Lenzetto

SPC226048

Sp. zn. sukls146282/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lenzetto 1,53 mg/ dávka transdermální sprej, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedn a dávka spreje dodá 90 mikrolitrů transdermálního spreje, roztoku obsahujícího estradiolum 1,53 mg (odpovídá estradiolum hemihydr icum 1,58 mg).

Pomocná látka se známým účinkem: jedna dávka spreje obsahuje 65,47 mg ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální sprej, roztok.

Roztok je čirý, bezbarvý až světle žlutý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

H ormonální substituční terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenu u žen po menopauze (u žen, u nichž se poslední menstruace dostavila minimálně před 6 měsíci nebo po chirurgické menopauze u žen s dělohou nebo bez ní).

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Lenzetto se podává jednou denně buď jako monoterapie nebo jako kontinuální sekvenční terapie (při kombinaci s progestogenem).

Iniciální dávka je j edn a odměřená dávka spreje a aplikuje se jednou denně na suchou a zdravou kůži předloktí. Na základě klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na dvě odměřené dávky spreje denně aplikované na předloktí. Zvýšení dávky má být založeno na intenzitě menopauzálních symptomů a má být provedeno po minimálně 4 týdny trvající kontinuální léčbě přípravkem Lenzetto. Maximální denní dávka jsou 3 odměřené dávky spreje (4,59 mg/den) aplikované na předloktí. Zvýšení dávky musí schválit lékař . Pacientky , pro které je obtížné aplikovat předepsanou dávku na nepřekrývající se místa na stejném předloktí, mohou přípravek Lenzetto aplikovat také na příslušnou oblast druhého předloktí nebo na oblast na vnitřní straně stehen.

K zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávk u po co nejkratší dobu (viz také bod 4.4)

Pokud po zvýšení dávky nedojde ke snížení intenzity menopauzálních symptomů, má být pacientka převedena zpět na předchozí dávku.

Je třeba pravidelně dle klinick é potřeby (např. v 3měsíčních až 6měsíčních intervalech) přehodnocovat stav pacientek a stanovit, zda je léčba stále nutná (viz bod 4.4).

Pokud je estrogen předepsán postmenopauzální ženě s dělohou, má se ženě podávat pro snížení rizika karcinomu endometria také progestagen schválený jako přídatná léčba k léčbě estrogenem. Mají se podávat jen progestageny schválené jako přídatná léčba k léčbě estrogenem.

Ženy s dělohou

U žen s intaktní dělohou je třeba přípravek kombinovat s progestagenem schváleným jako přídatná léčba k léčbě estrogenem v kontinuálně sekvenčním dávkovacím schématu: estrogen se podává kontinuálně.

Progestagen se doplňuje sekvenčně minimálně po dobu 12 -14 dní v každém měsíčním/28denním cyklu.

Pacientky, které léčbu ještě nedostávaly nebo které přecházejí z jiné HRT (cyklické, sekvenční nebo kontinuální kombinované), je třeba poučit, jak s léčbou začít. V době, kdy se kombinuje estrogen s progestogenem, se může vyskytnout intermenstruační krvácení. Další 28denní cyklus začíná bez přestávky v aplikaci léku.

Ženy po hysterektomii (bez dělohy)

Pokud není přítomna předchozí diagnóza endometriózy, nedoporučuje se přidávat progestagen u žen po hysterektomii.

Ženy s nadváhou a obézní ženy

Jsou dostupné jen omezené údaje o tom, že rychlost a množství absorpce přípravku Lenzetto mohou být sníženy u žen s nadváhou a u obézních žen. Během léčby může být třeba přizpůsobit dávku přípravku

Lenzetto. Změnu dávky musí schválit lékař.

Pediatrická populace

Použití přípravku Lenzetto u pediatrické populace není relevantní.

