Levosimendan

SPC228298

Sp. zn. sukls358633/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levosimendan Zentiva 2,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje levosimendanum 2,5 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje levosimendanum 12,5 mg.

Po mocná látka se známým účinkem: bezvodý ethanol

Tento léčivý přípravek obsahuje 769,5 mg/ml, což odpovídá přibližně 98 obj. % alkoholu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok

Čirá žlutá až oranžová kapalina

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Levosimendan Zentiva je indikován ke krátkodobé terapii akutně dekompenzovaného těžkého chronického srdečního selhání v situacích, kdy je konvenční terapie nedostatečná a v případech, kdy je vhodné použít inotropní podporu (viz bod 5.1).

Levosimendan Zentiva je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Levosimendan Zentiva je určený pouze pro použití v nemocnici. Jeho podávání je možné pouze v nemocničním zařízení s adekvátním monitorovacím přístrojovým vybavením a měl by být aplikován odborníkem se zkušenostmi s použitím inotropních léků.

Levosimendan Zentiva je indikován k léčbě dospělých.

Dávkování

Dávka a délka léčby musí být individuální podle klinického stavu a odpovědi pacienta.

Terapie má být zahájena úvodní dávkou 6–12 μg/kg, která je podána i.v. infuzí trvající více než 10 minut a po ní následuje kontinuální infuze o rychlosti 0,1 μg/kg/min (viz bod 5.1). Úvodní dávka, nižší než 6 μg/kg, je doporučena pro pacienty, kterým jsou při započetí infuze současně intravenózně podávány vaz odilatační látky nebo inotropika, případně obojí. Vyšší úvodní dávky v uvedeném rozmezí vyvolávají silnou hemodynamickou odpověď, která však může být provázena přechodným zvýšením výskytu nežádoucích účinků. Odpověď pacienta má být vyhodnocena při podání úvodní dávky nebo v průběhu

30 –60 minut podávání a dále dle klinických ukazatelů.

Je- li odpověď považována za nadměrnou (hypotenze, tachykardie), lze rychlost infuze snížit na 0,05 μg/kg/min nebo infuzi přerušit (viz bod 4.4). Pokud je úvodní dávka dobře snášena a je požadován zvýšený hemodynamický účinek, může být dávka v infuzi zvýšena na 0,2 μg/kg/min.

Doporučená délka podávání infuze u pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání je

24 hodin. Po vysazení infuze levosimendanu nebyly pozorovány žádné známky rozvoje tolerance na léčbu nebo rebound fenoménu. Hemodynamické účinky přetrvávají po dobu minimálně 24 hodin a mohou být pozorovány do 9 dnů po vysazení 24hodinové infuze (viz bod 4.4).

Zkušenosti s opakovaným podáním přípravku levosimendanu jsou omezené. Pouze omezené zkušenosti jsou s použitím levosimendanu v kombinaci s jinými va z oaktivními látkami, včetně inotropních léků (s výjimkou digoxinu) .

V rámci studie REVIVE byly podávány nižší úvodní dávky přípravku (6 μg/kg) spolu se základní doprovodnou vaz oaktivní medikací (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

Monitorování léčby

V souladu se současnou lékařskou praxí musí být během léčby nepřetržitě monitorovány EKG, krevní tlak, tepová frekvence a diuréza. Monitorování těchto parametrů se doporučuje nejméně 3 dny po skončení infuze , nebo dokud pacient není klinicky stabilizován (viz bod 4.4).

U pacientů s lehkou až středně těžk ou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů s lehkou až středně těžk ou poruchou funkce jater je doporučeno monitorování po dobu minimálně 5 dnů.

S tarší pacient i

U starších pacientů není zapotřebí úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Levosimendan se musí používat s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pacientům s těžk ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se Levosimendan

Zentiva nesmí podávat (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

Levosimendan se musí používat s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater, ačkoliv se ukazuje, že u těchto pacientů není úprava dávkování nutná. Levosimendan Zentiva nesmí být používán u pacientů s těžk ou poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Levosimendan nesmí být podáván dětem a dospívajícím do 18 let (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Levosimendan se má před podáním naředit (viz bod 6.6).

Infuze je určena pouze k intravenóznímu podání a lze ji podávat periferní nebo centrální cestou.

