Linagliptin

SPC205638

Sp. zn. sukls177522/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linagliptin Zentiva 5 mg potahované tablety

2. KVALITATINÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg linagliptinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná t ableta.

Kulatá, bikonvexní, růžová potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

P ří pravek Linagliptin Zentiva je indikov á n u dospělých pacientů s diabetem mellitem II. typu jako přídavná léčba k dietě a tělesnému cvičení ke zlep š en í kontroly glykemie a to jako:

monoterapie:

• je-li metformin nevhodn ý z důvodu nesnášenlivosti nebo je kontraindikován kvůli poruše funkce ledvin kombinovaná terapie:

• v kombinaci s dal ší mi l éč iv ý mi p ří pravky pro l éč bu diabetu v č etn ě inzulinu, jestli ž e tyto p ří pravky nedosta č uj í k zaji š t ě n í adekv á tn í kontroly glykemie (viz body 4.4, 4.5 a 5.1, kde jsou k dispozici ú daje o r ů zn ý ch kombinac í ch).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

D á vka linagliptinu je 5 mg jednou denn ě . Pokud je linagliptin p ř id á n k metforminu, d á vkov á n í metforminu je nutno zachovat a linagliptin pod á vat sou č asn ě .

Pokud je linagliptin pod á v á n v kombinaci s derivátem sulfonyl močoviny nebo inzulinem, lze zv áž it ni žší d á vku derivátu sulfonyl močoviny nebo inzulinu za úč elem sn íž en í rizika vzniku hypoglykemie

(viz bod 4.4).

Zvl áš tn í populace

Porucha funkce ledvin

U pacient ů s poruchou funkce ledvin nen í nutn á žá dn á ú prava d á vky linagliptinu.

Porucha funkce jater

Studie farmakokinetiky nazna č uj í , ž e nen í nutn á ú prava d á vky u pacient ů s poruchou funkce jater, ale klinick é zku š enosti u takov ý ch pacient ů chyb í .

Starší pacienti

D á vku nen í nutno podle v ě ku nijak upravovat.

Pediatric ká populace

Klinická studie neprokázala účinnost u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let (viz bod 4.8,

5.1 a 5.2). Léčba dětí a dospívajících linagliptinem se proto nedoporučuje. U pediatrických pacientů mladších 10 let nebyl l inagliptin studován.

Způsob podání

Tablety lze u ží vat kdykoliv v pr ů b ě hu dne spolu s j í dlem nebo bez j í dla. Pokud je n ě jak á d á vka opomenuta, je t ř eba ji u ží t ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nelze u ží vat dvojitou d á vku v t ýž den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Linagliptin nesm í b ý t pod á v á n u pacient ů s diabetem I. typu nebo p ř i l éč b ě diabetick é ketoacid ó zy.

Hypoglykemie

Linagliptin samotn ý vyk á zal v ý skyt hypoglykemie srovnateln ý s placebem.

V klinick ý ch studi í ch, ve kter ý ch byl linagliptin sou čá st í kombinovan é terapie spolu s l éč iv ý mi p ří pravky, o kter ý ch nen í zn á mo, ž e by zp ů sobovaly hypoglykemii (metformin), byl v ý skyt hypoglykemie hl áš en ý s linagliptinem podobn ý v ý skytu hypoglykemie u pacient ů u ží vaj í c í ch placebo.

Kdy ž byl linagliptin p ř id á n k derivátu sulfonyl močoviny (k ji ž existuj í c í l éč b ě metforminem), incidence hypoglykemie se oproti placebu zv ýš ila (viz bod 4.8).

O deriv á tech sulfonyl močoviny a inzulinu je zn á mo, ž e zp ů sobuj í hypoglykemii. Z tohoto d ů vodu je nutn á opatrnost, pokud je linagliptin u ží v á n v kombinaci spolu s derivátem sulfonyl močoviny a/nebo inzulinem. Lze zv áž it sn íž en í d á vky derivátu sulfonyl močoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Akutní pankreatitida

U ží v á n í inhibitor ů DPP-4 je spojov á no s rizikem rozvoje akutn í pankreatitidy. U pacient ů u ží vaj í c í ch linagliptin byla pozorov á na akutn í pankreatitida. Ve studii kardiovaskul á rn í a ren á ln í bezpe č nosti

(CARMELINA) s medi á nem observa č n í ho obdob í 2,2 let byla pozitivn ě posouzen á akutn í pankreatitida hl áš ena u 0,3 % pacient ů l éč en ý ch linagliptinem a u 0,1 % pacient ů u ží vaj í c í ch placebo.