Vynechaná dávka

Pokud pacientka vynechá dávku, je třeba ji aplikovat, jakmile si to žena uvědomí a další dávku aplikovat v obvyklou dobu. Pokud je již téměř čas na aplikaci další dávky, má žena vynechanou dávku přeskočit a užít další dávku v obvyklou dobu. Pokud dojde k v ynechání jedné nebo více dávek, je třeba před aplikací na kůži vystříknout jednu dávku spreje při nasazeném pla s tovém krytu. Vynechání dávky může zvýšit pravděpodobnost intermenstruačního krvácení a špinění .

Způsob podání

Nádobku je třeba při aplikaci spreje držet ve vzpřímené a vertikální poloze. Před prvním použitím nového aplikátoru, je třeba pumpičku zprůchodnit třemi stlačeními aplikovanými do plastového krytu .

Denní dávka je jedna odměřená dávka spreje aplik ovaná na vnitřní plochu předloktí. Pokud jsou jako denní dávka přepsány 2 nebo 3 odměřené dávky spreje, je třeba je aplikovat na vnitřní plochu paže mezi loktem a zápěstím tak, aby jednotlivé dávky spreje o ploše 20 cm 2 byly nastříkány vedle sebe a nepřekrývaly se (jedna vedle druhé). Sprej se nechá po dobu asi 2 minut zaschnout.

Pokud by s místem aplikace mohla přijít do kontaktu jiná osoba, mají si ženy místo aplikace po zaschnutí zakrýt textilií. Místo aplikace se nemá po dobu 60 minut po aplikaci umýt. Nedovolte jiným osobám, aby se místa aplikace dotýkal i po dobu 60 minut od aplikace.

Pacientky mají být informovány, že děti nemají přijít do kontaktu s místem na těle, kam byl sprej s estradiolem nastříkaný (viz bod 4.4). Pokud dítě přijde do kontaktu s místem na předloktí, kam byl sprej

Lenzetto aplikován , má se kůž e dítěte co nejdříve umýt vodou a mýdlem.

Studie naznačují, že v porovnání s aplikací na vnitřní stranu předloktí je absorpce estradiolu srovnatelná, pokud je přípravek Lenzetto aplikovaný na kůži v oblasti stehna, ale je nižší při aplikaci na kůži v oblasti břicha.

Pokud je přípravek používaný podle návodu, je každým stlačením podáno stejné množství látky na kůži bez ohledu na to, jaký tvar nebo vzor sprej na kůži vytvoří.

Zvýšená teplota kůže

Byl studován účinek zvýšené okolní teploty na přípravek Lenzetto a nebyl pozorován klinicky relevantní rozdíl v míře absorpce přípravku Lenzetto. Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat s opatrností při extrémních teplotních podmínkách, jako je opalování nebo sauna.

Použití opalovacího krému

Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nastříkání přípravku Lenzetto, může být absorpce estradiolu snížena o 10 %. Pokud byl aplikován opalovací krém asi hodinu p řed nastříkáním přípravku

Lenzetto, nebyl pozorován žádný vliv na absorpci estradiolu (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu;

Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. karcinom endometria);

Nediagnostikované krvácení z genitálií;

Neléčená hyperplazie endometria;

Dřívější či současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní embolie);

Známá trombofilní porucha (např. deficience proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod

4.4);

Aktivní nebo nedávno prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu);

Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do normálu;

Porfyrie;

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly

Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu.

Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů ) se m á řídit informacemi vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky.

Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny v prsech mají hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby individuálních pacientek.

Stavy vyžadující dohled

Pokud je přítomen jakýkoli z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Lenzetto vyskytnout opakovaně nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza

Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)

Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první linie

Hypertenze

Porucha činnosti jater (např. adenom jater)

Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj

Cholelitiáza

Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy

Systémový lupus erythematodes

Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

Epilepsie

Astma

Otoskleróza

Důvody pro okamžité vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

Žloutenka nebo zhoršení funkce jater

Významné zvýšení krevního tlaku

Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria

U žen s intaktní dělohou je zvýšeno riziko hyperplazie a karcinomu endometria, pokud se estrogeny podávají samostatně po delší dobu. Hlášené zvýšení rizika vzniku karcinomu endometria u uživatelek samotných estrogenů se pohybuje od dvojnásobku do dvanáctinásobku oproti ženám, které samotné estrogeny neužívají, a to v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může riziko zůstat zvýšené po dobu minimálně 10 let.

