SPC235555

Sp. zn. sukls235320/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leverette 0,15 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

21 žlutých potahovaných tablet (aktivních) Jedna potahovaná tableta obsahuje: 0,15 mg levonorgestrelu a 0,03 mg ethinylestradiolu Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 84,32 mg monohydrátu laktózy

7 bílých placebo (neaktivních) potahovaných tablet Tablety neobsahují léčivé látky. Pomocné látky se známým účinkem: každá tableta obsahuje 89,50 mg laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Aktivní tablety: žluté, kulaté tablety s průměrem 6 mm a tloušťkou méně než 4 mm. Placebo tablety: bílé, kulaté tablety s průměrem 6 mm a tloušťkou 3 - 4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální antikoncepce. Rozhodnutí předepsat přípravek Leverette má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE) a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Leverette v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

perorální podání

Dávkování

Jak užívat přípravek Leverette

Tablety se musí užívat v pořadí naznačeném na blistru každý den přibližně ve stejnou dobu, podle potřeby se zapíjejí trochou tekutiny. Během 28 po sobě následujících dnech se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového blistru začíná následující den po ukončení 7denního užívání placebo tablet z předchozího balení, během něhož se obvykle objeví krvácení z vysazení. To nastává obvykle za 2 - 3 dny po užití poslední aktivní tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího blistru.

Jak začít užívat přípravek Leverette

• Nepředcházelo-li užívání hormonální antikoncepce (v předchozím měsíci):

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2. - 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního cyklu bariérovou metodu antikoncepce.

• Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC), vaginálního kroužku, transdermálních náplastí)

Žena má zahájit užívání přípravku Leverette nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní tablety (poslední tableta obsahující léčivou látku) předchozího COC, nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet předchozího COC. V případě, že žena používala vaginální kroužek nebo náplast, má se přípravek Leverette začít užívat nejlépe v den jejich odstranění, nejpozději však v den, kdy měla nastat jejich následná aplikace.

• Přechod z antikoncepční metody obsahující pouze progestagen (tableta obsahující jen progesteron, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z progestagenové tablety kdykoliv (převod z implantátu nebo z IUS musí být proveden v den jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet doporučit použití doplňkové bariérové metody antikoncepce.

• Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další antikoncepční opatření.

• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Žena má zahájit užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru. Pokud žena zahájí užívání později, je třeba ženě doporučit, aby použila navíc doplňkovou bariérovou metodu antikoncepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Postup při vynechání tablet

Vynechané tablety z poslední řady blistru jsou tabletami placeba, a proto se nemusí brát v úvahu. Je však nutné je zlikvidovat, aby se předešlo prodloužení fáze užívání tablet placeba.

Následující pokyny se týkají pouze vynechaných tablet s účinnou látkou (řady 1 až 3 v blistru):

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není antikoncepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, antikoncepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

• 1. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu antikoncepce jako např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k pravidelnému intervalu užívání placeba, tím větší je riziko otěhotnění.

• 2. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další antikoncepční opatření nejsou nutná. Vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní antikoncepční opatření po dobu 7 dnů.

• 3. týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti antikoncepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení antikoncepční ochrany. Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další antikoncepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další antikoncepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu až do využívání všech aktivních tablet. 7 tablet z poslední řady (tablety placeba) je nutné zlikvidovat. Užívání z následujícího blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádná přestávka v užívání. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého blistru, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo krvácení z průniku.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání aktivních tablet ze stávajícího blistru. Žena zahájí užívání tablet z poslední řady (placebo tablety) až po dobu následujících 7 dnů včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání z dalšího blistru.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu užívání placebo tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží (např. zvracení, průjem) nemusí dojít k úplnému vstřebání a je nutné používat další antikoncepční metody.

Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení, je třeba co nejdříve užít novou (náhradní) tabletu. Je-li to možné, nová tableta musí být užita do 12 hodin od obvyklé doby užívání. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě 4.2 v odstavci „Postup při vynechání tablet“. Jestliže žena nechce měnit svůj normální harmonogram užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) navíc z dalšího blistru.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího blistru přípravku Leverette bez užívání placebo tablet. Tak lze pokračovat v oddálení krvácení podle potřeby až do využívání druhého blistru. Během této doby může žena pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. V pravidelném užívání přípravku Leverette pak žena opět pokračuje po fázi užívání tablet placeba.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval užívání placebo tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval užívání placebo tablet, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Doplňující informace pro zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Přípravek Leverette je indikován pouze po menarche.

Starší ženy

Přípravek Leverette není indikován po menopauze.

Pacientky s poruchou funkce jater

Přípravek Leverette je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater (viz body 4.3 a 5.2).

