGFR1, 2, 3 a 4, receptoru pro r ů stov ý faktor pro trombocyty PDGFR α ,

KIT a RET.

Nav í c lenvatinib m ě l selektivn í a p ří mou antiprolifera č n í aktivitu v hepatocelul á rn í ch bun ěč n ý ch lini í ch z á visl ý ch na aktivovan é signalizaci FGFR, co ž se p ř i čí t á inhibici signalizace FGFR lenvatinibem.

V syngenick ý ch modelech my ší ch n á dor ů sni ž oval lenvatinib po č et makrof á g ů spojen ý ch s tumory, zvy š oval po č et aktivovan ý ch cytotoxick ý ch T lymfocyt ů a v porovn á n í se samostatnou l éč bou prokazoval v kombinaci s monoklon á ln í protil á tkou proti PD-1 v ě t ší protin á dorovou aktivitu.

Kombinace lenvatinibu a everolimu vykazovala zv ýš enou antiangiogenn í a protin á dorovou aktivitu, prok á zanou sn íž enou proliferac í lidsk ý ch endoteli á ln í ch bun ě k, tvorbou tubul ů a signalizac í VEGF in vitro a v ě t ší zmen š en í objemu n á doru u my ší ch xenograftov ý ch model ů lidsk é ho karcinomu ledvin ne ž ka ž d á l á tka samostatn ě .

P ř esto ž e mechanismus úč inku pro hypertenzi nebyl studov á n p ří mo s lenvatinibem, p ř edpokl á d á se, ž e je zprost ř edkov á n inhibic í VEGFR2 v endoteli á ln í ch bu ň k á ch c é v. Podobn ě p ř esto ž e nebyl p ří mo studov á n, se p ř edpokl á d á , ž e mechanismus úč inku pro proteinurii je zprost ř edkov á n regulac í VEGFR1 a VEGFR2 v podocytech glomerulu sm ě rem dol ů .

Mechanismus úč inku pro hypotyre ó zu nen í zcela objasn ě n.

Mechanismus úč inku kombinace lenvatinibu a everolimu souvisej í c í se zhor š ov á n í m hypercholesterolemie nebyl p ří mo studov á n a nen í pln ě objasn ě n.

A č koliv neprob ě hly konkr é tn í studie, p ř edpokl á d á se, ž e mechanismus úč inku kombinace lenvatinibu a everolimu souvisej í c í se zhor š ov á n í m pr ů jmu je zprost ř edkov á n poruchou funkce st ř eva souvisej í c í s mechanismy úč inku jednotliv ý ch látek – inhibic í VEGF/VEGFR a c-KIT lenvatinibem a inhibic í mTOR/NHE3 everolimem.

Klinická účinnost a bezpečnost

DTC refrakterní na léčbu radioaktivním jódem

Studie SELECT byla multicentrick á , randomizovan á , dvojit ě zaslepen á , placebem kontrolovan á klinick á studie, kter á byla provedena u 392 pacient ů s diferencovan ý m karcinomem š t í tn é ž l á zy refraktern í m na l éč bu radioaktivn í m j ó dem s nez á visle proveden ý m, centr á ln ě hodnocen ý m

Stránka 39 z 60

radiografick ý m pr ů kazem progrese onemocn ě n í do 12 m ě s í c ů (+1 m ě s í c) p ř ed za ř azen í m do studie.

Refrakterita na l éč bu radioaktivn í m j ó dem byla definov á na jako jedna nebo v í ce m ěř iteln ý ch l é z í bu ď s nedostate č n ý m vychyt á v á n í m j ó du, nebo s progres í i p ř es l éč bu radioaktivn í m j ó dem (RAI), nebo s kumulativn í aktivitou RAI >600 mCi nebo 22 GBq u posledn í d á vky minim á ln ě 6 m ě s í c ů p ř ed vstupem do studie. Randomizace byla stratifikov á na dle geografick ý ch oblast í (Evropa, Severn í

Amerika a ostatn í ), p ř edchoz í c í len é l éč by VEGF/VEGFR (pacienti nepodstoupili žá dnou nebo podstoupili 1 p ř edchoz í c í lenou l éč bu VEGF/VEGFR) a v ě ku ( ≤ 65 let nebo >65 let). Hlavn í m ukazatelem úč innosti bylo p ř e ž it í bez progrese onemocn ě n í (PFS) dle hodnocen í pomoc í zaslepen é ho nez á visl é ho radiologick é ho posudku s pou ž it í m krit é ri í hodnocen í odpov ě di u solidn í ch n á dor ů

RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours ) 1.1. Sekund á rn í m ukazatelem úč innosti byl celkov ý v ý skyt odpov ě d í a celkov é p ř e ž it í . Pacienti ve skupin ě l éč en é placebem si mohli vybrat l éč bu lenvatinibem v dob ě potvrzen í progrese onemocn ě n í .

Vybran í pacienti s m ěř iteln ý m onemocn ě n í m dle krit é ri í RECIST 1.1 byli randomizov á ni v pom ě ru

2:1 do skupiny u ží vaj í c í 24 mg lenvatinibu jednou denn ě (n=261) nebo do skupiny u ží vaj í c í placebo

(n=131). Vstupn í demografick é ú daje a charakteristiky onemocn ě n í byly vyv áž en é v obou l éč ebn ý ch skupin á ch. Z 392 randomizovan ý ch pacient ů bylo 76,3 % nel éč en ý ch p ř edchoz í c í lenou l éč bou

VEGF/VEGFR, 49,0 % p ř edstavovalo ž eny, 49,7 % byli Evropan é a medi á n v ě ku č inil 63 let.

Z histologick é ho hlediska m ě lo 66,1 % potvrzenou diagn ó zu papil á rn í ho karcinomu š t í tn é ž l á zy a

33,9 % m ě lo folikul á rn í karcinom š t í tn é ž l á zy, kter ý byl ve 14,8 % z H ü rthleho bun ě k a ve 3,8 % ze sv ě tl ý ch bun ě k. Metast á zy byly p ří tomny u 99 % pacient ů : v plic í ch u 89,3 %, lymfatick ý ch uzlin á ch u 51,5 %, kostech u 38,8 %, j á trech u 18,1 %, pohrudnici u 16,3 % a v mozku u 4,1 %. U v ě t š iny pacient ů odpov í dalo sk ó re ECOG hodnot ě 0; u 42,1 % bylo dosa ž eno hodnoty 1 a u 3,9 % hodnoty v ě t ší ne ž 1. Medi á n kumulativn í aktivity RAI pod á van é ho p ř ed vstupem do studie byl 350 mCi

(12,95 GBq).

Statisticky v ý znamn é prodlou ž en í PFS bylo prok á z á no u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem v porovn á n í s pacienty u ží vaj í c í mi placebo (p<0,0001) (viz obr á zek 1). Pozitivn í úč inek na PFS byl pozorov á n ve v š ech podskupin á ch dle v ě ku (nad nebo pod 65 let), pohlav í , etnick é ho p ů vodu, histologick é ho subtypu, geografick é oblasti a u pacient ů , kte ří nepodstoupili žá dnou nebo podstoupili 1 p ř edchoz í c í lenou l éč bu VEGF/VEGFR. Po nez á visl é m potvrzen í progrese onemocn ě n í p ř e š lo v dob ě prim á rn í anal ý zy úč innosti 109 (83,2 %) pacient ů randomizovan ý ch do skupiny u ží vaj í c í placebo do skupiny u ží vaj í c í lenvatinib v otev ř en é m uspo řá d á n í .

V ý skyt objektivn í ch odpov ě d í ( ú pln á odpov ěď [CR] plus čá ste č n á odpov ěď [PR]) dle nez á visl é ho radiologick é ho hodnocen í byl v ý znamn ě (p<0,0001) vy šší u skupiny l éč en é lenvatinibem (64,8 %) v porovn á n í se skupinou l éč enou placebem (1,5 %). Č ty ř i (1,5 %) pacienti l éč en í lenvatinibem dos á hli

CR a 165 pacient ů (63,2 %) dos á hlo PR, zat í mco žá dn í pacienti l éč en í placebem nedos á hli CR a 2

(1,5 %) pacienti dos á hli PR.