Cyklický přídavek progestagenu na dobu minimálně 12 dní v každém měsíčním/28denním cyklu nebo kontinuální kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem u žen, které neprodělaly hysterektomii, předchází zvýšenému riziku, které souvisí s HRT obsahující samotný estrogen.

U přípravku Lenzetto nebyl vliv přidaných progestagenů na bezpečnost endometria studován .

V prvních měsících léčby může dojít ke krvácení z průniku a špinění. Pokud ke krvácení z průniku nebo špinění dojde po určité době, kdy pacientka užívá léčbu, nebo pokud krvácení pokračuje po přerušení léčby, je třeba vyšetřit jeho příčinu, což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Estrogenní stimulace bez opozice progestagenem může vést ke vzniku prekanceróz nebo malignit v reziduálních ohniscích endometriózy. Proto je třeba u žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvážit přidání progestagenů k estrogenové HRT, pokud je známo, že se u nich vyskytuje reziduální endometrióza .

Karcinom prsu

Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen - progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

• Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women’s Health Initiative (WHI) a metaanalýza prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinovanou estrogen - progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se projeví po přibližně 3 (1 - 4) letech léčby (viz bod 4.8).

Léčba samotným estrogenem

• V hodnocení WHI (Women's Health Initiative study) nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika rakoviny prsu u žen, které absolvovaly hysterektomii a užívaly HRT obsahující samotný estrogen. Z observačních studií bylo převážně zjištěno malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu, které je nižší, než riziko zjištěné u pacientek užívajících kombinace estrogen -progestagen (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT . Pokud byla

HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem, zvyšuje denzitu mamografických nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu.

Karcinom ovarií

Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HRT může být spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Žilní tromboembolismus

HRT je spojována s 1,3 - 3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).

U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m 2 ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje shoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku pooperační VTE. Pokud má po plánované operaci vzniknout delší nehybnost, doporučuje se dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba se nemá obnovit dříve, než bude žena opět plně pohyblivá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening zachytí pouze část trombofilních poruch).

Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT kontraindikována.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Randomizovaná, kontrolovaná hodnocení neposkytla žádný důkaz ochrany proti infarktu myokardu u žen se stávající CAD nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem nebo

HRT obsahující samotný estrogen.

Kombinovaná léčba estrogenem a progestagenem

Relativní riziko vzniku CAD je po dobu užívání kombinované estrogen - progestagenní HRT mírně zvýšené. Vzhledem k tomu, že základní absolutní riziko CAD do značné míry závisí na věku, je počet mimořádných případů CAD vyvolaných užíváním kombinace estrogen -progestagen u zdravých žen před menopauzou velmi nízký, ale s pokročilým věkem se zvyšuje.

Léčba samotný m estrogenem

Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika CAD u žen, které absolvovaly hysterektomii a které se léčí samotným estrogenem.

Ischemická mozková příhoda

Léčba kombinací estrogen - progestagen a samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku, celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.8).

Poruchy zraku

U žen užívajících estrogeny byla hlášena trombóza cév retiny. Je třeba okamžitě přerušit léčbu až do vyšetření, pokud dojde k náhlé parciální nebo kompletní ztrátě zraku nebo k náhlému nástupu proptózy,

diplopie nebo migrény. Pokud vyšetření odhalí edém papily nebo vaskulární léze retiny, je třeba přerušit léčbu estrogeny napořád.

Zvýšení hladin ALT

V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu , bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovan ými léčb ami léčivými lá tkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj a glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir . Viz bod 4.5.