Pacientky s poruchou funkce ledvin

U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie. Dle dostupných údajů není důvod u této skupiny pacientek upravovat léčbu.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) se nesmí podávat ženám v případech uvedených níže. Pokud se některý z následujících stavů poprvé objeví během užívání CHC, užívání přípravku musí být ihned ukončeno.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
• Žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní embolie [PE]);
• Známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S;
• Velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4);
• Vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz bod 4.4).
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
• Arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např. angina pectoris);
• Cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
• Známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans);
• Anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
• Vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
• diabetes mellitus s cévními příznaky
• závažná hypertenze
• závažná dyslipoproteinémie
• Existující onemocnění jater nebo jeho výskyt v anamnéze, kdy hladiny jaterních enzymů doposud nejsou v normě,
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní),
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně,
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou,
• Hypersenzitivita na léčivou látku levonorgestrel nebo ethinylestradiol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Užívání přípravku Leverette je kontraindikováno při současném užívání léčivých přípravků obsahujících ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir, nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost přípravku Leverette s ženou prodiskutována. V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoliv z těchto rizikových faktorů se žena má obrátit na svého lékaře, aby rozhodnul, jestli se má užívání přípravku Leverette ukončit. V případě podezření nebo potvrzení VTE nebo ATE má být užívání CHC přerušeno. V případě zahájení antikoagulační terapie je potřeba zahájit alternativní kontracepční opatření vzhledem k teratogenitě antikoagulační léčby (kumariny).

Poruchy oběhového systému

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel, jako je Leverette, norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Rozhodnutí používat přípravek Leverette, má být učiněno pouze po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Leverette, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6^1 vyvine VTE během jednoho roku.

Tento počet VTE za rok je menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po porodu. VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Figure: Počet případů VTE na 10 000 žen za rok [Bar chart illustrating VTE cases per 10,000 women per year: Neuživatelka CHC (2 případy), CHC obsahující levonorgestrel (5-7 případů), CHC obsahující drospirenon (5-7 případů)]

^1 Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních, mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka). Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů – v tomto případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní trombózy. Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí, musí být zváženo (pro informaci o „Fertilitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
• bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
• zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

• náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
• náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
• ostrou bolest na hrudi;
• těžké točení hlavy nebo závrať;
• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu). Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin. Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Leverette je kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nesmí být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Příznaky ATE

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
• náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
• náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
• náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
• náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy bez známé příčiny;
• ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:

• bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní kostí;
• nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
• pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
• pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
• extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory

V některých epidemiologických studiích bylo uváděno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla u dlouhodobých (> 5 let) uživatelek COC, ale stále se vedou spory, do jaké míry lze tento výsledek připsat na vrub matoucím účinkům sexuálního chování a dalším faktorům, jakým je například míra výskytu infekce human papilloma virus (HPV).

Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je u žen do 40 let vzácný, zvýšení počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality.

Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být včasnější diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory, a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Při užívání vyšších dávek COC (50 µg ethinylestradiolu) se snižuje riziko rakoviny endometria a ovarií. Zda to platí i pro nižší dávky COC, je třeba teprve potvrdit.

Jiná onemocnění

U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC hlášeno malé zvýšení krevního tlaku, klinicky významná zvýšení jsou vzácná. Pouze v těchto vzácných případech je odůvodněno přerušení užívání COC. Pokud se při použití COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty nebo náhlý vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu, COC musí být vysazeno. Pokud se to bude považovat za vhodné, lze užívání COC obnovit, jestliže lze pomocí antihypertenzní terapie dosáhnout normotenzních hodnot.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis a ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Akutní či chronické poruchy funkce jater si mohou vynutit přerušení používání COC, dokud se markery jaterní funkce nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo vyrážky spojené s cholestázou, která se poprvé objevila během těhotenství nebo během předchozího použití pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení užívání COC.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (obsahující <0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné měnit terapeutický režim pro diabetes. Během užívání COC je však zapotřebí diabetičky pečlivě sledovat, zejména v časném stádium používání COC.

V souvislosti s užíváním COC bylo hlášeno zhoršení epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Příležitostně se může objevit chloasma, a to zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafialovému záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Lékařské vyšetření/konzultace

Před prvním užíváním nebo znovuzahájením užívání Leverette je třeba sepsat s pacientkou zdravotní anamnézu (včetně rodinné anamnézy) a vyloučit možné těhotenství. Má být změřen krevní tlak a má být provedeno celkové vyšetření pacientky s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika přípravku Leverette v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a co mají dělat v případě suspektní trombózy. Ženy mají být poučeny, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a řídily se v ní uvedenými pokyny. Frekvence a povaha těchto vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických postupech a individuálně přizpůsobeny každé ženě.