V následující tabulce jsou podrobně uvedeny rychlosti infuze pro úvodní a pro udržovací dávky při infuzním podání levosimendanu , naředěného na 0,05 mg/ml:

V následující tabulce jsou podrobně uvedeny rychlosti infuze pro úvodní a pro udržovací dávky při infuzním podání přípravku levosimendanu , naředěného na 0,025 mg/ml:

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na levosimendan nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Závažná hypotenze a tachykardie (viz body 4.4 a 5.1).

• Významné mechanické překážky postihující plnění nebo výtok z komor, případně obojí.

• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.).

• T ěžká porucha funkce jater.

• Torsades de Pointes v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hemodynamickým účinkem levosimendanu, který může být výraznější na počátku léčby, může být pokles v systolickém a diastolickém krevním tlaku, z tohoto důvodu má být levosimendan podáván s opatrností u pacientů s nízkým výchozím systolickým nebo diastolickým tlakem nebo u těch, u kterých riziko hypotenzní epizody hrozí. U těchto pacientů je doporučena opatrnější volba dávek. Lékaři mají dávkování a délku léčby přizpůsobit klinickému stavu a odpovědi pacienta (viz body 4.2, 4.5 a 5.1).

Před podáním infuze s levosimendanem je nutno upravit závažnou hypovolémii. Jestliže se vyskytnou excesívní změny v krevním tlaku nebo tepové frekvenci, musí být snížena rychlost infuze nebo její podání přerušeno.

Přesná doba trvání všech hemodynamických účinků nebyla stanovena, hemodynamické účinky zpravidla trvají 7 - 10 dní. Je to částečně způsobeno přítomností aktivních metabolitů, jejichž maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo asi za 48 hodin po ukončení infuze. Doporučuje

se neinvazivní monitorování pacienta nejméně 4–5 dní po skončení infuze , nebo dokud není pacient klinicky stabilní. V monitorování pacienta se doporučuje pokračovat, dokud snížení krevního tlaku nedosáhne svého maxima a krevní tlak nezačne opět stoupat, může také trvat déle než 5 dní, pokud se vyskytnou známky pokračujícího poklesu krevního tlaku, avšak může být kratší než 5 dní, je -li pacient klinicky stabilní. U pacientů s lehkou až středně těžk ou poruchou funkce ledvin a u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater jater může být zapotřebí prodloužená doba monitorování.

Levosimendan má být podáván s opatrností pacientů m s lehkou až středně těžk ou poruchou funkce ledvin. Jsou dostupné pouze omezené údaje o eliminaci aktivních metabolitů u pacientů s poškozením renálních funkcí. Po rucha funkce ledvin může vést ke zvýšeným koncentracím aktivních metabolitů, což může vyústit ve zvýraznění a prodloužení hemodynamických účinků levosimendanu (viz bod 5.2).

Levosimendan má být podáván s opatrností pacientů m s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater.

Poškození hepatálních funkcí může vést k prodloužené expozici aktivním metabolitům, což může mít za následek výraznější a přetrvávající hemodynamický účinek (viz bod 5.2). Infuze levosimendanu může způsobit pokles koncentrace sérového draslíku. Nízké sérové koncentrace kalia musí být proto před podáním levosimendanu upraveny a během léčby tímto přípravkem monitorovány. Tak jako i u jiných léčivých přípravků, určených k léčbě srdečního selhání, mohou infuze levosimendanu vést k poklesu hemoglobinu a hematokritu. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční a současnou anemií se musí infuze levosimendanu podávat s opatrností.

Infuze levosimendanu je třeba používat se zvýšenou opatrností u pacientů s tachykardií, fibrilací síní s rychlou odpovědí komor nebo s potenciálně život ohrožujícími arytmiemi.

Zkušenosti s opakovaným podáním levosimendanu jsou omezené. Jsou jen omezené zkušenosti se současným užitím va z oaktivních látek, včetně inotropních léků (s výjimkou digoxinu). U každého pacienta je třeba individuálně zvážit poměr přínosu a rizika.

Levosimendan je nutno podávat s opatrností a za pečlivého monitorování EKG u pacientů s probíhající koronární ischemií, prodlouženým QTc intervalem bez ohledu na jeho etiologii nebo při současném podávání s léčivými přípravky prodlužujícími interval QTc (viz bod 4.9).

