Letrozol

SPC229463

Sp. zn. sukls73772/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Sandoz 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy odpovídající 80,75 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Tmavě žlut á, kulatá (o průměru 6,1 mm) , mírně bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým „ 5 ” na jedné straně a „ H ” na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní lé čba žen v postmenopauze s časn ým stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

• Prodloužená adjuvantní lé čba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly p ředchozí pětiletou standardní adjuvantní lé č bu tamoxifenem.

• První linie lé č by pokro čilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v postmenopauze.

• Léčba pokro čilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo um ěle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo při progresi onem ocnění, které již byly lé čeny antiestrogeny.

• Neoadjuvantní lé čba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný oka mžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Letrozol Sandoz je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokroči lým nebo metastatickým karcinomem prsu má lé čba přípravkem Letrozol Sandoz pokračovat až do zjištění progrese onemocn ění.

Při adjuvantní a prodlou žené adjuvantní léč b ě má l éč ba přípravkem Letrozol Sandoz pokra čovat po dobu 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu nádoru, podle toho, co nastane d říve .

Při adjuvantní lé č b ě m ůže být také zvažováno sekven ční schéma lé čby (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má lé čba přípravkem Letrozol Sandoz pokračo vat 4 až 8 m ěs íc ů , aby doš lo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpo věď dostate čná, má být lé čba přípravkem

Letrozol Sandoz ukon čena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další mo žnosti léčb y.

Pediatrická populace

Přípravek Letrozol Sandoz není doporu čen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpe čnost a ú činnost letrozolu u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná dopor učení ohledn ě dávkování.

Porucha funkce ledvin

Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Letrozol Sandoz pro pacientky s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientek s mírnou až st řed n ě těžk ou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není vy žadovaná úprava dávky přípravku Letrozol Sandoz. U pacientek s těžk ou poruchou funkce jater nejsou dostupná dostate čná data. Pacientky s těžk ou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vy žadují pe člivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Z působ podání

Přípravek Letrozol Sandoz má být podáván pero rálně a m ůže být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně , pokud se již blíží čas na užití další dávky ( v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být vynechána a pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány , protože při denních dávkách vyšší c h než doporučená dávka 2,5 mg byla pozorována nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

• Premenopauzální endokrinní stav

• Těhotenství (viz bod 4.6)

• Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Letrozol Sandoz musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Přípravek Letrozol Sandoz smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin

Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.

Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním přípravku Letrozol Sandoz.

Porucha funkce jater

U pacientek s těžk ou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a dále ji monitorovat během léčby i po léčbě letrozolem.

Podle potřeby má být zahájena a pečlivě monitorována léčba nebo profylaxe osteoporózy. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy

Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacient k y je třeba pečlivě sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz bod

4.8).

Další upozornění

Souběžné podávání přípravku Letrozol Sandoz s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Přípravek Letrozol Sandoz obsahuje laktosu

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Letrozol Sandoz obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě ‚bez sodíku‘.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky obsahující estrogen mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jiný mi antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutná opatrnost při současném podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku

Přípravek Letrozol Sandoz mají užív at pouze žen y s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem

(viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopau z álnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech s pacientkou prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Přípravek Letrozol Sandoz je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Přípravek Letrozol Sandoz je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Letrozol Sandoz má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití přípravku Letrozol Sandoz byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučen a opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou převážně podložené daty získanými z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky.

Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Dalšími důležit ými nežádoucí mi účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: skeletální příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.

Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou řazené podle četnost i výskytu , nejčastější jako první, při použití následující klasifikace : velmi časté (  1/10) , časté (  1/100 až  1/10) , méně časté (  1/1000 až  1/100), vzácné

(  1/10000 až  1/1000), velmi vzácné (  1/10000) , není známo (z dostupných údajů nelze určit).

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s význam ně rozdíl nými četnostmi.

Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozolem-tamoxifenem:

Tabulka 2: Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapií tamoxifenem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Tabulka 3: Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody

Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina vyžadující operaci

(1,0 % oproti 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenze (5,6 % oproti 5,7 %); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1 % oproti 1,9 %).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo zhoršující se angina pectoris (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7

%); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mozková příhoda/přechodná ischemická ataka*

(1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Skeletální nežádoucí příhody

Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

Při prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při p ředávk ování není známá specifická lé čba, léčba má být symptomatická a podp ů rná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální lé čiva pou žívaná v onkologii. Antagonisté hormon ů a p říbuzn á l éčiva : inhibitory aromatasy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické ú č inky

V p řípadech, kde je r ů st nádorové tkán ě závislý na příto mnosti estrogen ů a kde je použita endokrinní terapie, je vylo učení stimula č ního ú činku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpov ěď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny předevš ím pů sobením enzymu aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potla čení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto m ožné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých je p říto men.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí ho dnotě o 75 %, 78 %, respektive 78 %.

Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokro čilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodn otě u všech lé čených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vy šší mi byla v ětšina hodnot estronu a estronsulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s t ě mito dávkami bylo dosaženo vy šší suprese estroge nů . Suprese estrogen ů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu lé č by.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poško zení nadledvinkové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze lé čených denní dávkou letrozolu 0,1 mg a ž 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní zm ě ny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivit ě reninu. ACTH stim ulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zj ištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto dopl ň ková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné zm ěny plazmatických koncentrací androgen ů (androstendionu a testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg;

0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogen ů nevede ke kumulaci androgenních prekurzor ů . U pacientek lé čených letrozolem nebyly ovliv něny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žláz y, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní lé č ba Studie BIG 1-98

BIG 1-98 byla multicentrická, dvojit ě zaslepená studie, ve které bylo náhodn ě zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časn ým karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin lé čb y: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozolem po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez p řízna k ů (DFS = disease-free survival); sekundárními cíli bylo zjiště ní období do výskytu vzdálených metastáz (TDM = time to distant metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS = distant disease free survival), celkové p řežití (OS = overall survival), p řežití bez systémových přízna k ů (SDFS = systemic disease-free survival), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky ú či nnosti p ři mediánu sledování 26 a 60 m ěsíců

Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou p řevá d ěcích ramen (C a D) p ři mediánu trvání lé č by 24 m ěs í ců a při mediánu doby sledování 26 m ěs í ců a p ři mediánu trvání lé čby 32 m ěsíců a mediánu sledování 60 m ěs íc ů .

Pěti leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4: Primární analýza: přežití bez příznaků onemoc nění a celkové přežití při mediánu doby sledování 26 měsíců a mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)

Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace úči nnosti letrozolu v monoterapii v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní lé čb y: 5 let) je uvedený v tabulce 5.

Tabulka 5: Analýza ramen s monoterapií: Přež ití bez p ř íznak ů onemocn ě ní a celkové přež ití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Analýza sekvenční léčby (STA)

Analýzy sekven ční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu m ůže být ú čin n ějš í než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS,

OS, SDFS, nebo DDFS z p řevodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6: Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním agens ( STA populace s fázovanou léčbou)

Nebyly zjiš t ě ny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz sekve nční léč by od randomizace (tabulka 7).

Tabulka 7: Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA - R) přežití bez příznaků onemocnění

(ITT STA-R populace)

Studie D2407

Studie D2407 je otev řená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpe čnostní studie uspořádaná za ú čelem porovnání účin k ů adjuvantní lé čby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl p řiřazen letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 m ěsíc ích byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratl ů (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila b ěhem 2 let lé čby osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií p ři vstupu do studie (T score -1,9) se objevila b ě hem doby l éč by osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledk ů m BMD lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi lé č ebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,

17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 m ěsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti vstupnímu stavu, a toto sn ížení bylo udr ženo při následných návště vách až do 24 m ěsíců . V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v pr ůběhu sledování relativně stálé a vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prosp ěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA -17)

V multicentr ické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA - 17) více než

5100 žen v postmenopauze s receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo p řežití bez projevu onemocn ění, definované jako interval mezi randomizací a nejčas n ějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P =0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:

(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu.

Tabulka 8: Přežití bez p ř ízna ků onem ocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

V kostní podstudii MA- 17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru

(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA- 17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre SF- 36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2 -T4c, N0-2, M0, ER a/nebo

PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci . Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem ( P <0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P =0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P <0,001). Celkem 45

% pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem ( P =0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby

Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U

907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9: Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl virt uálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol - acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol- acetátem (p = 0,07) významně odlišná.

Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol -acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem

2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p =

0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián t : 1 hodina nalačno proti 2 max hodinám po jídle; průměrná hodnota C 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), max ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce v organismu

Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14 C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé.

Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání . Jeho zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (steady state) je přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace

Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (CL m = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a

2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu.

Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14 C zdravým ženám v postmenopauze bylo

88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace

Zdánlivý t erminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 až 4 dny. Po denním podávání dávky 2,5 mg bylo dosaženo ustálených hladin během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7x vyšší než koncentrace naměřené po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až

2x vyšší než hodnoty v ustáleném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován ustálený stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.

Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.

Ustálených stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování (0,1 až

5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin

Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hod. clearance kreatininu 9- 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg.

Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku letrozolu byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3).

Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC3 : 10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi minimálními plazmatickými hladinami letrozolu v ustáleném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.

Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro pacienty se závažn ou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené množství informací.

Porucha funkce jater

V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 %

vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u

8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými

(n =8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek s těžkou poruchou funkce jater podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii karcinogenity u myší v délce trvání 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou souvisejících nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granul ózot ekálních nádorů vaječníku. Předpokládá se, že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností

(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Sodná sůl kroskaramelosy

Povidon K-29/32 (E 1201)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva

Hypromelosa (E 464)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Makrogol (E1521)

Mastek (E 553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný PVC/PE/PVdC//Al blistr.

Velikost balení: 28, 30, 60, 98, 100 nebo 120 potahovaných tablet v jedné krabičce .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 - Nusle , Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/135/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 1. 2026

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 1. 2026