Ženy je třeba upozornit, že hormonální kontraceptiva je nechrání před HIV infekcí (AIDS) ani dalšími pohlavně přenosnými chorobami.

Snížená účinnost

Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablety (viz bod 4.2), v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu užívání placebo tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Informace o předepisování souběžné podávaných léků je nutno konzultovat, aby se rozpoznaly potenciální interakce.

• Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Leverette

Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání antikoncepce.

Postup

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu přibližně 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy léčené léčivými látkami indukujícími enzymy mají dočasně používat navíc k COC bariérovou metodu kontracepce nebo jiný způsob kontracepce. Po celou dobu léčby souběžně podávaným přípravkem a následujících 28 dnů po ukončení léčby musí být používána bariérová metoda kontracepce. Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet COC ze stávajícího blistru, placebo tablety musí být vyřazeny a ihned má být zahájeno užívání dalšího blistru COC.

Dlouhodobá léčba

Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivými látkami indukujícími enzymy, doporučuje se používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

V literatuře byly uvedeny tyto nežádoucí účinky:

Látky, které zvyšují clearance COC (snižující účinky COC enzymovou indukcí), např.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV - ritonavir, nevirapin a efavirenz a pravděpodobně také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s variabilními účinky na clearance COC

Při současném užívání s COC, mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory může zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo progestinů. V některých případech může být účinek těchto změn klinicky významný. Proto je třeba prostudovat informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány potenciální lékové interakce a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností mají navíc ženy léčené inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy používat bariérovou metodu kontracepce.

Látky snižující clearance COC (enzymové induktory):

Klinická relevance potenciální interakce s enzymovými induktory zůstává neznámá. Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace estrogenu nebo progesteronu, nebo obou. Bylo prokázáno, že etorikoxib v dávce 60 až 120 mg/denně zvyšuje plazmatickou koncentraci ethinylestradiolu 1,4 – 1,6násobně, zejména, je-li zároveň podávána kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující 0,035 mg ethinylestradiolu.

• Účinky přípravku Leverette na další léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou ovlivnit metabolismus jiných účinných látek. Tudíž mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo sníženy (např. lamotrigin) jejich plazmatické a tkáňové koncentrace.

Klinická data naznačují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2 vedoucí k mírnému (např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) zvýšení jejich plazmatické koncentrace.

• Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinované hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je (CHC) (viz bod 4.3).

Proto je třeba uživatelky přípravku Leverette před zahájením léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen, nebo nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Leverette je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení léčby těmito léčebnými režimy.

• Laboratorní vyšetření

Užívání antikoncepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických hladin (vazebných) proteinů (např. globulinu vážícího kortikosteroid a lipidové/lipoproteinové frakce), parametry metabolismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Leverette není během těhotenství indikován.

Pokud během užívání přípravku Leverette žena otěhotní, další užívání musí být okamžitě ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv COC nezáměrně užívaných v časném těhotenství. Studie na zvířatech ukázaly nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě těchto údajů získaných na zvířatech nelze vyloučit nežádoucí účinky v důsledku hormonálního působení léčivých látek. Všeobecné zkušenosti s užíváním COC během těhotenství však neprokázaly žádný konkrétní nežádoucí účinek u člověka. Dostupné údaje týkající se užívání přípravku Leverette během těhotenství jsou příliš omezené na to, aby bylo možné vyvodit závěry o negativních účincích přípravku Leverette na těhotenství, zdraví plodu nebo novorozence. Dosud nejsou k dispozici žádné relevantní epidemiologické údaje.

Při znovuzahájení užívání přípravku Leverette je třeba brát v úvahu zvýšené riziko VTE během poporodního období (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno COC, která mohou snižovat množství a měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání COC obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malé množství antikoncepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka během užívání COC. Tato množství mohou mít vliv na dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Leverette nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky u ethinylestradiolu/levonorgestrelu jsou nauzea, bolesti břicha, zvýšení tělesné hmotnosti, bolesti hlavy, depresivní nálady, změny nálady, bolest prsou a napětí v prsou. Vyskytují se u ≥1 % až ≤10 % uživatelek.

Závažnými nežádoucími účinky jsou arteriální a venózní tromboembolismus.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabelární podobě Během užívání kombinované perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol/levonorgestrel byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie, které jsou podrobněji popsány v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí výskytu, nebo s opožděným výskytem příznaků, které byly popsány u žen užívajících kombinovanou perorální antikoncepci, jsou uvedeny níže (viz také body 4.3 a 4.4):

Tumory

• U uživatelek perorální antikoncepce je lehce zvýšena frekvence diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, je navýšení počtu případů malé ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah s CHC není znám. Další informace viz body 4.3 a 4.4.
• Jaterní tumory (benigní a maligní)