Pou žití levosimendanu u kardiogenního šoku nebylo studováno.

Nejsou k dispozici informace o použití levosimendanu u následujících onemocnění: restriktivní kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, těžká mitrální insuficience, ruptura myokardu, srdeční tamponáda a infarkt pravé komory.

Levosimendan nemá být podáván dětem vzhledem k tomu, že zkušenosti s jeho po užitím u dětí a dospívajících do 18 let věku jsou velmi omezené (viz bod 5.2).

Existují pouze omezené zkušenosti s používáním levosimendanu u pacientů se srdečním selháním, kteří čekají na transplantaci srdce.

Tento přípravek obsahuje přibližně 98 obj. % alkoholu. To je až 3848 mg na lahvičku o objemu 5 ml, což odpovídá 98 ml piva nebo 41 ml vína.

Je škodlivý pro osoby trpící závislostí na alkoholu .

Je třeba zvážit používání u těhotných nebo kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou pacienti s onemocněním jater nebo epilepsií. Množství alkoholu v tomto léčivém přípravku může změnit účinky jiných léků.

Protože se tento lék obvykle podává pomalu během 24 hodin, mohou být účinky alkoholu sníženy.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souladu se současnou lékařskou praxí je nutno levosimendan po užívat s opatrností, je -li po užíván společně s jinými intravenózně podanými vaz oaktivními látkami z důvodu možného zvýšení rizika vzniku hypotenze (viz bod 4.4).

Při populační analýze pacientů, užívajících digoxin a infuze levosimendanu , nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce. Infuze levosimendanu lze bez snížení účinnosti používat u pacientů, kteří jsou léčení betablokátory. Při současném podání isosorbid - mononitrátu a levosimendanu zdravým dobrovolníkům byla zjištěna významná potenciace ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné zkušenosti s používáním levosimendanu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly toxický účinek na reprodukci (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu smí být levosimendan používán u těhotných žen pouze pokud prospěch pro matku převýší možná riz ika na plod.

Kojení

Data o používání přípravku u kojících žen, po jeho uvedení na trh ukazují, že aktivní metabolity levosimendanu OR-1896 a OR- 1855 jsou vylučovány do mateřského mléka a byly detekovány v mléce nejméně 14 dnů po zahájení 24hodinové infuze levosimendanu. Ženy léčené levosimendanem nemají kojit, aby se předešlo možným kardiovaskulárním nežádoucím účinkům na kojence.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Množství alkoholu v tomto přípravku může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož to může ovlivnit úsudek a rychlost reakce pacienta.

4.8 Nežádoucí účinky

V placebem kontrolovaných klinických studiích, zaměřených na akutně dekompenzované chronické srdeční selhání (studie REVIVE), byly u 53 % pacientů pozorovány nežádoucí účinky, z nichž nejčastější byly komorové tachykardie, hypotenze a bolesti hlavy.

V dobutaminem kontrolované klinické studii, zaměřené na akutně dekompenzované chronické srdeční selhání (studie SURVIVE), byly u 18 % pacientů pozorovány nežádoucí účinky, z nichž nejčastější byly komorová tachykardie, fibrilace síní, hypotenze, komorové extrasystoly, tachykardie a bolest hlavy.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, pozorované u 1 a více % pacientů v průběhu klinických studií REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN a klinických studií 300105 a 3001024.

Jestliže incidence určitého nežádoucího účinku byla v některé ze studií vyšší, než jak se jevila napříč ostatními studiemi, pak je v tabulce uvedena tato vyšší incidence.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány přinejmenším v příčinném vztahu s po užitím levosimendanu, jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu s užitím následující tradiční nomenklatury na: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10).