Medi á n doby do prvn í ho sn íž en í d á vky č inil 2,8 m ě s í c ů . Medi á n doby do objektivn í odpov ě di č inil 2,0

(95% CI: 1,9; 3,5) m ě s í ce; av š ak z pacient ů , kte ří dos á hli ú pln é nebo čá ste č n é odpov ě di na lenvatinib, bylo u 70,4 % pozorov á no dosa ž en í odpov ě di 30. dne nebo do 30 dn ů po zah á jen í 24mg d á vky.

Anal ý za celkov é ho p ř e ž it í byla negov á na skute č nost í , ž e pacienti l éč en í placebem s potvrzenou progres í onemocn ě n í mohli p ř ej í t do skupiny u ží vaj í c í lenvatinib v otev ř en é m uspo řá d á n í . V celkov é m p ř e ž it í nebyl mezi l éč en ý mi skupinami v dob ě prim á rn í anal ý zy úč innosti žá dn ý statisticky v ý znamn ý rozd í l (HR=0,73; 95% CI: 0,50; 1,07; p=0,1032). Medi á n celkov é ho p ř e ž it í (OS) nebyl dosa ž en skupinou u ží vaj í c í lenvatinib, ani skupinou p ř ech á zej í c í z placeba.

Stránka 40 z 60

Obrázek 1 Kaplanova- Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění – DTC

Stránka 41 z 60

CI, interval spolehlivosti; NE, neodhadnutelné

Hepatocelulární karcinom

Klinická účinnost a bezpečnost lenvatinibu byla hodnocena v mezinárodní, multicentrické, otevřené, randomizované studii fáze III (REFLECT) u pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (HCC).

Celkově bylo randomizováno 954 pacientů v poměru 1:1, kteří dostávali buď lenvatinib (12 mg

[výchozí tělesná hmotnost ≥60 kg] nebo 8 mg [výchozí tělesná hmotnost <60 kg]) podávaný jednou denně perorálně nebo sorafenib 400 mg podávaný dvakrát denně perorálně.

Pacienti byli způsobilí k účasti, pokud měli funkční stav jater třídy A dle Childa a Pugha a ECOG PS

( Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ) skóre 0 nebo 1. Vyloučeni byli pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu kvůli pokročilému/neresekovatelnému

HCC nebo jakoukoli předchozí léčbu anti - VEGF. Cílové léze dříve léčené radioterapií nebo lokoregionální terapií musely vykazovat radiografický důkaz progrese onemocnění. Vyloučeni byli také pacienti s postižením ≥50 % jater, jasnou invazí do žlučovodu nebo hlavní větve v. portae (Vp4) na zobrazení.

• Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly podobné u skupin léčených lenvatinibem i sorafenibem a jsou uvedeny níže pro všech 954 randomizovaných pacientů:

• Medián věku: 62 let

• Muži: 84 %

• Běloši: 29 %, Asijci: 69 %, černoši nebo Afroameričané: 1,4 %

• Tělesná hmotnost: <60 kg – 31 %, 60 – 80 kg – 50 %, >80 kg – 19 %

• Skóre ECOG PS 0: 63 %, skóre ECOG PS 1: 37 %

• Tří da A dle Childa a Pugha: 99 %, třída B dle Childa a -Pugha: 1 %

• Etiologie: hepatitida B (50 %), hepatitida C (23 %), alkohol (6 %)

• Absence makroskopické invaze v. portae ( macroscopic portal vein invasion , MPVI): 79 %

• Absence MPVI, šíření tumoru mimo játra ( extra-hepatic tumour spread , EHS) nebo oboje:

30 %

• Základní cirhóza (podle nezávislé zobrazovací revize): 75 %

• BCLC ( Barcelona Clinic Liver Cancer ) stadium B: 20 %; BCLC stadium C: 80 %

• Předchozí léčby: hepatektomie (28 %), radioterapie (11 %), lokoregionální terapie včetně transarteriální (chemo )embolizace (52 %), radiofrekvenční ablace (21 %) a perkutánní ethanolová injekce (4 %)

Stránka 42 z 60

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). Lenvatinib byl noninferiorní v OS vůči sorafenibu s HR=0,92 [95% CI z intervalu (0,79; 1,06)] s mediánem OS 13,6 měsíců proti

12,3 měsícům (viz tabulka 10 a obrázek 2). Výsledky náhradních cílových parametrů (PFS a ORR) jsou uvedeny v tabulce 10 níže.

Obrázek 2 Kaplanova- Meierova křivka celkového přežití – HCC

1. Datum ukon č en í sb ě ru ú daj ů = 13. listopadu 2016.

2. Hranice noninferiority u pom ě ru rizika (HR: lenvatinib vs. sorafenib = 1,08).

3. Medi á n byl odhadov á n Kaplanovou-Meierovou metodou a 95% interval spolehlivosti byl vytvo ř en pomoc í generalizovan é Brookmeyerovy a Crowleyovy metody.

4. HR se odhadoval z Coxova modelu proporcionálních rizik s l éč bou jako nez á vislou prom ě nnou a stratifikovanou pomoc í stratifika č n í ch faktor ů IxRS. K nav á z á n í byla pou ž ita Efronova metoda.

5. • = cenzorovan á pozorov á n í .

U anal ý z podskupiny podle stratifika č n í ch faktor ů (p ří tomnost nebo absence MPVI nebo EHS nebo obou, sk ó re ECOG PS 0 nebo 1, t ě lesn á hmotnost <60 kg nebo ≥ 60 kg a region) HR konzistentn ě up ř ednost ň oval lenvatinib nad sorafenibem s v ý jimkou z á padn í ho regionu [HR 1,08 (95% CI 0,82;

Stránka 43 z 60

1,42], pacient ů bez EHS [HR 1,01 (95% CI 0,78, 1,30)] a pacient ů bez MPVI, EHS nebo obou [HR

1,05 (0,79, 1,40)]. V ý sledky anal ý z podskupiny je t ř eba interpretovat opatrn ě .

Medi á n doby trv á n í l éč by č inil 5,7 m ě s í c ů (Q1: 2,9, Q3: 11,1) u lenvatinibu a 3,7 m ě s í c ů (Q1: 1,8, Q3:

7,4) u sorafenibu.

V obou ramenech studie REFLECT byl medi á n OS p ř ibli ž n ě o 9 m ě s í c ů del ší u subjekt ů , kter é dost á valy n á slednou protin á dorovou l éč bu ne ž u t ě ch, kter é ji nedost á valy. V ramenu s lenvatinibem byl medi á n OS 19,5 m ě s í ce (95% CI: 15,7, 23,0) u subjekt ů , kter é dost á valy n á slednou protin á dorovou l éč bu (43 %) a 10,5 m ě s í c ů (95% CI: 8,6, 12,2) u t ě ch, kter é ji nedost á valy. V ramenu se sorafenibem byl medi á n OS 17,0 m ě s í c ů (95% CI: 14,2, 18,8) u subjekt ů , kter é dost á valy n á slednou protin á dorovou l éč bu (51 %) a 7,9 m ě s í c ů (95% CI: 6,6, 9,7) u t ě ch, kter é ji nedost á valy. Medi á n OS byl del ší p ř ibli ž n ě o 2,5 m ě s í ce u lenvatinibu v porovn á n í se sorafenibem u obou podskupin subjekt ů

(s n á slednou onkologickou l éč bou nebo bez n í ).

Karcinom endometria

Úč innost lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem byla zkoum á na ve studii 309, randomizovan é , multicentrick é , otev ř en é , aktivn ě kontrolovan é studii prov á d ě n é u pacientek s pokro č il ý m EC, kter é d ří ve podstoupily alespo ň jednu chemoterapii na b á zi platiny v jak é mkoli re ž imu, v č etn ě neoadjuvantn í ho a adjuvantn í ho. Celkem mohly b ý t úč astnice l éč eny a ž dv ě terapiemi obsahuj í c í mi platinu, pokud jedna byla v neoadjuvantn í m nebo adjuvantn í m re ž imu. Ze studie byly vylou č eny pacientky s endometri á ln í m sarkomem (v č etn ě karcinosarkomu) a pacientky, kter é m ě ly aktivn í autoimunitn í onemocn ě n í nebo jejich ž zdravotn í stav vy ž adoval imunosupresi. Randomizace byla stratifikovan á podle stavu reparace chybn é ho p á rov á n í (MMR) (dMMR nebo pMMR [nikoli dMMR]) pomoc í ov ěř en é ho testu IHC. T ří da pMMR byla d á le stratifikov á na podle stavu v ý konnosti ECOG, geografick é oblasti a p ř edchoz í ho oza ř ov á n í v oblasti p á nve. Pacientky byly randomizov á ny (1:1) do jednoho z n á sleduj í c í ch l éč ebn ý ch ramen:

• lenvatinib 20 mg peror á ln ě jednou denn ě v kombinaci s pembrolizumabem 200 mg intraven ó zn ě ka ž d é 3 t ý dny.

