Leukeran

SPC194005

sp.zn. sukls244357/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leukeran 2 mg potahovan é tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2 mg chlorambucilu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potaho vaná tableta obsahuje 67,65 mg lakt óz y.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta

Hnědé kulaté bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně písmenem L a na druhé straně značkou GX EG3.

4. KLINICKÉ ÚDA JE

4.1 Terapeutické indikace

Leukeran je indikován k terapii:

• Hodgkinovy choroby

• některých forem n on-H odgkinských lymfomů

• chronick é lymfocytární leuk emie

• Waldenströmovy makroglobulin emie

4.2 Dávkování a způsob podání

Kom pletní informace o používaných léčebných režimech jsou dostupné v relevantní odborné literatuře.

Leukeran je účinné cytotoxické léčivo určené k použití pouze pod dozorem lékařů, kteří mají zkušenosti s podáváním těchto léčiv .

Dávkování

Hodgkinova choroba

Při použití přípravk u Leukeran v monoterapii u paliativní léčby pokročilého onemocnění je obvyklé dávkování 0,2 mg/kg/den po dobu 4 až 8 týdnů.

Leukeran však bývá součástí kombinované farmakoterapie, pro kterou existuje řada dávkovacích režimů.

Leukeran se používal jako n áhrada za chlormethin (dusíkatý yperit), s podobnými terapeutickými výsledky, ale s nižší toxicitou.

Non-H odgkinské lymfomy

Při použití přípravku Leukeran v monoterapii je obvyklé úvodní dávkování 0,1 až

0,2 mg/kg/den po dobu 4 až 8 týdnů, poté se pokračuje udržovací terapií, a to buď sníženými denními dávkami, nebo intermitentní aplikací.

Leukeran bývá prospěšný v léčbě pacientů s pokročilým difuzním lymfocytárním lymfomem a u pacientů s relapsem po radioterapii.

U pacientů s pokro čilým n on-Hodg kinským lymfocytárním lymfomem není významný rozdíl v celkové míře léčebné odezvy mezi přípravkem Leukeran v monoterapii a v kombinované chemoterapii.

Chronická lymfocytární leuk emie

Terapie přípravkem Leukeran se obvykle zahajuje po vzniku subjektivních příznaků nebo existují -li v periferním krevním obrazu známky poruchy funkce (ale nikoli selhání) kostní dřeně.

Iniciálně se Leukeran podává v dávkách 0,15 mg/kg/den, dokud celkový počet leukocytů neklesne na 10 000 na mikrolitr. Za čtyři týdny po skončení prvního léčebného cyklu lze terapii opakovat, a to v dávkování 0,1 mg/kg/den.

U části pacientů se - obvykle přibližně po dvou letech léčby - sníží počet leukocytů v krvi na normální úroveň, přestanou být hmatné zvětšené mízní uzliny a slezina a podíl lymfocytů v kostní dřeni klesne pod 20 %.

Pacienti se známkami selhání kostní dřeně mají být nejprve léčeni prednisolonem a léčba přípravkem Leukeran se má zahájit teprve tehdy, když se prokáže regenerace kostní dřeně.

Při poro vnání každodenní aplikace přípravku Leukeran a jeho intermitentní vysokodávkové aplikace nebyly zjištěny významné rozdíly ani v léčebné odezvě , ani v četnosti výskytu nežádoucích účinků.

Waldenströmova makroglobulin emie

V této indikaci je přípravek Leukeran jedním z možných způsobů léčby .

Doporučují se úvodní dávky 6 až 12 mg denně, dokud se nevyskytnou příznaky leukopenie, a pot é dávky 2 až 8 mg denně po neomezenou dobu.

Z vláštní populace

Pediatrická populace

Leukeran lze pou žít v terapii Hodgkinovy choroby a non-H odgkinských lymfomů u pediatrické populace od 3 let věku. Dávkovací režimy jsou podobné jako u dospělých.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky se u pacient ů s poruchou renálních funkc í nepovažuje za nezbytnou .

Pa cienty se známkami renální dysfunkce je nutné obzvlášť pečlivě sledovat, protože jsou náchylní k přídatné myelosupresi související s azotemií.

Porucha funkce jater

U pacient ů s poruchou jate rních funkcí mají být pečlivě sledovány příznaky a projevy toxicity. Protože Leukeran je prim árně metaboliz ován v játrech , u pacientů se závažn ou poruchou jate rních funkcí má být zváženo snížení dávkování . D ostupné údaje týkající se pacientů s poruchou jaterních funkcí však nejsou dostatečné, takže na jejich základě nelze učinit žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování .

Starší pacienti

Dosud n ebyly provedeny žádné specific ké studie u starších pacientů . Doporučuje se však sledovat funkci ledvin a jater a v p řípadě poruchy jednat s opatrnost í . Ačkoli klinické zk ušenosti nenasvědčují o dlišnosti odpovědi v závislosti na věku , obecně se má dávkování léčivého přípravku u starších pacientů pečlivě titrovat a léčba m á být obvykle zahajována s nejnižší dávkou v rámci dávkovacího intervalu.

Způsob podání

Přípravek Leukeran tablet y se podává perorálně a má se užívat denně nalačno ( nejméně jednu hodinu před jídl em nebo tři hodiny po jídle ).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Imunizace živými vakcínami může u imunokompromit ovaných pacientů potenciálně způsobit infekci. Imunizace živými vakcínami se proto u pacientů léčených přípravkem Leukeran nedoporuč uje.

Pa cienti, kteří jsou možnými kandidáty transplanta ce autologních kmenových buněk, nemají být dlouhodobě léčeni přípravkem Leukeran.

Bezpečné zacházení s tabletami přípravku Leukeran je popsáno v bodě 6.6.

Sledování

Protože přípravek Leukeran může způsobit ireverzibilní supresi kostní dřeně, je nutné během léčby tímto přípravkem u pacientů provádět pravidelné kontroly krevního obrazu.

Leukeran v terapeutických dávkách působí pokles počtu lymfocytů. Jeho účinek na počty neutrofilů, trombocytů a na hladiny hemoglobinu je menší.

Leukeran se nemusí vysadit hned při prvních známkách poklesu neutrofilů, je však nutné mít na paměti, že tento pokles může pokračovat ještě 10 i více dnů po poslední dávce.

Leukeran se nemá podávat pacientům, kteří nedávno p odstoupili radioterapii nebo dostávali jiná cytotoxická léčiva.

Je- li přítomna lymfocytární infiltrace kostní dřeně nebo je - li kostní dřeň hypoplastická, nemá denní dávka přípravku Leukeran překročit 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti.

Zvlášť pečlivě musí být po podání přípravku Le ukeran sledována pediatrická populace s nefrotickým syndromem, pacienti, jimž byly předepsány vysokodávkové pulsní léčebné režimy, a pacienti s konvulzivní poruchou v anamnéze, protože u těchto nemocných je zvýšené riziko výskytu konvulzí.

Mutagenita a kancerogenita

Bylo prokázáno, že přípravek Leukeran u člověka způsobuje chromatidové nebo chromosomální aberace.

Zejména při dlouhodobém užívání byly hlášeny akutní sekundární hematologické malignity

(především leuk emie a myelodys plastický syndrom) (viz bod 4.8.).

Při porovnání souboru pacientek s ovariálním karcinomem léčených alkylačními léčivy se souborem pacientek, které při stejné diagnóze nebyly léčeny tímto typem léčiv, bylo zjištěno, že použití alkylačních léčiv (včetně příp ravku Leukeran ) významně zvýšilo výskyt akutní leukemie.

U malé části nemocných dostávajících přípravek Leukeran jako dlouhodobou adjuvantní terapii karcinomu prsu byl hlášen vznik akutní myeloidní leukemie.

Uvažuje -li se o léčebném použití přípravk u Leukeran , je nutné zvážit poměr mezi rizikem vzniku leukemie a potenciální terapeutickou prospěšností.

Důležité informace o některých složkách přípravku Leukeran

Přípravek Leukeran obsahuje lakt óz u (mléčný cukr). P acienti se vzácnými dědičnými prob lémy s intolerancí galakt óz y, úplným nedostatkem lakt ázy nebo malabsorbcí glukóz y a galakt óz y nemají tento přípravek užívat .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Imunizace živými vakcínami se u imunokompromit ovaných pacientů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Studie na zvířatech prokázaly, že f enylbutazon zesiluje toxicitu přípravku Leukeran , a proto je potřebné redukovat standardní dávky přípravku Leukeran.

Analoga purinových nukleosidů (jako je fludarabin, pentostatin a kladribin) zesilovaly cytoxicitu přípravku Leukeran ex vivo ; klinic ký význam tohoto zjištění však není znám .

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

V průběhu gravidity, zejména v prvním trimestru, je třeba se aplikaci přípravku Leukeran vyvarovat, je- li to možné . V každém jednotlivém případě je nutné zvážit poměr mezi potenciálním ohrožením plodu a očekávaným přínosem pro matku.

