LETROVENA

SPC225788

Sp. zn. sukls139178/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LETROVENA 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: letrozolum .

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 63,0 mg monohydrátu lakt osy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Z elené, kulaté, bikonvexní potahované tablety . Průměr přibližně 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní l éčba žen v postmenopauze s časný m stádiem karcinomu prsu s pozit ivní mi horm onální mi receptory.

• Prodloužená adjuvantní l éčba karcinomu prsu s pozit ivní mi horm onální mi receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly p ředchozí pětiletou standardní adjuvantní l éč bu tamoxifenem.

• První linie l éč by pokro čilého karcinomu prsu s poziti vní mi horm onální mi receptory u žen v postmenopauze.

• Léčba pokro čilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo um ěle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo při progresi onem ocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

• Neoadjuvantní l éčba žen v postmenopauze s HER-2 n egativním karcinomem prsu s pozitivn í mi horm onální mi receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný oka mžitý chirurgický z ákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativní mi horm onální mi receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dos pělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Letrovena je 2.5 mg jednou denně . U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem Letrovena pokračovat až do zjištění progrese nádoru.

V adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravk em Letrovena pokračovat 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve .

V adjuvantní léčbě může být také zv ažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba přípravkem Letrovena pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná , má být léčba přípravkem Letrovena ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Přípravek Letrovena se nedoporučuje pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost přípravku

Letrovena u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou d ostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin

Není vy žad ov ána žádná úprava dáv ky přípravku Letrovena pro pacientky s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 10 ml/min. Pro p řípady poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou do stupná dostate čná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A nebo B) není vyžadována úprava dávk y přípravku Letrovena. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) vyžadují pečlivé sledování

(viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podávání

Přípravek Letrovena má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídl a.

Vynechaná dávka se má užít ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Pokud se však již blíží čas na další dávku (během 2 nebo 3 hodin), pro meškaná dávka se má vynechat a pacientka se má vrátit k pravidelnému režimu dávkování. Dávk y se ne smí zdvojnásobovat, neboť u denních dávek vyšších než je doporučená dávka 2,5 mg, byla pozorována nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• H ypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

• Premenopauzální endokrinní stav

• Těhotenství (viz bod 4.6)

• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Letrovena musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly- stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Přípravkem Letrovena sm í užívat pouze že ny v postm enopausálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin

Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.

Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním přípravku

Letrovena.

Porucha funkce jater

U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child- Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas přibližně dvakrát o proti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky p ečli v ě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

P řípravek Letrovena účinně snižuje hladinu estrogenu . U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporóz y, je nutno p řed zahájení m adjuvantní a prodlou žené adjuvantní l éčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vý voj ost eoporó zy bě hem l éčby i po léč b ě letrozolem. Má být zahájena a pe čli v ě m onitorována p ři m ěřená léčba nebo profylaxe. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpe čnostním profilu pacientky m ůže být také zvážena sekvenční léč ba (letrozol 2 roky násled ov aný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy

Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacienty je třeba pečlivě sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz bod 4.8).

Další upozornění

Sou běžné podávání letrozolu s tamoxifenem, dal ší mi antiestrogeny nebo l éčivý mi přípravky obsahující mi estrogeny m á být v ylouče no, nebo ť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod

4.5).

Přípravek Letrovena obsahuje monohydrát laktóz y

Pacientky se vzácnými d ě d ičný mi problé my s intoleranc í galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpc í glukó zy a galaktózy nemají tento přípravek užívat .

Přípravek Letrovena obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Letrovena obsahuje oranžovou žluť (E110)

Tento léčivý přípravek obsahuje barvivo oranžová žluť (E110), které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů

CYP450 není známý. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo

léčivé přípravky obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku

Letrozol má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4).

Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozol em k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopau z álnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicit u (viz bod 5.3). Přípravek Letrovena je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Přípravek Letrovena je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH).

Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Letrovena má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Protože při užívání letrozolu byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti .

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kost er ní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem .

Tabulka 1 . Nežádoucí účinky jsou řazené podle klesající četnosti výskytu , nejčastější jako první, při použití následující klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) méně časté (≥1/1 000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) .

(1) Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.

Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol -tamoxifen:

Tabulka 2. Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Tabulka 3. Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí účinky

Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus

30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina pectoris vyžadující operaci

(1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Koster ní nežádoucí účinky

Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní léčba. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory aromatázy,

ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď . U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny - primárně na androstendion a testosteron - které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti vý ch ozí hodnotě o 75 – 78 %, resp. 78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 -78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75– 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů.

Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11 - deoxykortizolu, 17- hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné zm ěny plazmatických koncentrací androgen ů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jed norázové m p odání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v pl azmatických koncentracích androstendionu u postm enopauzálních pacientek léčených denní mi dávka mi

0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamen á, že blokáda biosy nté zy estrogen ů nevede ke kumulaci androgenních prekurzor ů . U pacientek l éčených letrozolem nebyly ovliv něny ani plazm atické hladiny LH a

FSH, ani funkce štítné žláz y, která byla hodnocena testem vychy távání TSH, T4 a T3.

Adjuvant ní léčba

Studie BIG -98

BIG 1-98 byla m ulticentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby :

A. tamoxifen po dobu 5 let

B. letrozol po dobu 5 let

C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let

D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS),

přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců

Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4. Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců

Letrozol Tamoxifen HR1 Letrozol Tamoxifen HR1

N=4003 N=4007 (95% CI) N=4003 N=4007 (95% CI)

P P

Přežití bez příznaků 351 428 0,81 585 664 0,86 onemocnění

(primární) - příhody (0,70; 0,93) (0,77; 0,96)

(definované 0,003 0,008 protokolem2)

Celkové přežití 166 192 0,86 330 374 0,87

(sekundární) (0,70; 1,06) (0,75; 1,01)

Počet úmrtí

HR = Poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti

1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2 DFS události: loko - regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prs u, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu .

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)

Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozol u v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5. Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

1 Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2 DFS události: loko - regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

3 Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)

Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1 - 98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS,

OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii ( tabulka 6 ).

Tabulka 6. Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

1 Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva roky

2 Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7. Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA - R) přežití bez příznaků onemocnění

(ITT STA-R populace)

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2 -L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score - 1,9) se objevila během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA -17)

V multicentr ické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA - 17) více než

5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno d o skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem loko - regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P =0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí;

placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8. Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1 Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu

31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní převod .

2 Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

3 DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo kontralate rální karcinom prsu.

4 Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl proveden).

5 Medián sledování 62 měsíců.

6 Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA - 17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru

(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA - 17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre

SF- 36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s

placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla proveden a u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozol em 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2 -T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci . Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem

( P <0,001). Tento n ález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol35 % oproti tamoxifenu 25 %, P =0,04) a mamografií (letrozol34 % oproti tamoxifenu 16 %, P <0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem ( P =0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby

Byla provedena kontrolova ná, dvoji tě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem

20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokro či l ým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocn ění (primární cíl) a celkové obj ektivní odpov ědi, doby do selhání l éčby a klinického pros p ěchu.

Výsledky shrnuje tabulka 9.

Tabulka 9. Výsledky s mediánem následného sledování 32 měsíců

Proměnná Statistika Letrozol Tamoxifen n=453 n=454

Doba do progrese Medián 9, 4 měsíců 6,0 onemocnění měsíců

(95% CI pro medián) (8,9; 11, 6 měsíců) (5,4; 6, 3 měsíců)

Poměr rizik (HR) 0,72

(95% CI pro HR) (0,62; 0,83) p <0,0001

Četnost objektivní CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %) odpovědi (ORR)

(95% CI pro četnost) (28,36 %) (17,25 %)

Poměr šancí 1,78

(95% CI (1,32; 2,40) pro poměr šancí ) p =0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl

prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dvě dávky letrozolu 0,5 mg a 2,5 mg s megestrolacetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol- acetátem (p = 0,07) významně odlišná.

Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol - acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p =

0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití letrozolu mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je rychle a kom pletně absorbován ze za žíva c ího ústrojí (pr ůměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava m ír n ě sn ižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nala čno proti 2 ho dinám po jídle; pr ů m ěrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nala čno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezm ě n ěn. Tento m inimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky vý znam ný, a proto m ůže být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce

Letrozol je přibliž n ě z 60 % vázán na bílkov iny plazmy, p ředevším na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazm ě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu zna čeného 14C bylo př i bliž n ě 82 % radioaktivity nalezené v plazm ě ve formě nezm ěněné výchozí slou č eniny. Syst é m ové ovlivn ění organismu metabolity letrozolu je proto nízké . Letrozol je rychle a extenziv ně distribuov án do tk ání, jeho distribu ční objem p ři rovno vážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace

Hlavním z pů sobem metabolizace letrozolu je jeho p ř e měna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou pr ů toku krve játry (90 l/hod) je relativn ě po mal á.

Do metabolizace letrozolu na tento metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších m nožství nedostateč n ě definovaných metabolit ů , stejně tak jako pří m é vylu čování do mo či a stolice, hraje v celkovém vy luč ov ání letrozolu jen menší úlohu. Bě hem

14 dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu zna čeného C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ±

7,6 % radioaktivity vylo učeno m očí a 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v mo či detekováno 84,7 ±

7,8 % podané dáv ky. Minimálně 75 % vylou če n é radioaktivity bylo ve for mě glukuronidovaného metabolitu karbinolu, 9 % ve formě dvou ne definovaných metabolit ů a 6 % letrozolu bylo vylou čeno v nezm ě n ěné form ě.