• podle volby zkou š ej í c í ho zahrnuj í c í bu ď doxorubicin 60 mg/m2 ka ž d é 3 t ý dny nebo paklitaxel

80 mg/m2 t ý dn ě po dobu 3 t ý dn ů /1 t ý den pauza.

L éč ba lenvatinibem a pembrolizumabem pokra č ovala a ž do progrese nemoci definovan é dle RECIST v1.1 a ov ěř en é zaslepenou nez á vislou centr á ln í reviz í (BICR), neakceptovateln é toxicity, nebo v p ří pad ě pembrolizumabu maxim á ln ě 24 m ě s í c ů . Pod á v á n í studijn í l éč by bylo povoleno i po progresi nemoci definovan é dle RECIST, pokud podle ú sudku zkou š ej í c í ho m ě la pacientka z l éč by klinick ý prosp ě ch a l éč ba byla tolerovan á . Celkem 121 ze 411 (29 %) pacientek l éč en ý ch lenvatinibem a pembrolizumabem pokra č ovalo ve studijn í terapii i po progresi nemoci definovan é dle RECIST.

Medi á n trv á n í terapie po progresi byl 2,8 m ě s í c ů . Hodnocen í stavu n á doru se prov á d ě lo ka ž d ý ch

8 t ý dn ů .

Celkem bylo do studie za ř azeno 827 pacientek a randomizov á no do skupiny u ží vaj í c í lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem (n=411) nebo do skupiny podle volby zkou š ej í c í ho u ží vaj í c í doxorubicin (n=306) č i paklitaxel (n=110). V ý choz í charakteristiky t ě chto pacientek byly: medi á n v ě ku 65 let (rozmez í 30 a ž 86), 50 % ve v ě ku 65 let nebo star ší ch; 61 % b ě lo š ek, 21 % Asijek a 4 % č erno š ek; ECOG PS 0 (59 %) nebo 1 (41 %) a 84 % se stavem n á doru pMMR a 16 % se stavem n á doru dMMR. Histologick é podtypy byly endometri á ln í karcinom (60 %), ser ó zn í (26 %), sv ě tlobun ěč n ý karcinom (6 %), sm íš en ý (5 %) a jin ý (3 %). V š ech t ě chto 827 pacientek d ří ve podstoupilo syst é movou l éč bu EC: 69 % jednu, 28 % dv ě a 3 % t ř i nebo v í ce syst é mov ý ch terapi í .

T ř icet sedm procent pacientek podstoupilo pouze jednu p ř edchoz í neoadjuvantn í nebo adjuvantn í terapii.

Medi á n trv á n í studovan é l éč by byl 7,6 m ě s í c ů (rozmez í 1 den a ž 26,8 m ě s í c ů ). Medi á n expozice lenvatinibu byl 6,9 m ě s í c ů (rozmez í 1 den a ž 26,8 m ě s í c ů ).

Prim á rn í mi parametry hodnocen í úč innosti byly OS a PFS (hodnoceno pomoc í BICR s vyu ž it í m

RECIST 1.1). Sekund á rn í parametry hodnocen í úč innosti zahrnovaly ORR hodnocenou pomoc í BICR

Stránka 44 z 60

s vyu ž it í m RECIST 1.1. V p ř edem specifikovan é pr ů b ěž n é anal ý ze s medi á nem doby n á sledn é ho sledov á n í 11,4 m ě s í ce (rozmez í : 0,3 a ž 26,9 m ě s í ce) studie prok á zala statisticky v ý znamn é zlep š en í

OS a PFS v zařazené populaci ( all-comer ).

V ý sledky úč innosti podle podskupin MMR byly konzistentn í s celkov ý mi v ý sledky studie.

P ř edem specifikovan á kone č n á anal ý za OS s dal ší dobou n á sledn é ho sledov á n í p ř ibli ž n ě 16 m ě s í c ů od pr ů b ěž n é anal ý zy (celkov ý medi á n doby sledov á n í : 14,7 m ě s í ce [rozmez í : 0,3 a ž 43,0 m ě s í ce]) byla provedena bez ú pravy na multiplicitu. V ý sledky hodnocen í úč innosti v populaci all-comer jsou shrnuty v tabulce 11. Kaplanovy-Meierovy k ř ivky kone č n é anal ý zy OS a pr ů b ěž n é anal ý zy PFS jsou uvedeny na obr á zku 3 a 4.

Stránka 45 z 60

Obrázek 3 Kaplanova- Meierova křivka celkového přežití ve studii 309*

*Na základě konečné analýzy specifikované protokolem

Obrázek 4 Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese ve studii 309

První linie léčby pacientů s RCC (v kombinaci s pembrolizumabem)

Úč innost lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem byla hodnocena ve studii 307 (CLEAR), multicentrick é , otev ř en é , randomizovan é studii, kter é se úč astnilo 1069 pacient ů v prvn í linii l éč by s pokro č il ý m RCC s komponentou ze sv ě tl ý ch bun ě k zahrnuj í c í dal ší histologick é znaky, jako sarkomatoidn í a papil á rn í varianty. Pacienti byli za ř azeni bez ohledu na stav n á dorov é exprese PD-L1.

Pacienti s aktivn í m autoimunitn í m onemocn ě n í m nebo onemocn ě n í m, kter é vy ž adovalo imunosupresi, byli ze studie vylou č eni. Randomizace byla stratifikov á na podle geografick é ho regionu (Severn í

Amerika a z á padn í Evropa vs. „ zbytek sv ě ta “ ) a prognostick ý ch skupin podle MSKCC ( Memorial

Sloan Kettering Cancer Center ) (dobr á , st ř edn í a š patn á progn ó za).

Pacienti byli randomizov á ni k u ží v á n í lenvatinibu v dávce 20 mg peror á ln ě jednou denn ě v kombinaci s pembrolizumabem v d á vce 200 mg intraven ó zn ě ka ž d é 3 t ý dny (n=355), k u ží v á n í lenvatinibu

Stránka 46 z 60

v dávce 18 mg peror á ln ě jednou denn ě v kombinaci s everolimem v d á vce 5 mg peror á ln ě jednou denn ě (n=357) nebo k u ží v á n í sunitinibu v d á vce 50 mg peror á ln ě jednou denn ě po dobu 4 t ý dn ů , pot é

2 t ý dny bez l éč by (n=357). V š ichni pacienti v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem obdr ž eli ú vodn í d á vku 20 mg lenvatinibu peror á ln ě jednou denn ě . Medi á n doby prvn í ho sn íž en í d á vky lenvatinibu byl 1,9 m ě s í c ů . Medi á n pr ů m ě rn é denn í d á vky lenvatinibu byl 14 mg. L éč ba pokra č ovala do nep ř ijateln é toxicity nebo progrese onemocn ě n í na z á klad ě hodnocen í zkou š ej í c í m a potvrzen í v ý borem IRC ( independent radiologic review committee ) podle krit é ri í RECIST 1.1 ( Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ). Pod á v á n í lenvatinibu s pembrolizumabem bylo povoleno nad r á mec progrese onemocn ě n í definovan é podle RECIST, pokud byl pacient klinicky stabiln í a podle n á zoru zkou š ej í c í ho m ě la l éč ba klinick ý p ří nos. L éč ba pembrolizumabem pokra č ovala maxim á ln ě 24 m ě s í c ů , av š ak l éč ba lenvatinibem mohla pokra č ovat d é le ne ž 24 m ě s í c ů . Hodnocen í stavu n á doru se prov á d ě lo na po čá tku a pot é ka ž d ý ch 8 t ý dn ů .