Další stavy

• Zvýšené riziko pankreatitidy u žen s hypertriglyceridemií
• Hypertenze
• Výskyt nebo zhoršení stavů, u nichž není prokázána spojitost s užíváním CHC: žloutenka a/nebo svědění spojené s cholestázou; vznik žlučových kamenů; porfýrie; systémový lupus erythematodes; hemolyticko-uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; otoskleróza spojená se ztrátou sluchu
• Poruchy funkce jater
• Změny glukózové tolerance nebo účinek na periferní inzulínovou rezistenci
• Crohnova choroba, ulcerativní kolitida
• Chloasma

Interakce

Interakce jiných léčivých látek (enzymových induktorů) s perorální antikoncepcí mohou vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Doposud nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Příznaky předávkování perorální kombinovanou antikoncepcí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může objevit i u mladých dívek, které ještě nemenstruují, pokud náhodně užily tento přípravek. Není k dispozici specifické antidotum. Léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace ATC kód: G03AA07

Celkový Pearl Index (selhání metody + selhání pacientky): 0,59 (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti: 0,85)

Antikoncepční účinek COC je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změna v cervikální sekreci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 100 pg/ml je dosaženo během 1 – 1,5 hodiny po podání 30 mikrogramů ethinylestradiolu. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek velkou interindividuální variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je zhruba 45 %.

Distribuce

Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je 5 l/kg a vazba na plazmatické proteiny je zhruba 98%. Ethinylestradiol přechází v malém množství do mateřského mléka (0,02 % dávky).

Biotransformace

Ethinylestradiol je zcela metabolizován (metabolická clearance zhruba 5 ml/min/kg). Metabolity jsou vylučovány močí (40 %) a žlučí/stolicí (60 %). Ethinylestradiol je in vitro reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a také inhibitorů založených na mechanismu CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace

Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy zhruba 1-2 hodiny a 10-20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován. Jeho metabolity jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Plazmatická koncentrace ethinylestradiolu v rovnovážném stavu, dosažená po přibližně 5 podáních, je asi o 40 % vyšší než po jednorázovém podání. Ethinylestradiol indukuje jaterní syntézu globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) a globulinu vázajícího kortikoidy (CBG). Během podání 30 mikrogramů ethinylestradiolu se plazmatická koncentrace SHBG zvýší ze 70 na 200 nmol/l.

Levonorgestrel

Absorpce

Levonorgestrel je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Levonorgestrel je téměř 100% biologicky dostupný. Maximální sérové hladiny asi 3 ng/ml je dosaženo zhruba za 1 hodinu po požití jednotlivé dávky 150 mikrogramů levonorgestrelu. Celkové plazmatické koncentrace zásadně závisí na koncentracích SHBG.

Distribuce

Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Pouze 1,1 % celkové sérové hladiny látky je přítomno ve formě volného steroidu, 65 % je specificky vázáno na SHBG a okolo 35 % nespecificky na albumin. Levonorgestrel přechází v malém množství do mateřského mléka (0,1 % dávky).

Biotransformace

Levonorgestrel (LNG) je extenzivně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami jsou redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace na pozicích 2α, 1ß a 16ß následované konjugací. Do oxidačního mechanismu LNG je navíc zapojen také CYP3A4, ale in vitro údaje naznačují, že tato metabolická cesta je méně významná, než redukce a konjugace. Rychlost metabolické clearance ze séra je asi 1,3 – 1,6 ml/min/kg.

Eliminace

Hladina levonorgestrelu klesá ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována poločasem přibližně 20 hodin. Levonorgestrel je před vyloučením metabolizován. Metabolity levonorgestrelu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru přibližně 1 : 1. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném podávání s ethinylestradiolem stoupá plazmatická koncentrace levonorgestrelu zhruba čtyřikrát.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinická data pro ethinylestradiol a levonorgestrel založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalila žádná zvláštní rizika než ta, která mohou být vysvětlena známým hormonálním profilem ethinylestradiolu a levonorgestrelu. Stále je však nutné vzít v úvahu, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Aktivní (žluté) potahované tablety: Jádro tablety: Monohydrát laktózy Povidon K30 Krospovidon (Typ A) Magnesium-stearát

Potahová vrstva: Částečně hydrolyzovaný polyvinyl alkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b) Žlutý oxid železitý (E172)

Placebo (bílé) potahované tablety: Jádro tablety: Laktóza Povidon K30 Magnesium-stearát

Potahová vrstva: Částečně hydrolyzovaný polyvinyl alkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PVDC blistr

Velikost balení: 1x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba) 3x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba) 6x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba) 13x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet plus 7 tablet placeba)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o., Želetavská 1449/9, 140 00 Praha 4 – Michle

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/400/13-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 10. 2013 Datum prodloužení registrace: 5. 6. 2018

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 3. 2026