Jestliže je některý z partnerů léčen přípravkem Leukeran, má se - jako u každé jiné cytotoxické t erapie - zajistit účinná antikoncepce.

Kojení

Matky léčené přípravkem Leukeran nesmí kojit.

Fertilita

Chlorambucil m ůže způsobit sup res i funkce vaječníků, přičemž po léčbě tímto přípravkem byla hlášena amenorea .

V důsledku léčby chlorambucilem byla pozorována azoospermie . O dhaduje se však, že pro vznik tohoto účinku je n u tná minim ální celková dávka 400 mg.

Po léčbě chlorambucilem v celkové dávce 410 až 2 600 mg byla pozorována různá míra zotavení spermatogeneze .

Teratogenita

Stejně jako jiné cytotoxické přípravky je i Leukeran potenci álně teratogenní (viz bod 5.3.).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

O vlivu přípravku Leukeran na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nejsou k dispozici žádné údaje.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tento léčivý přípravek není k dispozici žádná současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na podané dávce a také v závislosti na kombinaci s jinými léčivými příprav ky.

K určení frekvence nežádoucích účinků se používá následující klasifikace:

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 a ž <1/100), vzácné

(≥1/10 000 a ž <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

1 A čkoli k supresi kostní dřeně dochází často , je obvykle reverzibil ní, pokud se podávání přípravku Leukeran dostatečně brzy ukončí .

2 Pacienti s anamnézou záchvatového onemocnění mohou být zvláště citliví .

3 Závažná intersticiální plicní fibróza byla občas hlášena po dlouhodobé léčbě leukeranem u pacient ů s chronickou lymf ocytární leuk emi í . P licní fibróza může být po vysazení přípravku Leukeran reverzibilní .

4 Byla hlášena progrese kožní vyrážky do závažných onemocnění, jako je

Stevens-Johnson ův syndrom a toxická epidermální nekrolýza .

Hlášení podezření na nežádoucí úči nky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.

Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictví m:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky : www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a projevy

Hlavním nálezem v případech neúmyslnéh o předávkování přípravkem Leukeran byla reverzibilní pancytopenie. Kromě toho se vyskytovaly projevy neurotoxicity, od agitovaného chování a ataxie až po opakované epileptické záchvaty typu grand mal.

Léčba

Protože neexistuje specifické antidotum, je třeba za častých pravidelných kontrol krevního obrazu zavést všeobecná podpůrná opatření a – v případě nutnosti – podat vhodnou krevní transfuzi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutick á skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, alkylační látky, analog a dusíkatého yperitu. ATC kód: L01AA02.

Mechanismus účinku

Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, který působí jako bifunkční alkylační činidlo . Kromě toho, že interferuje s replikací DNA, chlorambucil vyvolává buněčnou apopt ózu nahromadění m cytosolového p53 s následnou aktiva cí promot é r u apoptózy (Bax).

Farmakodynamic ké účinky

Cytotoxic ký účinek chlorambucil u je způsoben chlorambucilem a jeho hlavním metabolitem, yperitem vázaným na kys elinu fenyloctovou (viz bod 5.2).

Mechanismus rezistence

Chlorambucil je aromatic ký derivát dusíkatého yperitu a na deriváty dusíkatého yperitu byla hlášena rezistence následkem : změn transportu těchto látek a jejich metabolit ů zprostředkovaného různým i multirezistent ními proteiny, změn kineti ky tvorby příčných vazeb

DNA vytvářených těmito látkami a změn apopt ózy a narušení aktivity oprav DNA.

Chlorambucil není substrát em multirezistent ního proteinu 1 (MRP1 nebo ABCC1), jeho glutathion ové k onjug á ty jsou však substr áty MRP1 (ABCC1) a MRP2 (ABCC2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Chlorambucil se dobře absorbuje pasivní difuzí z gastrointestin álního trak tu a je měřitelný během 15 – 30 minut po podání . Bio logická dostupnost perorá l ního chlorambucilu je přibližně

70 až 100 % po podání jednotlivých dávek 10 – 200 mg. Ve studii, kde bylo 12 pacient ům podáváno přibližně 0,2 mg/kg perorá l ního chlorambucilu, bylo maximální plazmatické koncentrace upravené na průměrn ou dáv ku (492  160 nanogram ů /ml) dosaženo během 0,25 a ž 2 ho din po podání .