Charakteristika studijn í populace (355 pacient ů v rameni s lenvatinibem a pembrolizumabem a 357 v rameni se sunitinibem) byla n á sleduj í c í : medi á n v ě ku byl 62 let (rozmez í : 29 a ž 88 let); 41 % bylo ve v ě ku 65 let nebo star ší ch, 74 % byli mu ž i; 75 % b ě lo š i, 21 % Asijci, 1 % č erno š i a 2 % jin é rasy,

17 % a 83 % pacient ů m ě lo na po čá tku KPS 70 a ž 80 a 90 a ž 100, distribuce pacient ů na z á klad ě rizikov ý ch kategori í podle IMDC ( International Metastatic RCC Database Consortium ) byla 33 % pacient ů s dobr ý m rizikov ý m profilem, 56 % se st ř edn í m a 10 % se š patn ý m rizikov ý m profilem a na z á klad ě prognostick ý ch skupin podle MSKCC m ě lo 27 % pacient ů dobrou progn ó zou, 64 % st ř edn í a

9 % š patnou progn ó zu. Metastazuj í c í onemocn ě n í bylo p ří tomn é u 99 % pacient ů a lok á ln ě pokro č il é onemocn ě n í u 1 % pacient ů . Č ast ý mi m í sty metast á z u pacient ů byly pl í ce (69 %), lymfatick é uzliny

(46 %) a kosti (26 %).

Prim á rn í m ukazatelem úč innosti bylo p ř e ž it í bez progrese onemocn ě n í ( progression free survival ,

PFS) na z á klad ě krit é ri í RECIST 1.1 podle IRC. Kl íč ov é sekund á rn í ukazatele úč innosti zahrnovaly celkov é p ř e ž it í ( overall survival , OS) a míru objektivn í ch odpov ě d í ( objective response rate, ORR).

Lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem prok á zal ve srovn á n í se sunitinibem statisticky v ý znamn é zlep š en í PFS, OS a ORR p ř i p ř edem specifikovan é pr ů b ěž n é anal ý ze (kone č n á anal ý za pro

PFS). Medi á n PFS pro lenvatinib v kombinaci s pembrolizumabem dos á hl 23,9 m ě s í ce (95% CI: 20,8;

27,7) v porovn á n í s 9,2 m ě s í ce (95% CI: 6,0; 11,0) pro sunitinib, p ř i č em ž HR bylo 0,39 (95% CI:

0,32; 0,49; hodnota p<0,0001). Pro OS bylo HR 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) s medi á nem doby n á sledn é ho sledov á n í OS 26,5 m ě s í ce a medi á nem doby l éč by lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 17,0 m ě s í ce. ORR u lenvatinibu v kombinaci s pembrolizumabem bylo 71 % (95% CI: 66; 76) versus 36 % (95% CI: 31; 41; hodnota p<0,0001) pro sunitinib. V ý sledky úč innosti pro PFS, OS a ORR v protokolem specifikovan é kone č n é anal ý ze (medi á n doby n á sledn é ho sledov á n í 49,4 m ě s í ce) jsou uvedeny v tabulce 12, na obr á zku 5 a obr á zku 6. V ý sledky PFS byly konzistentn í nap říč p ř edem specifikovan ý mi podskupinami, prognostick ý mi skupinami podle MSKCC a stavu n á dorov é exprese PD-L1. V ý sledky úč innosti na z á klad ě prognostick ý ch skupin podle

MSKCC jsou uvedeny v tabulce 13.

Kone č n á anal ý za OS nebyla upravena tak, aby objas ň ovala n á sledn é terapie, p ř i č em ž n á slednou terapii anti-PD-1/PD-L1 dost á valo v rameni se sunitinibem 195/357 pacient ů (54,6 %) a v rameni s lenvatinibem v kombinaci s pembrolizumabem 56/355 pacient ů (15,8 %).

Stránka 47 z 60

Stránka 48 z 60

**Obrázek 5 Kaplanova-Meierova křivk a přežití bez progrese onemocnění ve studii CLEAR ***

DCO: 31. července 2022

*Na základě aktualizované analýzy PFS provedené v době protokolem specifikované konečné analýzy OS.

Stránka 49 z 60

Obrázek 6 Kaplanova- Meierova křivka celkového přežití ve studii CLEAR*

NE = neodhadnutelné

DOC: 31. července 2022

*Na základě protokolem specifikované konečné analýzy OS

Studie CLEAR nebyla prov á d ě na s c í lem vyhodnotit úč innost v jednotliv ý ch podskupin á ch. V tabulce

13 jsou shrnuta m ěří tka úč innosti na z á klad ě prognostick ý ch skupin podle MSKCC z kone č n é anal ý zy

OS s medi á nem doby n á sledn é ho sledov á n í 49,4 m ě s í ce.

a: Medián doby následného sledování 49,4 měsíce (datum uzávěrky údajů – 31. července 2022)

Stránka 50 z 60

Otevřená jednoramenná studie fáze 2

Jsou k dispozici dodate č n á data z otev ř en é jednoramenn é studie f á ze 2 KEYNOTE-B61 lenvatinibu

(20 mg jednou denn ě ) v kombinaci s pembrolizumabem (400 mg ka ž d ý ch 6 t ý dn ů ) pro pacienty s pokro č il ý m nebo metastazuj í c í m RCC v prvn í linii l éč by s histologi í jin ý ch ne ž sv ě tl ý ch bun ě k

(n=158), v č etn ě 59 % papil á rn í ch bun ě k, 18 % chromofobn í ch bun ě k, 4 % bun ě k s chromozom á ln í translokac í , 1 % medul á rn í ch bun ě k, 13 % neklasifikovan ý ch bun ě k a 6 % ostatn í ch bun ě k. ORR byl

50,6 % (95% CI (42,6; 58,7)) a medi á n trv á n í odpov ě di byl 19,5 m ě s í ce (95% CI 15,3; NR).

Léčba pacientů s RCC v druhé linii (v kombinaci s everolimem)

Multicentrick á , randomizovan á , otev ř en á klinick á studie 205 byla provedena za úč elem stanoven í bezpe č nosti a úč innosti lenvatinibu pod á van é ho samostatn ě nebo v kombinaci s everolimem u pacient ů s neresekovateln ý m pokro č il ý m nebo metastazuj í c í m RCC. Studie se skl á dala z čá sti f á ze 1b zji š t ě n í d á vky a z čá sti f á ze 2. F á ze 1b zahrnovala 11 pacient ů , kte ří u ží vali kombinaci 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu. Do čá sti f á ze 2 bylo zahrnuto celkem 153 pacient ů s neresekovateln ý m pokro č il ý m nebo metastazuj í c í m RCC po 1 p ř edch á zej í c í l éč b ě c í len é na VEGF. Celkem 62 pacient ů u ží valo kombinaci lenvatinibu a everolimu v doporu č en é d á vce. U pacient ů bylo mimo jin é vy ž adov á no, aby m ě li histologicky potvrzen ý RCC p ř ev áž n ě ze sv ě tl ý ch bun ě k, radiografick ý pr ů kaz progrese onemocn ě n í podle krit é ri í RECIST 1.1, jednu p ř edch á zej í c í l éč bu c í lenou na VEGF a sk ó re

( Performance Status, PS) ECOG hodnoty 0 nebo 1.

Pacienti byli v pom ě ru 1:1:1 n á hodn ě roz ř azeni do jednoho ze t ří ramen: 18 mg lenvatinibu a 5 mg everolimu, 24 mg lenvatinibu nebo 10 mg everolimu. Pacienti byli stratifikov á n í podle hladiny hemoglobinu ( ≤ 13 g/dl vs. >13 g/dl pro mu ž e a ≤ 11,5 g/dl vs. >11,5 g/dl pro ž eny) a korigovan é hladiny v á pn í ku v s é ru ( ≥ 10 mg/dl vs. <10 mg/dl). Medi á n pr ů m ě rn é denn í d á vky v ramenu s kombinac í byl 13,5 mg lenvatinibu (75,0 % zam ýš len é d á vky 18 mg) a 4,7 mg everolimu (93,6 % zam ýš len é d á vky 5 mg) na pacienta. Kone č n á ú rove ň d á vky pro pacienty v ramenu s kombinac í byla

18 mg u 29 % pacient ů , 14 mg u 31 % pacient ů , 10 mg u 23 % pacient ů , 8 mg u 16 % pacient ů a 4 mg u 2 % pacient ů .