Další stavy

Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Ženy s preexistující hypertriglycerid e mií je třeba v průběhu estrogenové či hormonální substituční léčby bedlivě sledovat, neboť při estrogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v pla s mě, což vedlo k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu tyroxin vážícího globulinu (TBG), což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonu štítné žlázy v oběhu, měřené jódem vázaným na proteiny v séru (PBI), hladinami T4

(stanovenými chromatograficky či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí).

Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného

T3 zůstávají nezměněny. Může dojít také ke zvýšení hladin dalších vazebných proteinů v séru, např.

kortikosteroidy vážícího globulinu (CBG) a globulinu vážícího pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů, resp. pohlavních steroidů v oběhu. Koncentrace volných či biologicky aktivních hormonů se nemění. Může dojít i ke zvýšení hladin dalších proteinů v pla s mě

(angiotensinogen/reninový substrát, alfa -I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.

Použití opalovacího krému

Pokud je aplikován opalovací krém asi hodinu po nanesení přípravku Lenzetto, může být absorpce estradiolu snížena asi o 10 %. Pokud byl opalovací krém nanesený asi 1 hodinu před aplikac í přípravku

Lenzetto, nebyl zaznamenaný účinek na absorpci (viz bod 5.2).

Zvýšená teplota pokožky

Byl studovaný účinek zvýšené okolní teploty na absorpc i, který odhalil asi 10% rozdíl v absorpci přípravku Lenzetto. Nepředpokládá se, že by měl tento účinek klinický význam pro každodenní aplikaci přípravku Lenzetto (viz bod 5.2). Nicméně přípravek Lenzetto je třeba aplikovat s opatrností při extrémních teplotních stavech, jako je opalování nebo sauna.

Pediatrická populace

Potenciální přenos estradiolu na děti

Sprej s estradiolem může být náhodně přenesen na děti z oblasti kůže, na kterou byl nastříkán.

Byla nahlášena postmarketingová hlášení o pučení prsů a zvětšení prsů u prepubertálních dívek, o předčasné pubertě, gynekomastii a zvětšení prsů u prepubertálních chlapců po neúmyslné sekundární expozici spreji s estradiolem. Ve většině případů se stav vyřešil zamezením expozice estradiolu.

Pacientky mají být poučeny, aby:

• nedovolily ostatním, zejména dětem, přijít do kontaktu s exponovanou oblastí kůže a v případě potřeby zakryly místo aplikace oděvem. V případě kontaktu má být kůže dítěte co nejdříve omyta mýdlem a vodou.

• se poradily s lékařem v případě známek a příznaků (vývoj prsů nebo jiné sexuální změny) u dítěte, které mohlo být náhodně vystaveno spreji s obsahem estradiolu.

V případě možnosti ne úmyslné sekundární expozice přípravku Lenzetto má lékař identifikovat příčinu abnormálního sexuálního vývoje u dítěte. Pokud je neočekávaný vývoj prsů nebo změny způsobené nechtěnou expozicí přípravku Lenzetto, musí lékař ženu poučit, jak správně zacházet s přípravkem

L enzetto, pokud přichází do kontaktu s dětmi. Pokud nemohou být podmínky bezpečného používání zachovávány, je třeba vzít v úvahu přerušení užívání přípravku Lenzetto.

Pomocná látka

Tento léčivý přípravek obsahuje 65,47 mg alkoholu (ethanol u) v jedné dávce spreje, což odpovídá 72,74

% w/v. Alkohol může na porušené pokožce způsobit pocit pálení.

Přípravky obsahující alkohol jsou hořlavé. Uchovávejte mimo dosah ohně. Při používání přípravku se je třeba se vyvarovat plamenů, zapálené cigarety nebo horkých přístrojů (jako jsou fény), dokud sprej neuschne.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus estrogenů se může zvýšit, pokud jsou souběžně podávány látky, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky, konkrétně enzymů patřících do skupiny cytochromu

P450, jako jsou např. antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a přípravky proti infekcím (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Ačkoli je známo, že ritonavir a nelfinavir působí jako silné inhibitory, vykazují naopak silné i ndukující vlastnosti, pokud jsou používány souběžně se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou ( Hypericum perforatum ) mohou indukovat metabolismus estrogenů (a progestagenů) .