Souhrn nežádoucích účinků identifikovaných s levosimendanem v klinických studiích a po uvedení na trh

Nežádoucí účinky v postmarketingové praxi:

U pacientů užívajících levosimendan byly po uvedení přípravu na trh hlášeny komorové fibrilace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování levosimendanem může vyvolat hypotenzi a tachykardii. V klinických studiích s levosimendan byla hypotenze úspěšně léčena va z opresorickými látkami (např. dopaminem u pacientů s městnavým srdečním selháním a adrenalinem u pacientů po kardiochirugickém výkonu). Excesivní pokles srdečního plnícího tlaku může omezit odpověď na levosimendan a lze ho řešit parenterálním podáním tekutin. Vysoké dávky přípravku (0,4 μg/kg/min. a více) a infuze trvající déle než 24 hodin zvyšují srdeční frekvenci a jsou někdy spojeny s prodloužením intervalu QTc. V případě předávkování levosimendanem musí být zajištěno nepřetržité monitorování EKG, opakované vyšetření sérových hladin elektrolytů a invazivní hemodynamické monitorování. Předávkování levosimendanem vede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím aktivního metabolitu, které mohou vést k výraznějšímu a protrahovanému účinku na srdeční frekvenci vyžadujícímu odpovídající prodloužení období sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardi aka, jin á kardiotonika

ATC kód: C01CX08.

Farmakodynamické účinky

Levosimendan zvyšuje citlivost kontraktilních bílkovin na kalcium tím, že se váže na srdeční troponin

C kalcium- dependentním způsobem. Levosimendan zvyšuje kontrakční sílu, avšak nezhoršuje relaxaci

komor. Kromě toho levosimendan otvírá ATP - senzitivní draslíkové kanály v hladké svalovině cév a tím navozuje vaz odilataci systémových odporových cév a koronárních artérií a také systémových kapacitních žil. Levosimendan je in vitro selektivní inhibitor fosfodiesterázy III. Význam tohoto jevu v terapeutických koncentracích je nejasný. U pacientů se srdečním selháním vedou pozitivně inotropní a vaz odilatační účinky levosimendanu ke zvýšení kontrakční síly a ke snížení „preloadu i afterloadu“, aniž by ovlivnily opačným způsobem diastolickou funkci. Levosimendan aktivuje ochromený myokard u pacientů po PTCA (perkutánní transluminální koronární angioplastice) nebo trombolýze.

Studie zaměřené na hemodynamiku, prováděné u zdravých dobrovolníků a u pacientů se stabilním i nestabilním srdečním selháváním, prokázaly na dávce závislý efekt intravenózně podaného levosimendanu v úvodní dávce (3 µg/kg až 24 µg/kg) a v kontinuální infuzi (0,05 až 0,2 µ g/kg/min). Ve srovnání s placebem levosimendan zvyšuje srdeční výdej, tepový objem, ejekční frakci a tepovou frekvenci a snižuje systolický krevní tlak, diastolický krevní tlak, plicní kapilární tlak v zaklínění, tlak v pravé síni a periferní cévní rezistenci.

Infuze levosimendanu zvyšuje u pacientů po chirurgickém výkonu na koronárních tepnách průtok krve v koronárním řečišti a zlepšuje perfuzi myokardu u pacientů se srdečním selháním. Tyto příznivé účinky jsou dosaženy bez signifikantního vzestupu spotřeby kyslíku v myokardu. Léčba infuzí levosimendanem u pacientů s městnavým srdečním selháním signifikantně snižuje cirkulující hladiny endotelinu - 1. Při podávání v doporučovaných rychlostech infuze nezvyšuje plazmatické hladiny katecholaminů.

Klinické studie u akutního srdečního selhání

Levosimendan byl hodnocen v klinických studiích zahrnujících přes 2800 pacientů se srdečním selháním. Bezpečnost a účinnost levosimendanu v léčbě akutní dekompenzace chronického srdečního selhání byly zhodnoceny v následujících randomizovaných, dvojitě zaslepených mezinárodních klinických studiích:

Studie REVIVE

REVIVE I

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii se 100 pacienty s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, kteří dostali 24 -hodinovou infuzi levosimendanu , byla, v porovnání s pacienty, léčenými standardními postupy a placebem, zaznamenána pozitivní odpověď na léčbu, která byla definována kombinovaným cílem.

REVIVE II

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná stěžejní studie se 600 pacienty, kteří dostali 10 minutovou úvodní dávku 6– 12 µg/kg, po které následovala postupná protokolem přesně specifikovaná titrace levosimendanu v dávkách 0,05– 0,2 µg/kg/min až do doby 24 hodin, prokázala zlepšení celkového klinického stavu pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, u kterých přetrvávala dušnost i přes infuzní diuretickou terapii.