Pacienti mus í b ý t informov á ni o typick ý ch p ří znac í ch akutn í pankreatitidy. Pokud existuje podez ř en í na pankreatitidu, je nutno pod á v á n í p ří pravku Linagliptin Zentiva ukon č it; pokud je akutn í pankreatitida potvrzena, l éč bu p ří pravkem Linagliptin Zentiva nen í mo ž n é znovu zah á jit. U pacient ů s pankreatitidou v anamn é ze je nutno postupovat opatrn ě .

Bulózní pemfigoid

U pacient ů u ží vaj í c í ch linagliptin byl pozorov á n bul ó zn í pemfigoid. Ve studii CARMELINA byl bul ó zn í pemfigoid hl áš en u 0,2 % pacient ů l éč en ý ch linagliptinem a nebyl hl áš en u žá dn é ho pacienta u ží vaj í c í ho placebo. P ř i podez ř en í na bul ó zn í pemfigoid je t ř eba p ří pravek Linagliptin Zentiva vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hodnocen í interakc í in vitro

Linagliptin je slab ý m kompetitivn í m a slab ý m a ž st ř edn ě siln ý m ireverzibiln í m inhibitorem izoenzymu CYP3A4, jin é CYP izoenzymy ale neinhibuje. Nen í induktorem CYP izoenzym ů .

Linagliptin je substr á tem glykoproteinu P a slab ě inhibuje glykoproteinem P zprost ř edkovan ý transport digoxinu. Na z á klad ě t ě chto v ý sledk ů a studi í interakc í in vivo je pova ž ov á no za nepravd ě podobn é , ž e by linagliptin vedl k interakc í m s jin ý mi substr á ty P-gp.

Hodnocen í interakc í in vivo

Úč inky dal ší ch l éč iv ý ch p ří pravk ů na linagliptin

Klinick é ú daje popsan é n íž e nazna č uj í , ž e riziko klinicky v ý znamn ý ch interakc í se sou č asn ě pod á van ý mi l éč iv ý mi p ří pravky je n í zk é .

Rifampicin: opakovan é pod á v á n í 5 mg linagliptinu s rifampicinem, siln ý m induktorem glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6 % poklesu AUC respektive 43,8 % poklesu C linagliptinu max v rovnov áž n é m stavu, a k p ř ibli ž n ě o 30 % sn íž en é inhibici DPP-4 v dob ě minim á ln í ch koncentrac í .

Pln é ho úč inku linagliptinu v kombinaci se siln ý mi induktory P-gp by tedy nemuselo b ý t dosa ž eno, zvl áš t ě pokud jsou pod á v á ny dlouhodob ě . Nebylo zkoum á no sou č asn é pod á v á n í s jin ý mi siln ý mi induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako jsou karbamazepin, fenobarbital a fenytoin.

Ritonavir: sou č asn é pod á n í jednotliv é peror á ln í d á vky 5 mg linagliptinu a opakovan ý ch peror á ln í ch d á vek 200 mg ritonaviru, siln é ho inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zv ýš ilo AUC linagliptinu p ř ibli ž n ě dvojn á sobn ě a C linagliptinu p ř ibli ž n ě trojn á sobn ě . Koncentrace nev á zan é l á tky, kter é max jsou obvykle men ší ne ž 1 % terapeutick é d á vky linagliptinu, byly zv ýš eny 4 – 5kr á t po sou č asn é m pod á v á n í s ritonavirem. Simulace rovnov áž n ý ch plazmatick ý ch koncentrac í linagliptinu s ritonavirem a bez n ě j nazna č ily, ž e zv ýš en á expozice nebude spojena se zv ýš enou akumulac í . Tyto zm ě ny ve farmakokinetice linagliptinu nebyly pova ž ov á ny za klinicky v ý znamn é . Proto se neo č ek á vaj í klinicky v ý znamn é interakce s jin ý mi inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4.

Metformin: opakovan é pod á v á n í metforminu v d á vce 850 mg t ř ikr á t denn ě sou č asn ě s linagliptinem v d á vce 10 mg jednou denn ě nevedlo u zdrav ý ch dobrovoln í k ů ke klinicky v ý znamn é zm ě n ě farmakokinetiky linagliptinu.

Deriv á ty sulfonyl močoviny : farmakokinetika rovnov áž n é ho stavu linagliptinu v d á vce 5 mg se nezm ě nila sou č asn ý m pod á n í m jednotliv é d á vky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu).