Vzhledem k tomu, že se při transdermálním podání obchází efekt prvního průchodu játry, mohou být transdermálně aplikované estrogenové (a progestagenové) HRT přípravky méně ovlivněny enzymovými induktory než perorálně podané hormony .

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a ke změnám profilu děložního krvácení.

Vliv HRT s estrogeny na jiné léčivé přípravky

Při současném užívání hormonálních kontreceptiv obsahujících estrogeny b yl prokázán významný pokles plazmatických hladin lamotriginu způsobený indukc í glukuronidace lamotriginu . To může snížit kontrolu epileptických záchvatů. Ačkoli potenciální interakce mezi hormonální substituční léčbou a

lamotriginem nebyla studována, předpokládá se, že existuje podobná interakce, která může vést ke snížení kontroly epileptických záchvatů u žen používajících oba léčivé přípravky současně .

Farmakodynamické interakce

Přímo působící antivirotika (DAA) a léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC

Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu , bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených gle kaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení ALT u žen užívajících léky obsahující ethinylestradiol, jako jsou CHC.

Přímo působící antivirotika (DAA) a léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je estradiol

Ženy užívající léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu měly zvýšení hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s následujícími kombinovan ými léčb ami léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ně a glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.4).

S přípravkem Lenzetto nebyly provedeny žádné interakční studie.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Lenzetto není indikován během těhotenství. Pokud žena otěhotní během léčby přípravkem

Lenzetto, je třeba léčbu neprodleně přerušit. Výsledky většiny doposud provedených epidemiologických studií relevantních pro neúmyslné vystavení plodu účinkům estrogenů neprokázaly žádné teratogenní ani fetotoxické účinky.

Kojení

Přípravek Lenzetto není indikován během kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Lenzetto na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

V 12týdenní, randomizované, placebem kontrolované studii přípravku Lenzetto bylo zařazeno 454 žen ;

alespoň 70 dní léčby podstoupilo 80- 90 % žen randomizovaných do skupiny s léčivou látkou a 75 -85 % žen randomizovaných do skupiny s placebem.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů podle MedDRA konvence pro frekvenci výskytu: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1

000).

Tabulka 1: Hlášené nežádoucí účinky

Po uvedení na trh byly navíc hlášeny následující nežádoucí účinky:

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

Chloasma

Změny kožní pigmen tace

Riziko karcinomu prsu

U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a progestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

Z výšení rizika u žen léčených samot ným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií – odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

O dhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Americká studie WHI – Dodatečné riziko rakoviny prsu po pětiletém užívání

*2 Studie WHI u žen bez dělohy, u nichž se neprojevilo zvýšení rizika karcinomu prsu

‡ Když se analýza omezila na ženy, které před vstupem do studie neužívaly HRT, nebylo patrné žádné zvýšení rizika v průběhu prvních 5 let léčby, po 5 letech bylo riziko vyšší než u žen, které HRT neužívaly.

CEE – konjugovaný koňský estrogen

MPA – medroxyprogesteron- acetát

Riziko karcinomu endometria

Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které nepoužívají HRT. U žen s dělohou se používání HRT obsahující samotný estrogen nedoporučuje, protože zvyšuje riziko karcinomu endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotného estrogenu a na dávce estrogenu se zvýšení rizika karcinomu endometria v epidemiologických studiích pohybovalo od 5 do 55 dalších případů diagnostikovaných na každých 1000 žen ve věku od 50 do 65 let.

Doplněním léčby samotným estrogenem o progestagen po minimální dobu 12 dní v každém cyklu lze zvýšení tohoto rizika zabránit. Pětileté užívání kombinované (sekvenční či kontinuální) HRT ve studii

Million Women Study nezvýšilo riziko karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8 -1,2)).