Klinická studie REVIVE byla navržena tak, aby srovnávala efektivitu užití levosimendanu ve spojení s léčebnými standardy proti placebu ve spojení s léčebnými standardy.

Vstupní kritéria zahrnovala pacienty hospitalizované s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání, ejekční frakcí levé komory nižší nebo rovnou 35 % v období předchozích 12 měsíců a klidovou dušností. Veškerá původní léčba byla povolena, s výjimkou intravenózního milrinonu. Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala těžkou obstrukci výtokového traktu komor, kardiogenní šok, systolický krevní tlak ≤ 90 mmHg nebo tepovou frekvenci ≥ 120 tepů/minutu (přetrvávající alespoň pět minut) či nutnost mechanic ké ventilace.

Výsledky zhodnocení primárního cílového parametru prokázaly, že u větší části pacientů došlo ke zlepšení a u menší části pacientů ke zhoršení (hodnota p = 0,015), měřeno kombinovaným cílem, kterým bylo přetrvávající zlepšení klinického stavu pacientů za tři časová období: 6 hodin, 24 hodin a 5 dní.

Natri uretický peptid typu B v období 24 hodin a dále v průběhu 5 dnů (hodnota p = 0,001) významně

poklesl v porovnání s placebem spolu s léčebnými standardy.

Ve skupině léčené levosimendanem byla lehce vyšší, ačkoliv statisticky nevýznamná, úmrtnost ve srovnání s kontrolní skupinou v období 90 dnů (15% versus 12%). V následných (post hoc) analýzách byly jakožto faktory zvyšující riziko úmrtí identifikovány systolický krevní tlak < 100 mmHg nebo diastolický krevní tlak < 60 mmHg.

SURVIVE

Dvojitě zaslepená, multicentrická, double - dummy paralelní studie srovnávala mortalitu mezi levosimendanem a dobutaminem u 1327 pacientů s akutní dekompenzací chronického srdečního selhání v období 180 dnů, kteří vyžadovali doplňkovou léčbu při nedostatečné odpovědi na intravenózně podaná diuretika nebo vaz odilatátory. Populace pacientů byla přibližně stejná jako populace ve studii REVIVE

II, nicméně zde byli zahrnuti pacienti bez předchozí anamnézy srdečního selhání (např. akutní infarkt myokardu) i pacienti, vyžadující mechanickou ventilaci. Přibližně 90 % pacientů bylo do studie zařazeno v důsledku klidové dušnosti.

Výsledky studie SURVIVE neprokázaly statisticky signifikantní rozdíl mezi levosimendanem a dobutaminem v celkové úmrtnosti z jakýchkoliv příčin v období 180 dnů {Hazard Ratio = 0,91 (95% interval spolehlivosti [0,74 – 1,13], hodnota p = 0,401)} , pátého dne se však vyskytla početní výhoda v celkové úmrtnosti ve prospěch levosimendanu (4 % u levosimendanu proti 6 % u dobutaminu). Tato výhoda přetrvávala po dobu 31 dnů (12 % u levosimendanu proti 14 % u dobutaminu) a nejvíce byla vyjádřena u těch pacientů, kteří užívali beta blokátory. U obou léčených skupin byla úmrtnost u pacientů s nízkým výchozím krevním tlakem větší, než u pacientů s vyšším výchozím krevním tlakem.

LIDO

Bylo prokázáno, že podání levosimendanu vede v závislosti na dávce ke vzestupu srdečního výdeje a tepového objemu a k poklesu plicního kapilárního tlaku v zaklínění, průměrného arteriálního tlaku a celkové periferní rezistence.

Ve dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii dostávalo 203 pacientů se srdečním selháním se

2 závažně nízkým srdečním výdejem (ejekční frakce ≤ 0,35, srdeční index < 2,5 l/min/m , plicní kapilární tlak v zaklínění [PCWP] > 15 mmHg) a potřebou inotropní podpory levosimendan (úvodní dávka 24 μg/kg po dobu 10 minut s následnou kontinuální infuzí 0,1–0,2 μg/kg/min.) nebo dobutamin (5– 10 μg/kg/min) po dobu 24 hodin. Etiologie srdečního selhání byla ischemická choroba u 47 % pacientů; u

45 % pacientů byla zjištěna dilatační idiopatická kardiomyopatie. 76 % pacientů mělo klidovou dušnost.