Úč inek linagliptinu na jin é l éč iv é p ří pravky

Jak je uvedeno n íž e, v klinick ý ch studi í ch nem ě l linagliptin klinicky v ý znamn ý úč inek na farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo peror á ln í ch antikoncep č n í ch p ří pravk ů , co ž poskytuje in vivo d ů kaz o n í zk é tendenci k vyvol á n í l é kov ý ch interakc í se substr á ty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transport é ry organick ý ch kationt ů .

Metformin: opakovan é pod á v á n í linagliptinu v d á vce 10 mg denn ě spole č n ě s 850 mg metforminu, kter ý je substr á tem transport é ru organick ý ch kationt ů , nem ě lo žá dn ý v ý znamn ý úč inek na farmakokinetiku metforminu u zdrav ý ch dobrovoln í k ů . Proto nen í linagliptin inhibitorem transportu zprost ř edkovan é ho transport é rem organick ý ch kationt ů .

Deriv á ty sulfonyl močoviny : opakovan é pod á v á n í linagliptinu v peror á ln í d á vce 5 mg spole č n ě s jednotlivou peror á ln í d á vkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nev ý znamn é mu

14% sn íž en í AUC i C glibenklamidu. Proto ž e glibenklamid je metabolizov á n prim á rn ě CYP2C9, max tyto ú daje tak é podporuj í z á v ě r, ž e linagliptin nen í inhibitorem CYP2C9. Klinicky v ý znamn é interakce

se neo č ek á vaj í s jin ý mi deriv á ty sulfonyl močoviny (nap ří klad glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), kter é jsou podobn ě jako glibenklamid prim á rn ě eliminov á ny prost ř ednictv í m CYP2C9.

Digoxin: pod á v á n í opakovan ý ch denn í ch d á vek linagliptinu 5 mg spolu s opakovan ý mi d á vkami

0,25 mg digoxinu nem ě lo žá dn ý úč inek na farmakokinetiku digoxinu u zdrav ý ch dobrovoln í k ů .

Linagliptin tedy in vivo nen í inhibitorem transportu zprost ř edkovan é ho glykoproteinem P.

Warfarin : opakovan é denn í d á vky linagliptinu 5 mg nezm ě nily farmakokinetiku S(-) nebo R(+) warfarinu, kter ý je substr á tem CYP2C9, a to po pod á n í warfarinu v jednor á zov é d á vce.

Simvastatin: opakovan é denn í d á vky linagliptinu m ě ly u zdrav ý ch dobrovoln í k ů minim á ln í úč inek na farmakokinetiku rovnov áž n é ho stavu simvastatinu, jen ž je citliv ý m substr á tem CYP3A4. Po pod á v á n í supraterapeutick é d á vky 10 mg linagliptinu sou č asn ě se 40 mg simvastatinu denn ě po dobu 6 dn í se plazmatick á AUC simvastatinu zv ýš ila o 34 %, plazmatick á C o 10 %.

max

Peror á ln í antikoncep č n í prost ř edky: sou č asn é pod á v á n í s 5 mg linagliptinu nezm ě nilo farmakokinetiku rovnov áž n é ho stavu levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U ží v á n í linagliptinu u t ě hotn ý ch ž en nebylo studov á no. Studie reproduk č n í toxicity na zv íř atech nenazna č uj í p ří m é nebo nep ří m é š kodliv é úč inky (viz bod 5.3). Pod á v á n í linagliptinu v t ě hotenstv í se z preventivn í ch d ů vod ů nedoporu č uje.

Kojení

Dostupn é farmakokinetick é ú daje u zv íř at prok á zaly vylu č ov á n í linagliptinu a jeho metabolit ů do mate ř sk é ho ml é ka. Riziko pro kojen é d í t ě nelze vylou č it. Po zv áž en í p ří nosu kojen í pro d í t ě a p ří nosu l éč by pro koj í c í ž enu je t ř eba u č init rozhodnut í , zda p ř eru š it kojen í nebo pozastavit č i ukon č it l éč bu linagliptinem.

Fertilita

S linagliptinem nebyly provedeny žá dn é studie úč ink ů na fertilitu u lid í . Studie na zv íř atech nesv ě d čí pro p ří m é nebo nep ří m é š kodliv é úč inky, pokud jde o fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Linagliptin nem á žá dn ý nebo jen zanedbateln ý vliv na schopnost ří dit a obsluhovat stroje. Nicm é n ě pacienti maj í b ý t upozorn ě ni na riziko hypoglykemie, zejm é na p ř i kombinaci s deriv á ty sulfonyl močoviny a/nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V souhrnn é anal ý ze placebem kontrolovan ý ch studi í byla celkov á incidence ne žá douc í ch úč ink ů u pacient ů l éč en ý ch placebem podobn á linagliptinu v d á vce 5 mg (63,4 % versus 59,1 %).