V souladu s rychlou a p ř ed vídatelnou absorp cí chlorambucil u bylo prokázáno, že interindividu á l ní variabilita plazma tické farmakokinetiky chlorambucilu po podání perorálních d ávek 15 a ž 70 mg je relativně malá (2násobek variability ploch pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC) u jed notlivého pacienta a 2 –4násobek variability AUC mezi pacienty).

Absorpce chlorambucil u je snížena, pokud je užíván po jídle . Ve studii s deseti pacienty příjem potravy zvýšil medi á n doby do dosažení C o více než 100 %, snížil maximální max plazmatickou koncentraci o více než 50 % a snížil průměrnou hodno tu AUC (0-  ) přibližně o 27 % (viz bod 4.2).

Distribuce

Chlorambucil má distribu ční objem přibližně 0,14 – 0,24 l/kg. Chlorambucil se kovalentně váže na proteiny plazmy, zejména na albumin (98 %) a na erytrocyty.

Biotransformace

Chlorambucil je rozsáhle metaboli zován v játrech monodichlor ethyla cí a β -oxida cí , přičemž jako hlavní metabolit vzniká dusíkatý yperit vázaný na kyselinu fenyloctovou ( phenylacetic acid mustard , PAAM), který se vyznačuje alkyla ční aktivitou u zvířat . Chlorambucil a PAAM jsou in vivo odbourávány za vzniku monohydroxy - a dihydroxy-deriv átů . Navíc chlorambucil reaguje s glutathionem na mono- a di-glutathionylkonjug áty chlorambucilu.

Po perorálním podání přibližně 0,2 mg/kg chlorambucilu byl v plazmě některých pacientů detekován PAAM již za 15 minut a maximální plazmatické koncentrace upravené na p růměrn ou dáv ku (C ) 306  73 nanogram ů /ml bylo dosaž e no během 1 až 3 hodin.

max

Eliminace

Terminální plazmatický eliminační poločas chlorambucilu je 1,3 – 1,5 hodiny a asi 1,8 hodiny pro PAAM. Rozsah rená l ní exkre ce nezměněného chlorambucilu nebo PAAM je velmi malý ;

m éně než 1 % podané dávky každé z těchto látek se vyloučí močí do 24 hodin, přičemž zbytek dávky je elimin ován převážně ve formě monohydroxy- a dihydroxy-deriv átů .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita a kancerogenita

Stejně jako další cytotoxické látky je chlorambucil mutagenní v testech genotoxicity in vitro a in vivo a kancerogenní u zvířat a u člověka .

Reprodukční tox icita

Chlorambucil vyvolával u potkanů poškození spermatogeneze a atrofii varlat.

Teratogenita

U myších a potkaních embryí vedly jednotlivé perorální dávky v rozmezí 4– 20 mg/kg ke vzniku vývojových poruch (krátký nebo zkroucený ocas, mikrocefalie, exencefalie, poruchy vývoje prstů zahrnující e ktro-, brachy-, syn- a polydaktylii, poruchy vývoje dlouhých kostí jako např. nedostatečná délka kostí, chybění jedné nebo více složek, absence osifikačních míst).

U potkaních mláďat vyvolávaly jednotlivé intraperitoneální injekce chlorambucilu v rozmezí dávek 3 – 6 mg/kg renální vývojové poruchy.

Mozková a plazmatická f armakokinetika

Po perorálním podání chlorambucilu značeného izotopem 14 C potkanům byly nejvyšší koncentrace radioa ktivně značeného materi á l u zjištěny v plazmě, v játrech a v ledvinách .

V mozkové tkáni potkanů byly po intraven ózním podání chlorambucil u naměřeny pouze nízké koncentrace .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

J ádro tablety

Mikrokrystalická celulóz a

Lakt óz a

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Kyselina stearová

Potahov á vrstva

Hypromel óz a

O xid titaničitý

Žlutý oxid železitý

Červený oxid železitý

Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě 2 °C až 8 °C v dobře uzavřené lahvičce , aby byl přípravek chráněn před vlhkostí .

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná lékovka z hnědého skla s dětským bezpečnostním uzávěrem z plastické hmoty, pap írová krabička .

Velikost balení: 25 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Bezpečná manipulace s tabletami přípravku Leukeran

Při manipulaci s tabletami přípravku Leukeran je nutné dodržovat postupy pro zacházení s cytotoxickými léčivy podle platných místních doporučení nebo zákonných ustanovení.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pokud je vnější potahová vrstva tablet neporušená, není zacházení s tabletami přípravku

Leukeran nebezpečné. Tablety přípravku Leukeran se nesmí dělit.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/191/70-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 7. 1970

Datum posledního prodloužení registrace: 5. 2. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 12. 2022