Hlavním kritériem pro vyloučení ze studie byl systolický tlak nižší než 90 mmHg a tepová frekvence nad 120/min. Primárním cílovým parametrem bylo zvýšení srdečního výdeje minimálně o 30 % a současný pokles PCWP ≥ 25 % za 24 hodin. Těchto hodnot bylo dosaženo u 28 % pacientů, léčených levosimendanem, ve srovnání s 15 % pacientů, léčených dobutaminem (p = 0,025). Ke zlepšení dušnosti došlo u 68 % pacientů, léčených levosimendanem , ve srovnání s 59 % pacientů, léčených dobutaminem.

Hodnocení subjektivního pocitu únavy se zlepšilo u 63 % pacientů, léčených levosimendanem , proti 47

% pacientů, léčených dobutaminem. Celková mortalita do 31. dne byla 7,8 % po léčbě levosimendanem a 17 % u pacientů po léčbě dobutaminem.

RUSSLAN

V další dvojitě slepé multicentrické klinické studii primárně zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti léčby, bylo 504 pacientů s dekompenzovaným srdečním selháním po akutním infarktu myokardu, kteří vyžadovali inotropní podporu, léčeno levosimendanem nebo plac ebem po dobu 6 hodin. Mezi terapeutickými skupinami nebyly zjištěny signifikantní rozdíly ve výskytu hypotenze a ischemie.

Při retrospektivní analýze studií LIDO a RUSSLAN nebyly pozorovány žádné negativní výsledky

z hlediska přežívání po dobu až 6 měsíců.

Klinické studie v kardiochirurgii

Dvě z největších placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny níže.

LEVO-CTS

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 882 pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon byl pacientům při navození anestezie podáván levosimendan (0,2 µg/kg/min po dobu 60 minut, poté

0,1 µg/kg/min po dobu 23 hodin), s předoperační ejekční frakcí levé komory menší nebo rovné 35 %.

Studie nesplnila složené primární cílové parametry. Čtyřsložkový primární cílový parametr (smrt do 30.

dne, renální substituční terapie do 30. dne, perioperační infarkt myokardu do 5. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 24,5 % ve skupině s levosimendanem a ve 24,5 % ve skupině s placebem (upravený OR, 1,00; 99% CI, 0,66 až 1,54).

Dvousložkový primární cílový parametr (smrt do 30. dne nebo použití mechanického zařízení na podporu srdeční činnosti do 5. dne) se vyskytl u 13,1 % ve skupině s levosimendanem a u 11,4 % ve skupině s placebem (upravený poměr šancí, 1,18; 96% CI , 0,76 až 1,82). Po 90 dnech došlo k úmrtí u 4,7 % pacientů ve skupině s levosimendanem a u 7,1 % pacientů ve skupině s placebem (neupravený poměr rizik,

0,64; 95% CI, 0,37 až 1,13). Hypotenze byla pozorována u 36 % ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem. Fibrilace síní byla pozorována u 38 % ve skupině s levosimendanem a u 33 % ve skupině s placebem.

LICORN

Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie iniciovaná zkoušejícím, zahrnující 336 dospělých pacientů s LVEF ≤ 40 %, kteří byli objednán i na bypass koronární artérie (s operací chlopně nebo bez ní). Infuze levosimendanu 0,1 μg/kg/min bez nasycovací dávky byla podávána po dobu 24 hodin po úvodu do anestezie. Primárním výsledkem byla kombinace infuze katecholaminů přetrvávající déle než 48 hodin, potřeba mechanických pomocných zařízení pro oběh v poo peračním období nebo potřeba substituční léčby ledvin. Primární cílový parametr se vyskytl u 52 % pacientů s levosimendanem a 61 % pacientů s placebem (rozdíl v absolutním riziku, -7 %; 95% CI, -17 % až 3 %). Odhadované 10% snížení rizika souviselo hlavně s potřebou infuze katecholaminů po 48 hodinách. Mortalita po 180 dnech byla 8 % ve skupině s levosimendanem a 10 % ve skupině s placebem.

Hypotenze byla pozorována u 57 % ve skupině s levosimendanem a u 48 % ve skupině s placebem.