Ze 153 n á hodn ě rozd ě len ý ch pacient ů bylo 73 % mu žů , medi á n v ě ku byl 61 let, 37 % bylo ve v ě ku

65 let a star ší ch, 7 % bylo ve v ě ku 75 let a star ší ch a 97 % bylo europoidn í ho etnick é ho p ů vodu.

Metast á zy byly p ří tomny u 95 % pacient ů a neresekovateln é pokro č il é stadium onemocn ě n í bylo p ří tomno u 5 %. V š ichni pacienti m ě li v ý choz í sk ó re ECOG o hodnot ě 0 (55 %) nebo 1 (45 %) s podobn ý m rozlo ž en í m ve v š ech t ř ech ramenech.

Š patn ý rizikov ý profil podle MSKCC ( Memorial Sloan Kettering Cancer ) byl pozorov á n u 39 % pacient ů v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a everolimus, 44 % v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a 38 % v ramenu u ží vaj í c í everolimus.

Š patn ý rizikov ý profil podle IMDC ( International mRCC Database Consortium ) byl pozorov á n u

20 % pacient ů v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a everolimus, u 23 % pacient ů v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a u 24 % pacient ů v ramenu s everolimem. Medi á n doby od diagn ó zy do pod á n í prvn í d á vky byl 32 m ě s í c ů v ramenu l éč en é m lenvatinibem a everolimem, 33 m ě s í c ů v ramenu l éč en é m lenvatinibem a 26 m ě s í c ů v ramenu l éč en é m everolimem. V š ichni pacienti byli p ř edt í m l éč eni

1 inhibitorem VEGF; 65 % sunitinibem, 23 % pazopanibem, 4 % tivozanibem, 3 % bevacizumabem,

2 % sorafenibem a 2 % axitinibem.

Prim á rn í m ukazatelem úč innosti, zalo ž en ý m na hodnocen í odpov ě di tumoru ř e š itelem, bylo p ř e ž it í bez progrese onemocn ě n í (PFS) v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a everolimus oproti ramenu u ží vaj í c í mu everolimus a u ramene u ží vaj í c í ho lenvatinib oproti ramenu u ží vaj í c í mu everolimus. Dal ší mi ukazateli úč innosti byly celkov é p ř e ž it í (OS) a ř e š itelem hodnocen á míra objektivn í ch odpov ě d í (ORR).

Hodnocen í tumoru byla provedena podle krit é rii RECIST 1.1.

Rameno u ží vaj í c í lenvatinib a everolimus vykazovalo statisticky signifikantn í a klinicky v ý znamn é zlep š en í PFS ve srovn á n í s ramenem u ží vaj í c í m everolimus (viz tabulka 14 a obr á zek 7). Na z á klad ě v ý sledk ů post-hoc explorat ivní anal ý zy u omezen é ho po č tu pacient ů v ka ž d é podskupin ě byl pozitivn í

Stránka 51 z 60

úč inek na PFS pozorov á n nez á visle na tom, jak ý inhibitor VEGF byl pou ž it v p ř edchoz í terapii:

sunitinib (pom ě r rizik [HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] nebo jin é terapie (HR = 0,350 [95% CI:

0,148; 0,828]).

Rameno u ží vaj í c í lenvatinib tak é vykazovalo zlep š en í PFS ve srovn á n í s ramenem u ží vaj í c í m everolimus. Celkov é p ř e ž it í bylo del ší v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a everolimus (viz tabulka 14 a obr á zek 8). Studie nem ě la za c í l analyzovat celkov é p ř e ž it í .

Úč inek l éč by kombinac í na PFS a ORR byl tak é potvrzen retrospektivn í m nez á visl ý m post-hoc zaslepen ý m p ř ezkoum á n í m sn í mk ů . Rameno u ží vaj í c í lenvatinib a everolimus vykazovalo statisticky signifikantn í a klinicky v ý znamn é zlep š en í PFS ve srovn á n í s ramenem u ží vaj í c í m everolimus.

V ý sledky ORR se shodovaly s hodnocen í m ř e š itele, 35,3 % v ramenu u ží vaj í c í m lenvatinib a everolimus s jednou ú plnou odpov ě d í a 17 čá ste č n ý mi odpov ěď mi; žá dn ý pacient nem ě l objektivn í odpov ěď v ramenu u ží vaj í c í m everolimus (p <0,0001) ve prosp ě ch ramene u ží vaj í c í ho lenvatinib a everolimus.

Stránka 52 z 60

Obrázek 7 Kaplanova- Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění (hodnocení řešitele)

Obrázek 8 Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití

Prodloužení QT intervalu

Dle v ý sledk ů z podrobn é studie QT intervalu u zdrav ý ch subjekt ů jedna 32mg d á vka lenvatinibu neprodlou ž ila QT/QTc interval; nicm é n ě u pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem byla hl áš ena vy šší incidence prodlou ž en í QT/QTc intervalu ne ž u pacient ů l éč en ý ch placebem (viz body 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Stránka 53 z 60

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím lenvatinib u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě hepatocelulárního karcinomu (HCC), karcinomu endometria (EC) a karcinomu ledvin (RCC), (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Pediatrické studie

Ve č ty ř ech otev ř en ý ch studi í ch byla hodnocena, ale nikoliv stanovena úč innost lenvatinibu:

Studie 207 byla otev ř en á , multicentrick á studie f á ze 1/2 ke stanoven í d á vkov á n í a odhadnut í aktivity lenvatinibu v monoterapii a v kombinaci s ifosfamidem a etoposidem u pediatrick ý ch pacient ů (ve v ě ku od 2 do <18 let, v p ří pad ě osteosarkomu ve v ě ku od 2 do ≤ 25 let), s relabuj í c í mi nebo refraktern í mi solidn í mi n á dory. Celkem bylo do studie za ř azeno 97 pacient ů . Do kohorty ke stanoven í d á vkov á n í lenvatinibu v monoterapii bylo za ř azeno 23 pacient ů , kte ří lenvatinib u ží vali peror á ln ě jednou denn ě ve 3 ú rovn í ch d á vky (11, 14 nebo 17 mg/m2). Do kohorty ke stanoven í d á vkov á n í lenvatinibu v kombinaci s ifosfamidem a etoposidem bylo za ř azeno celkem 22 pacient ů , kte ří lenvatinib u ží vali ve 2 ú rovn í ch d á vky (11 nebo 14 mg/m2). Jako doporu č en á d á vka lenvatinibu u ží van é ho v monoterapii i v kombinaci s ifosfamidem a etoposidem byla stanovena d á vka 14 mg/m2 u ží van á peror á ln ě jednou denn ě .

V roz šíř en é kohort ě pacient ů s relabuj í c í m nebo refraktern í m DTC l éč en ý ch lenvatinibem v monoterapii byl prim á rn í m parametrem hodnocen í úč innosti v ý skyt objektivn í odpov ě di (ORR;

ú pln á odpov ěď [CR] + čá ste č n á odpov ěď [PR]). Za ř azen sem byl jeden pacient a tento pacient dos á hl

PR. V roz šíř en é kohort ě pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem v monoterapii i v kombinac í s ifosfamidem a etoposidem byla prim á rn í m parametrem hodnocen í úč innosti m í ra p ř e ž it í bez progrese onemocn ě n í po

4 m ě s í c í ch (PFS-4); PFS-4 zahrnuj í c í v š ech 31 pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem v monoterapii č inila podle binomick é ho odhadu 29 % (95% CI: 14,2; 48,0); PFS-4 roz šíř en é kohorty v š ech 20 pacient ů l éč en ý ch lenvatinibem v kombinaci s ifosfamidem a etoposidem č inila podle binomick é ho odhadu

50 % (95% CI: 27,2; 72,8).