Eliminace

Term inální elimina ční polo čas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovno vážného stavu (steady-state) b ěhem 2 až 6 týd n ů . Plazmatick é koncentrace v rovnovážné m stavu jsou přibliž n ě 7x vy šší než po jedn orázovém podání d áv ky 2,5 mg, ale jsou 1,5 a ž 2x vy šší ne ž hodnoty v ro vnovážném stavu, v ypočtené z koncentrací nam ěřených po jednom podání, což svě d čí o m írné nelin earitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dáv ky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován ro vnovážný stav, je mo žné uzav řít, že nedochází ke kon tinuální ku mulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (dávkové rozmezí: 0,01 až 30 mg) a podané denní dáv ce až do 1,0 mg (dávkové rozmezí: 0,1 až 5 mg). Po podání jednorázové perorální dáv ky 30 mg došlo k mírnému dávce nelineárnímu zvýšení hodnoty AUC. Dávková nelinearita je pravděpodobně důsledkem saturace metabolických eliminačních procesů. Rovnovážných hladin bylo dosaženo za 1 až 2 měsíce při všech testovaných režimech dávkování (0,1 až 5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší ženy

Farmakokinetika letrozolu není závislá na vě ku.

Porucha funkce ledvin

Ve studii zahrnující 19 dobrovol ní k ů s r ůzným stupn ě m poruchy funkce ledvin (24 hod. clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dáv ky 2,5 mg. Kromě uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byla provedena analýza kovariátů na základě údajů ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3).

Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii

AR/BC3: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky signifikantní spojitost mezi plazmatickými minimálními hladinami letrozolu v ustáleném stavu (Cmin). Kromě toho údaje ze studie AR/BC2 a studie

AR/BC3 ve druhé linii léčby metastatického karcinomu prsu neprokázaly nežádoucí účinek letrozolu na

CLcr nebo na poruchu funkce ledvin.

Proto není nutná úprava dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin (CLcr ≥10 ml/min). Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Porucha funkce jater

V podobné studii pr ovedené u dobrovol níků s r ůzným stup ně m poruchy funkce jater byla pr ů m ěrná hodnota AUC u dobrovoln íků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdra vých jedinců , ale stále je š t ě v rozm ezí sledovaném u dobrovoln íků bez poruchy funkce. Ve studii poro vnávající farmakokinetiku letrozolu po jed norázovém perorálním podání u 8 mu žů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh sk óre C) s jedinci zdravý mi (N=8), byla hodnota AUC a biologický polo čas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažn ou poruchou funkce jater podáván s opatrn ostí a po zvážení potenciálního rizika proti prosp ěchu u jednotlivých pacient ek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V r ůzných p ředklinických bezpe čnostních studiích pr ovedených na standardních zvířecích druzích neby la prokázána sy sté m ová toxicita ani toxicita cílových orgá n ů .

Nízký stupe ň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavc ů po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U ps ů se objevily příznaky střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Chronické studie toxicity byly provedeny u potkan ů a psů až do 12 m ěsíců , hlavní pozorova né p říz naky byly zp ů sobeny předevší m far makologickými účinky p ří pravku. U obou druh ů nebyly pozorová ny n ežádoucí účin ky do dáv ky 0,3 mg/kg.

Perorální podávání letrozolu samicím potkanů vedlo ke snížení poměrů páření a březosti a zvýšení počtu preimplantačních ztrát.

V in vivo ani in vitro studi í ch mu tagenního potenci á lu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

Ve studii kancerogenity u potkanů v dé lce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výsk yt nádorů , kte ré by m ěly souvislost s p odáváním letrozolu samc ů m potkanů . U samic potkanů byla po vš ech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii kancerogenity u myší v dé lce trvání 104 týdnů nebyl u samců myší prokázán výsk yt nádorů , kte ré by m ěly souvislost s p odáváním letrozolu. U samic myší byla po všech testovaných dávkách letrozolu snížena indicience benigních ovariálních nádorů z buněk theca granulosa, která byla obecně související s dávkou . Tyto nádory byly považovány za související s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a mohou být způsobeny zvýšení LH v důsledku poklesu cirkulujícího estrogenu.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností

(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je zná mo, že souvisí s farmakologickým působení m, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zv ířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý , monohydrát laktóz y, kukuřičný škrob , sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium- stearát

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry II 85F21354 zelená :

polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek, makrogol 3350, chinolinov á žluť (E104), oranžová žluť (E110), indigokarmí n (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek je dostupný v balení po 30, 50 nebo 100 potahovaných tabletách v průhledných, bezbarvých

PVC/Al blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 9

05- 850 Ożarów Mazowiecki

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/886/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 11. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.08.2025