Fibrilace síní byla pozorována v 50 % ve skupině s levosimendanem a ve 40 % ve skupině s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecně

Farmakokinetika levosimendanu je lineární při dávkovacím schématu 0,05–0,2 μg/kg/min.

Distribuce

Distribuční objem levosimendanu (V ) je přibližně 0,2 l/kg. Levosimendan se z 97 – 98 % váže na ss plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. Síla vazby na proteiny činí u metabolitu OR -1855 v průměru 39 % a u OR- 1896 průměrně 42 %.

Biotransformace

Levosimendan se zcela metabolizuje a do moči a stolice se vylučuje pouze zanedbatelné množství nezměněné mateřské látky. Levosimendan se primárně metabolizuje konjugací na cyklický nebo N - acetylovaný cysteinylglycin a konjugáty cysteinu. Přibližně 5 % dávky se metabolizuje ve střevě redukcí na aminofenylpyridazon (OR- 1855), který je po reabsorbci metabolizován N - acetyltransferázou na aktivní metabolit (OR - 1896). Stupeň acetylace je geneticky podmíněn. U rychlých acetylátorů je koncentrace metabolitu OR- 1896 mírně vyšší než u pomalých acetylátorů. Tento jev však nemá žádný dopad na klinický hemodynamický účinek při podání doporučovaných dávek.

Jedinými, v systémové cirkulaci významněji detekovatelnými metabolity, které vznikají po podání levosimendanu, jsou OR-1855 a OR-1896. In vivo dosahují tyto metabolity rovnováhy v důsledku acetylačních a deacetylačních metabolických pochodů, jež jsou řízeny polymorfním enzymem, Nacetyl transferázou - 2. U pomalých acetylátorů převažuje metabolit OR - 1855, kdežto u rychlých acetylátorů převažuje metabolit OR - 1896. Souhrn expozic těchto dvou metabolitů je u pomalých a rychlých acetylátorů podobný, mezi těmito dvěma skupinami rovněž neexistuje žádný významný rozdíl v hemodynamický ch účincích. Prodloužené hemodynamické účinky (trvající až 7–9 dní po ukončení 24 hodinové infuze levosimendanu ) jsou přisuzovány těmto metabolitům.

Studie in vitro prokázaly, že levosimendan ani metabolity OR -1855 a OR- 1896 neinhibují CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 nebo CYP3A4 v koncentracích, kterých je dosaženo při podávání doporučovaných dávek. Kromě toho, levosimendan neinhibuje CYP1A1 a OR -1855 ani OR-1896 neinhibují CYP2C9. Výsledky studií lékových interakcí u lidí s warfarinem, felodipinem a itrakonazolem potvrdily, že levosimendan neinhibuje CYP3A4 či CYP2C9 a že metabolismus levosimendanu není ovlivněn inhibitory CYP3A.

Eliminace

Clearance levosimendanu je asi 3,0 ml/min/kg a biologický poločas asi 1 hodina. Do moče se vylučuje

54 % a do stolice 44 % dávky. Více než 95 % dávky se vyloučí během jednoho týdne. Zanedbatelné množství (< 0,05 % dávky) se vyloučí jako nezměněný levosimendan do moče. Cirkulující metabolity

OR-1855 a OR- 1896 se tvoří a vylučují pomalu. Jejich vrcholové plazmatické koncentrace je dosaženo asi za 2 dny po ukončení infuze s levosimendanem. Biologické poločasy metabolitů činí asi 75– 80 hod.

Aktivní metabolity l evosimendanu, OR-1855 a OR- 1896 procházejí konjugací nebo renální filtrací a jsou vylučovány převážně v moči.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace:

Levosimendan nemá být podáván dět em (viz bod 4.4).

Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika levosimendanu po jedné dávce je u dětí (věk 3 měsíce až

6 let) obdobná jako u dospělých. Farmakokinetika aktivních metabolitů nebyla u dětí studována.

Pacienti s poruchou funkce ledvin :

Farmakokinetika levosimendanu byla studována u subjektů s různým stupněm renálního poškození, jež netrpí srdečním selháním. Expozice levosimendanu byla podobná u subjektů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin i u subjektů na hemodialýze, zatímco u subjektů s těžk ou poruchou funkce ledvin může být expozice levosimendanu lehce nižší.