Studie 216 byla multicentrick á , otev ř en á , jednoramenn á studie f á ze 1/2 k ur č en í bezpe č nosti, sn áš enlivosti a protin á dorov é aktivity lenvatinibu pod á van é ho v kombinaci s everolimem u pediatrick ý ch pacient ů (a mlad ý ch dosp ě l ý ch ve v ě ku ≤ 21 let) s relabuj í c í mi nebo refraktern í mi solidn í mi n á dory, v č etn ě n á dor ů CNS. Za ř azeno a l éč eno bylo celkem 64 pacient ů . Ve f á zi 1

(stanoven í d á vkov á n í kombinac í l éč iv) bylo za ř azeno a l éč eno 23 pacient ů : 5 na ú rovni d á vky – 1

(lenvatinib 8 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2) a 18 na ú rovni d á vky 1 (lenvatinib 11 mg/m2 a everolimus

3 mg/m2). Doporu č en á d á vka kombinace byla lenvatinib 11 mg/m2 a everolimus 3 mg/m2 jednou denn ě . Ve f á zi 2 (roz šíř en á kohorta pacient ů l éč en ý ch kombinac í přípravků ) bylo za ř azeno a doporu č enou d á vkou l éč eno 41 pacient ů v n á sleduj í c í ch kohort á ch: Ewing ů v sarkom (EWS, n=10), rhabdomyosarkom (RMS, n=20) a gliom s vysok ý m stupn ě m malignity (HGG, n=11). Prim á rn í m parametrem hodnocen í úč innosti byl v ý skyt objektivn í odpov ě di (ORR) v 16. t ý dnu u hodnotiteln ý ch pacient ů na z á klad ě hodnocen í zkou š ej í c í ho za pou ž it í RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). V kohort á ch EWS a HGG nebyly pozorov á ny žá dn é objektivn í odpov ě di; 2 čá ste č n é odpov ě di (PR) byly pozorov á ny v kohort ě RMS pro ORR v 16. t ý dnu o hodnot ě 10 % (95% CI: 1,2;

31,7).

Studie OLIE (studie 230) byla otev ř en á , multicentrick á , randomizovan á , kontrolovan á studie f á ze 2 zahrnuj í c í pacienty (ve v ě ku od 2 do ≤ 25 let) s relabuj í c í m nebo refraktern í m osteosarkomem. Celkem

81 pacient ů bylo randomizov á no v pom ě ru 1:1 (78 l éč en ý ch, 39 v ka ž d é m rameni) a l éč eno lenvatinibem v d á vce 14 mg/m2 v kombinaci s ifosfamidem v d á vce 3000 mg/m2 a etoposidem v d á vce 100 mg/m2 (rameno A) nebo ifosfamidem v d á vce 3000 mg/m2 a etoposidem v d á vce

100 mg/m2 (rameno B). Ifosfamid a etoposid byly pod á v á ny intraven ó zn ě 1. a ž 3. den ka ž d é ho

21denn í ho cyklu po dobu maxim á ln ě 5 cykl ů . L éč ba lenvatinibem byla povolena a ž do progrese onemocn ě n í definovan é dle RECIST v1.1 a ov ěř en é zaslepen ý m nez á visl ý m centr á ln í m hodnocen í m

(BICR) nebo do neakceptovateln é toxicity. Prim á rn í m parametrem hodnocen í úč innosti bylo p ř e ž it í bez progrese onemocn ě n í (PFS) dle RECIST 1.1 a ov ěř en é BICR. Klinick é hodnocen í neprok á zalo statisticky v ý znamn ý rozd í l medi á nu PFS: 6,5 m ě s í ce (95% CI: 5,7; 8,2) u lenvatinibu v kombinaci

Stránka 54 z 60

s ifosfamidem a etoposidem versus 5,5 m ě s í ce (95% CI: 2,9; 6,5) u ifosfamidu a etoposidu (HR = 0,54

[95% CI: 0,27; 1,08]). Data studie 230 neumo ž nila zjistit statisticky v ý znamn ý rozd í l v OS. Na konci anal ý zy studie bylo HR 0,93 (95% CI: 0,53; 1,62) pro porovn á n í lenvatinibu v kombinaci s ifosfamidem a etoposidem oproti ifosfamidu a etoposidu, p ř i č em ž medi á n OS byl 12,4 m ě s í ce (95%

CI: 10,4; 19,8) versus 17,2 m ě s í ce (95% CI: 11,1; 22,3) v tomto po ř ad í a medi á n doby n á sledn é ho sledov á n í byl 24,1 m ě s í ce a 29,5 m ě s í ce v tomto po ř ad í .

Studie 231 je multicentrick á , otev ř en á studie „ basket “ f á ze 2 k hodnocen í protin á dorov é aktivity a bezpe č nosti lenvatinibu u d ě t í , dosp í vaj í c í ch a mlad ý ch dosp ě l ý ch ve v ě ku od 2 do ≤ 21 let s relabuj í c í mi nebo refraktern í mi solidn í mi n á dory, v č etn ě EWS, RMS a HGG. Celkem 127 pacient ů bylo za ř azeno a l éč eno doporu č enou d á vkou lenvatinibu (14 mg/m2) v n á sleduj í c í ch kohort á ch: EWS

(n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) a dal ší solidn í n á dory (n=9 pro dif ú zn í st ř edo č arov ý gliom, meduloblastom a ependymom; v š echny dal ší solidn í n á dory n=66). Prim á rn í m parametrem hodnocen í úč innosti byl ORR v 16. t ý dnu u hodnotiteln ý ch pacient ů na z á klad ě hodnocen í zkou š ej í c í ho za pou ž it í RECIST v1.1 nebo RANO (pro pacienty s HGG). Žá dn é objektivn í odpov ě di nebyly pozorov á ny u pacient ů s HGG, dif ú zn í m st ř edo č arov ý m gliomem, meduloblastomem a ependymomem. Dv ě PR byly pozorov á ny v 16. t ý dnu v kohort ě EWS o hodnot ě 22,2 % (95% CI: 2,8;

60,0) a v kohort ě RMS o hodnot ě 11,8 % (95% CI: 1,5; 36,4). P ě t PR (u pacient ů se synovi á ln í m sarkomem [n=2], kaposiformn í m hemangioendoteliomem [n = 1], Wilmsov ý m tumorem/ nefroblastomem [n=1] a sv ě tlobun ěč n ý m karcinomem [n=1]) bylo pozorov á no mezi v š emi dal ší mi solidn í mi n á dory na ORR v 16. t ý dnu o hodnot ě 7,7 % (95% CI: 2,5; 17,0).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetick é parametry lenvatinibu byly hodnoceny u zdrav ý ch dosp ě l ý ch subjekt ů , dosp ě l ý ch subjekt ů s poruchou funkce jater, poruchou funkce ledvin a solidn í mi n á dory.

Absorpce

Lenvatinib je rychle absorbov á n po peror á ln í m pod á n í s t zpravidla pozorovan ý m od 1 do 4 hodin max po pod á n í d á vky. J í dlo nem á vliv na rozsah absorpce, zpomaluje ale rychlost absorpce. Maxim á ln í plazmatick á koncentrace p ř i pod á n í zdrav ý m subjekt ů m spolu s j í dlem je opo ž d ě na o 2 hodiny.

Absolutn í biologick á dostupnost nebyla u č lov ě ka stanovena; ú daje ze studie hmotnostn í bilance v š ak nazna č uj í , ž e je v řá du 85 %. Lenvatinib vykazoval dobrou biologickou dostupnost po peror á ln í m pod á n í u ps ů (70,4 %) a opic (78,4 %).

Distribuce

Vazba lenvatinibu in vitro na lidsk é plazmatick é proteiny je vysok á a pohybuje se od 98 % do 99 %

(od 0,3 do 30 μ g/ml, mesil á t). Tato vazba byla hlavn ě na albumin s men ší vazbou na α 1-kysel ý glykoprotein a γ -globulin. Podobn á vazba na plazmatick é proteiny (97 % a ž 99 %) bez z á vislosti na koncentrac í ch lenvatinibu (0,2 a ž 1,2 μ g/ml) byla pozorov á na v plazm ě subjekt ů s po š kozen í m jater, ledvin a u p ří slu š n ý ch zdrav ý ch subjekt ů .

In vitro se pom ě r koncentrac í lenvatinibu v plazm ě a v krvi pohyboval od 0,589 do 0,608 (0,1 –

10 μ g/ml, mesil á t).