Karcinom ovarií

Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen - progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). U žen ve věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2000 pacientek.

U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2000.

Riziko žilního tromboembolismu

HRT je spojována s 1,3 - 3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilního tromboembolismu

(VTE), tj. hlubok é žilní trombózy nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější v prvním roce užívání hormonální léčby (viz bod 4.4). Výsledky studií WHI jsou uvedeny v následující tabulce:

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE při pětiletém užívání

*3 Studie u žen bez dělohy

Riziko choroby věnčitých tepen (CAD)

Riziko vzniku choroby věnčitých tepen u žen ve věku nad 60 let užívajících HRT obsahující kombinaci estrogen- progestagen se mírně zvyšuje (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem a kombinací estrogen + progestagen je spojována až s 1,5násobným zvýšením relativního rizika vzniku ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během léčby HRT nezvyšuje.

Toto relativní riziko nezávisí na věku ani na délce užívání, ale protože vstupní riziko do značné míry na věku závisí, bude se celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT s přibývajícím věkem zvyšovat , viz bod 4.4.

Studie WHI – Dodatečné riziko vzniku ischemické mozkové příhody *4 při pětiletém užívání

*4 Bez rozlišení mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou.

Následující další nežádoucí účinky byly také hlášeny v souvislosti s léčbou estrogeny a/nebo progestiny:

angioedém, anafylaktoidní/anafylaktická reakce, intolerance glukosy, psychická deprese, poruchy nálady, podrážděnost, exacerbace chorey, exacerbace epilepsie, demence (viz bod 4.4), exacerbace astmatu, cholestatická žloutenka, zvýšená incidence onemocnění žlučníku, pankreatitida, zvětšení jaterních hemangiomů, chloasma nebo melasma, které mohou přetrvávat po přerušení podávání léku ;

erythema multiforme, hemoragická erupce, vypadávání vlasů, artralgie, galaktorhea, fibrocystické z mě ny v prsech, zvětšení velikosti le i omyomů v děloze, změna v množství cervikální sekrece, změny cervikálního ektropia, vaginální kandidóza, hypokalcemie (preexistující stav).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 email: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny následky akutního požití velkého množství přípravku obsahujícího estrogen.

Předávková n í estrogenem může způsobit u žen nauzeu a zvracení, citlivost prsů, závrať, bolest břicha, ospalost/únavu a krvácení z vysazení. Léčba předávkování spočívá ve vysazení užívání přípravku

Lenzetto spolu se zavedením vhodné symptomatické léčby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, estrogeny, přirozené a semisyntetické estrogeny, samotné ; estradiol

ATC kód : G03CA03

Přípravek Lenzetto poskytuje estrogenovou substituční terapii tím, že uvolňuje estradiol, hlavní estrogenní hormon vylučovaný vaječníky. Léčivá látka, syntetický 17ß -estradiol, je chemicky a biologicky identick á s endogenním lidským estradiolem. Nahrazuje vymizelou produkci estrogenu u žen v menopauze a zmírňuje klimakterické příznaky .

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci přípravku Lenzetto na kůži byla průměrná doba schnutí 90 se kund (medián = 67 sekund).

Ve studii s různými dávkami byly léčeny ženy po menopauze po dobu 14 dní jedním, dvěma nebo třemi

90mikrol itrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí. Sérové koncentrace estradiolu dosahovaly ustáleného stavu po 7 -8 dnech aplikace přípravku Lenzetto.

Po ranním podání zůstávaly relativně stabilní a v terapeutickém rozmezí po dobu 24 hodin po podání s vrcholovými hladinami mezi 2. a 6. h odinou ranní.

V klinické studii byly ženy po menopauze léčeny po dobu 12 týdnů jedním, dvěma nebo třemi

90mikrol itrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí a hladiny estradiolu v krvi byly měřeny ve 4., 8. a 12 . týdnu. Expozice estradiolu se zvyšovala se zvyšující se dávkou (jedn a, dv ě nebo tři dávky spreje), ale zvýšení bylo o něco nižší než proporcionální k dávce.