Ve srovnání se zdravými subjekty se u subjektů s těžk ou poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze neváz a ná frakce levosimendanu jevila jako lehce zvýšená a AUC metabolitů (OR - 1855 a OR- 1896) byly vyšší, dosahovaly až 170 %. Předpokládá se, že vliv lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku OR-1855 a OR- 1896 je nižší, než jak je tomu těžké poruchy funkce ledvin.

Levosimendan není možné odstranit dialýzou. Ačkoliv jsou OR -1855 a OR- 1896 dialyzovatelné, jejich dialyzační clearance jsou nízké (přibližně 8–23 ml/min) a samotný efekt 4hodinové dialyzační procedury na celkovou expozici těchto metabolitů je malý.

Pacienti s poruchou funkce jater :

Mezi zdravými subjekty a subjekty s mírným nebo středně těžkým stupněm cirhózy jater nebyly nalezeny žádné rozdíly ve farmakokinetice levosimendanu nebo v jeho vazbě na proteiny.

Farmakokinetika levosimendanu, OR-1855 nebo OR-1896 je u zdravých subjektů a subjektů se středně

těžk ou poruchou funkce jater (Child- Pugh třída B) podobná, s výjimkou eliminačních poločasů OR -

1855 a OR- 1896, jež jsou lehce prodloužené u subjektů se středně těžk ou poruchou funkce jater.

Populační analýza neprokázala žádný vliv věku, etnického původu nebo pohlaví na farmakokinetiku levosimendanu. Stejná analýza však odhalila, že distribuční objem a celková clearance závisí na tělesné hmotnosti.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obvyklé studie sledující všeobecnou toxicitu a genotoxicitu neodhalily při krátkodobém podávání žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích na zvířatech nebyl levosimendan teratogenní, způsoboval však celkové snížení stupně osifikace u plodů potkanů a králíků s vývojem anomálií supraokcipitální kosti u králíků. Při podání před těhotenstvím a v časném těhotenství snižoval levosimendan plodnost (snížení počtu žlutých tělísek a nidací) a vykazoval vývojovou toxicitu (snížení počtu mláďat ve vrhu a zvyšoval počet časných potratů a postnidačních potratů) u samic potkanů. Tyto účinky byly pozorovány při vystavení zvířat klinickým hladinám .

Ve studiích na zvířatech se levosimendan vylučoval do mateřského mléka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Povidon K-12 (E1201)

K yselina citronová (E330)

B ezvodý ethanol (E1510)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky nebo rozpouštědly kromě přípravků vyjmenovaných v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky pro neotevřený produkt.

Po naředění

Bylo prokázáno, že chemická a fyzikální stabilita naředěného přípravku je 48 hodin při teplotě do

25 °C.

Z mikrobiologického hlediska , pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě .

Pokud není přípravek použit okamžitě, uchovávání a doba použitelnosti po naředění jsou v odpovědnosti uživatele .

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2–8 °C). Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

• 5ml injekční lahvička z bez barvého skla, chlorbutylová zátka s odtrhovacím víčkem

• Velikosti balení : 1 injekční lahvička.

4 injekční lahvičky.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Levosimendan Zentiva koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze na jedno použití.

Jako u všech přípravků používaných parenterálně je nutno před použitím vizuálně zkontrolovat zabarvení naředěného roztoku a zda neobsahuje částečky látek.

Levosimendan Zentiva 2,5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok nesmí být ředěn na vyšší koncentraci než 0,05 mg/ml, jak je popsáno níže, z důvodu možné opalescence a precipitace.

K přípravě infuze o koncentraci 0,025 mg/ml smíchejte 5 ml přípravku Levosimendan koncentrát pro infuzní roztok s 500 ml 5% roztoku glukózy.

K přípravě infuze o koncentraci 0,05 mg/ml smíchejte 10 ml přípravku Levosimendan Zentiva koncentrát pro infuzní roztok s 500 ml 5% roztoku glukózy.

Následující léčivé přípravky mohou být podávány současně s přípravkem Levosimendan Zentiva v jedné intravenózní lince:

• Furosemid 10 mg/ml

• Digoxin 0,25 mg/ml

• Glyceroltrinitrát 0,1 mg/ml

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg.č.: 41/444/19 -C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

17. 2. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 9. 2025