In vitro studie naznačují, že l envatinib je substr á tem P-glykoproteinu a BCRP. Lenvatinib nen í substr á tem OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K nebo transport é r na apik á ln í membr á n ě hepatocyt ů BSEP.

U pacient ů se medi á n hodnoty zd á nliv é ho distribu č n í ho objemu (Vz/F) prvn í d á vky pohyboval v rozmez í 50,5 l a ž 92 l a byl obecn ě konzistentn í ve v š ech skupin á ch s d á vkami od 3,2 mg do 32 mg.

Analogick ý zd á nliv ý distribu č n í objem v ust á len é m stavu (Vz/Fss) byl rovn ěž obecn ě konzistentn í a pohyboval se od 43,2 l do 121 l.

Biotransformace

Stránka 55 z 60

Bylo prok á z á no, ž e cytochrom P450 3A4 je in vitro p ř evl á daj í c í (>80 %) izoformou pod í lej í c í se na metabolismu lenvatinibu zprost ř edkovan é m P450. Ú daje in vivo v š ak nazna č uj í , ž e v ý znamn ý pod í l celkov é metabolizace lenvatinibu je zprost ř edkov á n jinou cestou ne ž P-450. Z toho vypl ý v á , ž e induktory a inhibitory CYP3A4 in vivo m ě ly minim á ln í vliv na expozici lenvatinibu (viz bod 4.5).

V lidsk ý ch jatern í ch mikrosomech byla demethylovan á forma lenvatinibu (M2) identifikov á na jako hlavn í metabolit. M2 ’ a M3 ’ , hlavn í metabolity v lidsk é stolici, vznikly za p ř isp ě n í aldehyd-oxid á zy z M2, resp. z lenvatinibu.

Ve vzorc í ch plazmy odebran ý ch do 24 hodin po pod á n í tvo ř il lenvatinib 97 % radioaktivity v radiochromatogramech plazmy, zat í mco metabolit M2 tvo ř il dal ší ch 2,5 %. Podle AUC tvo ř il

(0 – inf) lenvatinib 60 % celkov é radioaktivity v plazm ě a 64 % v krvi.

Ú daje ze studie hmotnostn í bilance/studie vylu č ov á n í nazna č uj í , ž e se lenvatinib u č lov ě ka v rozs á hl é m íř e metabolizuje. Hlavn í metabolick é cesty u č lov ě ka byly identifikov á ny jako oxidace aldehydoxid á zou, demethylace cestou CYP3A4, glutathionov ý konjug á t s eliminac í O-arylov é skupiny (chlorfenylov á slo ž ka) a kombinace t ě chto cest n á sledovan é dal ší mi biotransformacemi (nap ř .

glukuronidace, hydrolýza glutathionové slo ž ky, degradace cysteinov é slo ž ky a intramolekul á rn í p ř eskupen í cysteinylglycinov ý ch a cysteinov ý ch konjug á t ů s n á slednou dimerizac í ). Tyto in vivo metabolick é cesty jsou v souladu s ú daji z í skan ý mi v in vitro studi í ch s vyu ž it í m lidsk ý ch biomateri á l ů .

In vitro studie transportérů

U n á sleduj í c í ch transport é r ů OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 a BSEP byla vylou č ena klinicky relevantn í inhibice na z á klad ě vy ř azen í hodnot IC >50 × C .

50 max,nev á zan ý

Lenvatinib prok á zal minim á ln í nebo neprok á zal žá dnou inhibi č n í aktivitu v ůč i transportn í č innosti zprost ř edkovan é P-gp a BCRP (protein rezistence karcinomu prsu). Podobn ě nebyla pozorov á na žá dn á indukce exprese P-gp mRNA.

Lenvatinib prok á zal minim á ln í nebo neprok á zal žá dn ý inhibi č n í úč inek na OATP1B3 a MATE2-K.

Lenvatinib slab ě inhibuje MATE1. U lidsk é ho jatern í ho cytosolu lenvatinib neinhiboval aktivitu aldehyd-oxid á zy.

Eliminace

Koncentrace v plazm ě klesaj í biexponenci á ln ě po dosa ž en í C . Průměrný termin á ln í exponenci á ln í max polo č as lenvatinibu č in í p ř ibli ž n ě 28 hodin.

Po pod á n í radioaktivn ě zna č en é ho lenvatinibu 6 pacient ů m se solidn í mi n á dory byly p ř ibli ž n ě dv ě t ř etiny radioaktivn ě zna č en é ho lenvatinibu eliminov á ny ve stolici a jedna č tvrtina v mo č i.

P ř evl á daj í c í m analytem v exkrementech byl metabolit M3 (~17 % d á vky), n á sledovan ý metabolitem

M2 ’ (~11 % d á vky) a metabolitem M2 (~4,4 % d á vky).

Linearita/nelinearita

Závislost na dávce a akumulace

U pacient ů se solidn í mi n á dory, kter ý m byla pod á na jednor á zov á d á vka a opakovan é d á vky lenvatinibu jednou denn ě , se expozice lenvatinibu (C a AUC) zv ýš ila p ří mo ú m ě rn ě k podan é d á vce v rozmez í max

3,2 a ž 32 mg jednou denn ě .

Lenvatinib vykazuje minim á ln í akumulaci v ust á len é m stavu. V tomto rozmez í se medi á n indexu kumulace (Rac) pohyboval od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Rac u subjekt ů s HCC s lehkou nebo st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater bylo podobn é jakou jin ý ch solidn í ch tumor ů .

Stránka 56 z 60

Zvl áš tn í populace

Porucha funkce jater

Farmakokinetika lenvatinibu po jednor á zov é 10mg d á vce byla hodnocena u 6 subjekt ů s lehkou a ž st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce jater ( třída A dle Childa a Pugha, resp. třída B dle Childa a Pugha). 5mg d á vka byla hodnocena u 6 subjekt ů s t ěž kou poruchou jater ( třída C dle Childa a Pugha). Osm zdrav ý ch subjekt ů se shodn ý mi demografick ý mi parametry slou ž ilo jako kontroln í skupina a u ží valo 10mg d á vku.

Expozice lenvatinibu, podle hodnot AUC a AUC upraven ý ch dle d á vky, byla 119 % norm á lu u

0-t 0-inf pacient ů s lehkou poruchou funkce jater, 107 % norm á lu u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou a 180 % norm á lu u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce jater. Bylo zji š t ě no, ž e vazba na plazmatick é b í lkoviny v plazm ě subjekt ů s poruchou funkce jater byla podobn á , jako u p ří slu š n ý ch zdrav ý ch subjekt ů . Nebyla pozorov á na z á vislost na koncentraci. Doporu č en é d á vkov á n í viz bod 4.2.

U pacient ů s HCC nejsou dostate č n é ú daje u třídy B dle Childa a Pugha (st ř edn ě t ěž k á porucha funkce jater, 3 pacienti l éč en í lenvatinibem v pivotn í studii) a žá dn é ú daje dostupn é u pacient ů s HCC a tříd y

C dle Childa a Pugha (t ěž k á porucha funkce jater). Lenvatinib je p ř ev áž n ě vylu č ov á n prost ř ednictv í m jater a expozice m ůž e b ý t u t ě chto populac í pacient ů zv ýš ena.

Medi á n polo č asu byl srovnateln ý u subjekt ů s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou jater, jako ž i u pacient ů s norm á ln í funkc í jater a pohyboval se v rozmez í od 26 hodin do 31 hodin. Procento d á vky lenvatinibu vylou č en é ho mo čí bylo n í zk é ve v š ech kohort á ch (<2,16 % ve v š ech l éč en ý ch kohort á ch).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika lenvatinibu po jednor á zov é 24mg d á vce byla hodnocena u 6 subjekt ů s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou ren á ln í poruchou v porovn á n í s 8 zdrav ý mi subjekty se shodn ý mi demografick ý mi parametry. Subjekty s terminálním stadiem ren á ln í ho onemocn ě n í nebyly hodnoceny.