Farmakokinetické parametry pro estradiol a estron po podání jedné, dvou nebo tří 90mikrol itrových dávek spreje přípravku Lenzetto byly ve studii dále zkoumané a jsou popsané v tabulce 2.

Tabulka 2. Farmakokinetické parametry v den 14 (neupravované dle výchozí hodnoty)

1 Všechny hodnoty jsou vyjádřené jako geometrický průměr.

Druhá farmakokinetická studie hodnotila sérové koncentrace estradiolu u 20 žen po menopauze léčených po dobu 18 dnů třemi 90 mikrol itrovými dávkami spreje přípravku Lenzetto aplikovanými na kůži vnitřního předloktí . V této studii nebyl prokázaný žádný významný rozdíl v absorpci estradiolu při aplikaci opalovacího krému jednu hodinu před aplikací přípravku Lenzetto. Při aplikaci opalovacího krému jednu hodinu po aplikaci přípravku Lenzetto došlo k přibližně 10% snížení absorpce estradiolu

(viz bod 4.4).

Studie naznačují, že v porovnání s aplikací na vnitřní stranu předloktí je absorpce estradiolu srovnatelná, pokud se přípravek Lenzetto aplikuje na kůži stehna, ale nižší při aplikaci na kůži břicha.

Přenos estradiolu během podávání přípravku Lenzetto

V klinické studii u 20 žen po menopauze, které byly léčeny třemi 90  l dávkami estradiolu v transdermálním spreji (1,53 mg/dávka spreje ) aplikovanými jednou denně na vnitřní stranu předloktí, bylo hodnoceno riziko přenosu léku při dotyku předloktí s vnitřní stranou předloktí muže po dobu 5 minut hodinu po podání léčby. V průběhu klinické studie nebyl pozorovaný žádný významný přenos estradiolu. Údaje o přenosu do jedné hodiny po aplikaci nejsou k dispozici (viz bod 4.4).

Zvýšená teplota kůže

B ioekvivalenční studie hodnotila vliv zvýšené okolní teploty u 24 zdravých žen po menopauze se dvěma dávkami spreje aplikovanými na předloktí. V této studii způsobila po dobu 4 hodin zvýšená teplota okolí na 35 °C obdobnou rychlost a rozsah absorpce s rozdíly přibližně 10 % ve srovnání s údaji získanými při pokojové teplotě .

Nadváha a obézní ženy

Pro zhodnocení vlivu obezity na absorpci po podání jedné dávky byla provedená srovnávací studie biologické dostupnosti. Studie porovnávala rychlost a rozsah absorpce estradiolu 1,53 mg/ dávka spreje

(90 mikrol itrů) u obézních žen a u žen s normální tělesnou hmotností za normálních teplotních podmínek po aplikaci dvou dávek spreje na předloktí. Na základě bodového odhadu výchozích hodnot nekonjugovaného estradiolu a nekonjugovaného estro n u, byla rychlost a rozsah absorpce přibližně o 33-38 % a 15- 17 % nižší, zatímco medián vrcholu absorpce byl pozorovaný o 12 až 14 hodin dříve. Pro výchozí hodnoty korigovaný celkov ý estron je u obézních žen po menopauze rozsah absorpce přibližně o 7 % nižší a rychlost absorpce přibližně o 22 % vyšší. T je u obézních žen po menopauze opožděno max přibližně o 6 hodin.

Distribuce

Estrogeny cirkulují v krvi do značné míry navázané na sexuální hormony vážící glob ulin (SHBG) a albumin.

Biotransformace

Estradiol je reverzibilně konvertovaný na estron a oba mohou být konvertované na estriol, který je hlavním metabolitem v moči. Estrogeny také podléhají enterohepatální cirkulaci prostřednictvím sulfátové a glukuronidové konjugace v játrech, sekrece konjugátů žlučí do střeva a hydrolýzy ve střevě s následnou reabsorpcí. U žen po menopauze je významná část cirkulujících estrogenů ve formě sulfátových konjugátů, zvláště estron- sulfátu, který slouží jako cirkulující zásobník pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Eliminace

Estradiol, estron a estriol jsou vylučované močí spolu s glukuronidovými a sulfátovými konjugáty.

Sérové koncentrace estradiolu, estronu a estron - sulfátu se vracejí po dosažení rovnovážného stavu k výchozím hodnotám po více než týdnu po ukončení léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Údaje z konvenčních studií celkové toxicity neodhalily žádná dodatečná rizika kromě těch, která jsou uvedena v jiných částech SmPC. Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických estrogenů zvyšuje u některých živočišných druhů frekvenci výskytu karcinomu prsu, dělohy, děložního hrdla, vaginy, varlat a jater (viz bod 4.4).

Studie na zvířatech s estradiolem a estradiol- valerátem prokázaly embryoletální účinky již při relativně nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního systému a feminizace plodů mužského pohlaví.

Oktisalát je obsažený v přípravku jako pomocná látka pro podporu průnik u kůží. Oktisalát byl široce užívaný po mnoho let v komerčních kožních přípravcích. Přestože není k dispozici mnoho formálních studií toxicity, není pravděpodobné, že by oktisalát představoval jakékoli zvláštní riziko pro člověka, protože jak akutní perorální toxicita oktisalátu, tak i subchronická toxicita po dermálním nebo perorálním podání, j sou nízké. Testy fototoxicity a fotokontaktní alergie u člověka byly negativní. Navíc i testy mutagenity, klastogenity, fotomutagenity a fotoklastogenity na bakteriálních a tkáňových kulturách byly negativní.

Vliv oktisalátu na reprodukci u člověka nebo karcinogenní účinky jsou nepravděpodobné, a to na základě provedených studií hormonální aktivity a studií genotoxicity, omezeného průniku oktisalátu kůží, relativně malé dávky oktisalátu obsaženého v přípravku (8,5 %) a absence jakýchkoli hlášených účinků při rozsáhlém používání v opalovacích krémech a kosmetice.

Posouzení rizika pro životní prostředí

Studie hodnocení rizik pro životní prostředí prokázaly, že léčivá látka hemihydrát estradiolu může představovat riziko pro vodní prostředí, hlavně pro ryby.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Oktisalát

Ethanol 96 %

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Použi jte do 56 dní od prvního použití.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem a mrazem.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Obsahuje ethanol, který je hořlavý. Uchovávejte mimo dosah zdrojů tepla , otevřeného ohně a jiných zdrojů ohně .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Roztok je balený ve skleněné lahvičce s odměrnou dávkovací pumpičkou , která je zabudovaná v plastové nádobce s kónick y se rozšiřujícím otvorem řídícím vzdálenost, úhel a oblast aplikace odměřené dávky spreje .

Jedna lahvička obsahuje 6,5 ml transdermálního spreje , roztoku a je navržena tak, aby po zprůchodnění pumpičky umožnila podat 56 dávek spreje.

Velikosti balení:

Jedna plastová nádobka 6,5 ml (56 dávek spreje)

Tři plastové nádobky 3 x 6,5 ml (3x56 dávek spreje)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po nastříkání 56 dávek spreje je třeba lahvičku vyhodit, i když obsahuje zbylý roztok. Počet podaných dávek spreje je třeba zaznamenat do tabulky na krabičce. Vzhledem k tomu, že ve využívaných lahvičkách mohou zůstat zbytky léku, nesmí se vyhazovat do domácího odpadu. Prázdné lahvičky je třeba vrátit do lékárny k likvidaci.

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.,

Gyömrői út 19 -21,

1103 Budapešť,

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/381/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 8. 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 7. 3. 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 9. 2025