Expozice lenvatinibu podle hodnot AUC byla u subjekt ů s lehkou poruchou ledvin 101 %, u pacient ů

0-inf se st ř edn ě t ěž kou poruchou ledvin 90 % a u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin 122 %. Bylo zji š t ě no, ž e vazba na plazmatick é b í lkoviny v plazm ě subjekt ů s poruchou funkce ledvin byla podobn á , jako u p ří slu š n ý ch zdrav ý ch subjekt ů . Nebyla pozorov á na z á vislost na koncentraci. Doporu č en é d á vkov á n í viz bod 4.2.

Věk, pohlaví, tělesná hmotnost, etnický původ

Podle farmakokinetick é popula č n í anal ý zy dat pacient ů u ží vaj í c í ch 24 mg lenvatinibu jednou denn ě nem ě l v ě k, pohlav í , t ě lesn á hmotnost a etnick ý p ů vod (japonsk á vs. ostatn í , europoidn í vs. ostatn í ) žá dn ý klinicky relevantn í vliv na clearance (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Na z á klad ě popula č n í farmakokinetick é anal ý zy pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 2 do 12 let, kter á zahrnovala ú daje od 3 pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 2 do <3 let, 28 pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od ≥ 3 do <6 let a 89 pediatrick ý ch pacient ů ve v ě ku od 6 do ≤ 12 let v r á mci pediatrick é ho programu lenvatinibu byla peror á ln í clearance lenvatinibu (Cl/F) ovlivn ě na t ě lesnou hmotnost í , nikoli v ě kem.

P ř edpokl á dan é ú rovn ě expozice ve smyslu plochy pod k ř ivkou v ustáleném stavu (AUCss) u pediatrick ý ch pacient ů u ží vaj í c í ch 14 mg/m2 byly srovnateln é s ú rovn ě mi dosp ě l ý ch pacient ů u ží vaj í c í ch fixn í d á vku 24 mg. V t ě chto studi í ch nebyly žá dn é patrn é rozd í ly ve farmakokinetice l éč iv é l á tky lenvatinibu u d ě t í (2 – 12 let), dosp í vaj í c í ch a mlad ý ch dosp ě l ý ch pacient ů se studovan ý mi typy n á dor ů ; ú daje od d ě t í jsou v š ak relativn ě omezen é na to, aby bylo mo ž n é vyvozovat definitivn í z á v ě ry

(viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Stránka 57 z 60

Ve studi í ch toxicity po opakovan ý ch d á vk á ch (a ž do 39 t ý dn ů ) zp ů sobil lenvatinib toxikologick é zm ě ny v r ů zn ý ch org á nech a tk á n í ch ve vztahu k o č ek á van é mu farmakologick é mu úč inku lenvatinibu v č etn ě glomerulopatie, testikul á rn í hypocelularity, atrezie ovari á ln í ch folikul ů , gastrointestin á ln í ch zm ě n, zm ě n kost í , zm ě n nadledvin (potkani a psi) a arteri á ln í ch (arteri á ln í fibrinoidn í nekr ó za, medi á ln í degenerace nebo krv á cen í ) l é z í u potkan ů , ps ů a opic rodu cynomolgus (makak ) . U potkan ů , ps ů a opic byly rovn ěž pozorov á ny zv ýš en é hladiny aminotransferáz spojen é se zn á mkami hepatotoxicity.

U v š ech druh ů zv íř at byla na konci 4t ý denn í ho obdob í rekonvalescence pozorov á na reverzibilita toxikologick ý ch zm ě n.

Genotoxicita

Lenvatinib nebyl genotoxick ý .

U lenvatinibu nebyly provedeny studie kancerogenity.

Reproduk č n í a v ý vojov á toxicita

Nebyly provedeny žá dn é specifick é studie na zv íř atech pro zji š t ě n í vlivu lenvatinibu na fertilitu. Ve studi í ch toxicity po opakovan ý ch d á vk á ch u zv íř at byly ale pozorov á ny testikul á rn í (hypocelularita semenotvorn é ho epitelu) a ovari á ln í zm ě ny (atrezie folikul ů ) p ř i expozic í ch 11- a ž 15n á sobku (potkan) nebo 0,6- a ž 7n á sobku (opice) o č ek á van é klinick é expozice (podle AUC) p ř i maxim á ln í tolerovan é d á vce pro č lov ě ka. Tyto n á lezy byly reverzibiln í na konci 4t ý denn í ho obdob í rekonvalescence.

Pod á n í lenvatinibu v obdob í organogeneze vedlo k embryoletalit ě a teratogenit ě u potkan ů (extern í a skelet á ln í anom á lie plodu) p ř i expozic í ch pod klinickou expozic í (podle AUC) p ř i maxim á ln í tolerovan é d á vce pro č lov ě ka, a u kr á l í k ů (extern í , viscer á ln í nebo skelet á ln í anom á lie plodu) podle plochy povrchu t ě la; mg/m2 p ř i maxim á ln í tolerovan é d á vce pro č lov ě ka. Tyto n á lezy nazna č uj í , ž e lenvatinib m á teratogenn í potenci á l, pravd ě podobn ě souvisej í c í s farmakologickou antiangiogenn í aktivitou lenvatinibu.

Lenvatinib a jeho metabolity se vylu č uj í do mate ř sk é ho ml é ka potkan ů .

Studie toxicity na juvenilních zv íř atech

P říč inou mortality byla d á vku limituj í c í toxicita u juvenilních potkan ů , u nich ž bylo d á vkov á n í zah á jeno postnat á ln í m dnem (PND) 7 nebo PND 21. Byla pozorov á na p ř i expozic í ch, kter é byly 125resp. 12kr á t ni žší v porovn á n í s expozic í , p ř i n íž byla pozorov á na mortalita u dosp ě l ý ch potkan ů , co ž nazna č uje zv ýš enou citlivost k toxicit ě s klesaj í c í m v ě kem. Proto lze mortalitu p ř isoudit komplikac í m spojen ý m s prim á rn í mi duoden á ln í mi l é zemi s mo ž n ý m p ř isp ě n í m aditivn í ch toxicit u nezral ý ch c í lov ý ch org á n ů .

Toxicita lenvatinibu byla v ý razn ě j ší u mlad ší ch potkan ů (d á vkov á n í zah á jeno v PND 7) v porovn á n í s potkany, u nich ž bylo d á vkov á n í zah á jeno v PND 21 a mortalita a n ě kter é toxicity byly pozorov á ny d ří ve u juveniln í ch potkan ů p ř i d á vce 10 mg/kg v porovn á n í s dosp ě l ý mi potkany, kter ý m byla pod á v á na stejn á ú rove ň d á vky. U juvenilních potkan ů byly rovn ěž pozorov á ny retardace r ů stu, sekund á rn í opo ž d ě n í fyzick é ho v ý voje a l é ze, kter é lze p ř isoudit farmakologick ý m úč ink ů m ( ř ez á ky, femur [epifyz á rn í r ů stov á plot é nka], ledviny, nadledviny a duodenum).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Hydrogenuhličitan sodný

Mannitol

Stránka 58 z 60

Mikrokrystalick á celulosa

Hyprolosa

Čá ste č n ě substituovan á hyprolosa

Mastek

Tobolka:

Hypromelosa

Černý oxid železitý (E 172)

Ž lut ý oxid ž elezit ý (E 172)

Č erven ý oxid ž elezit ý (E 172)

Oxid titani č it ý (E 171)

Potiskov ý inkoust:

Š elak

Hydroxid draseln ý

Č ern ý oxid ž elezit ý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička obsahuje 30, 60 nebo 90 tvrdých tobolek v OPA/Al/PVC/Al blistrech nebo 30x1, 60x1 nebo

90x1 tvrdou tobolku v jednodávkových OPA/Al/PVC/Al blistrech.

Krabička obsahuje 30, 60 nebo 90 tvrdých tobolek v OPA/Al/PVC/PE/Al blistrech s vysoušedlem nebo 30x1, 60x1 nebo 90x1 tvrdou tobolku v jednodávkových OPA/Al/PVC/PE/Al blistrech s vysoušedlem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pe čovatelé nesm í tobolky otev í rat, aby se zabr á nilo jejich opakovan é expozici obsahu tobolky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

1106 Budapešť, Keresztúri út 30 -38.

Maďarsko

Stránka 59 z 60

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

4 mg: 44/521/23-C

10 mg: 44/522/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 9. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 9. 2025

Stránka 60 z 60