P ř eru š en í terapie z d ů vodu ne žá douc í ch p ří hod bylo vy šší u pacient ů u ží vaj í c í ch placebo v porovn á n í s linagliptinem 5 mg (4,3 % versus 3,4 %).

Nej č ast ě ji hl áš en ý m ne žá douc í m úč inkem byla „ hypoglykemie “ pozorovan á p ř i trojkombinaci linagliptin plus metformin plus derivát sulfonyl močoviny , a to ve 14,8 % oproti 7,6 % p ř i placebu.

V placebem kontrolovan ý ch studi í ch 4,9 % pacient ů hl á silo „ hypoglykemii “ jako ne žá douc í úč inek linagliptinu. U 4,0 % pacient ů byla hypoglykemie m í rn á , u 0,9 % st ř edn ě z á va ž n á a u 0,1 % byla klasifikov á na jako z á va ž n é intenzity. Pankreatitida byla hl áš ena č ast ě ji u pacient ů randomizovan ý ch

k linagliptinu (7 p ří pad ů na 6580 pacient ů u ží vaj í c í ch linagliptin versus 2 p ří pady na 4383 pacient ů u ží vaj í c í ch placebo).

Tabulkov ý p ř ehled ne žá douc í ch úč ink ů

Vzhledem k dopadu vstupn í terapie na ne žá douc í úč inky (nap ř . na v ý skyt hypoglykemi í ), bylo analyzov á n í ne žá douc í ch úč ink ů zalo ž eno na p ří slu š n ý ch l éč ebn ý ch re ž imech (monoterapie, p ř id á n í k metforminu, p ř id á n í k metforminu plus deriv á tu sulfonyl močoviny a p ř id á n í k inzulinu).

Placebem kontrolovan é studie zahrnovaly klinick á hodnocen í , ve kter ý ch byl linagliptin pod á v á n jako

• monoterapie s kr á tkodob ý m trv á n í m v d é lce a ž 4 t ý dn ů

• monoterapie s trv á n í m ≥ 12 t ý dn ů

• p ří davn á l éč ba k metforminu

• p ří davn á l éč ba k metforminu a deriv á tu sulfony lmočoviny

• p ří davn á l éč ba k metforminu a empagliflozinu

• p ří davn á l éč ba k inzulinu s metforminem nebo bez metforminu

Ne žá douc í úč inky v n íž e uveden é tabulce (viz tabulka 1), kter é byly hl áš eny u pacient ů u ží vaj í c í ch

5 mg linagliptinu ve dvojit ě zaslepen ý ch studi í ch ve form ě monoterapie nebo p ří davn é terapie, jsou prezentov á ny a rozd ě leny podle t ří d org á nov ý ch syst é m ů a MedDRA preferovan ý ch term í n ů .

Ne žá douc í úč inky jsou uvedeny podle absolutn í č etnosti v ý skytu. Č etnosti v ý skytu jsou definov á ny jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1. Ne žá douc í úč inky hl áš en é u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem 5 mg denn ě v monoterapii nebo ve form ě p ří davn é terapie v klinick é m hodnocen í a ze zku š enosti po uveden í p ří pravku na trh

• Ne žá douc í úč inky byly zaznamen á ny po uveden í na trh.

** Na z á klad ě zv ýš en í lip á zy nad > 3n á sobek ULN pozorovan é v klinick ý ch hodnocen í ch.

 Na z á klad ě studie kardiovaskul á rn í a ren á ln í bezpe č nosti linagliptinu (CARMELINA), viz tak é n íž e.

1 Ne žá douc í úč inek pozorovan ý u kombinace s metforminem a deriv á tem sulfonyl močoviny .

2 Ne žá douc í úč inek pozorovan ý u kombinace s inzulinem.

Studie kardiovaskul á rn í a ren á ln í bezpe č nosti linagliptinu (CARMELINA)

Ve studii CARMELINA byla hodnocena kardiovaskul á rn í a ren á ln í bezpe č nost linagliptinu v porovn á n í s placebem u pacient ů s diabetem II. typu a se zv ýš en ý m KV rizikem prok á zan ý m makrovaskul á rn í m nebo ren á ln í m onemocn ě n í m v anamn é ze (viz bod 5.1). Do studie bylo za ř azeno

3494 pacient ů l éč en ý ch linagliptinem (5 mg) a 3485 pacient ů u ží vaj í c í ch placebo. Oba typy l éč by byly p ř id á ny ke standardn í l éč b ě c í len é na m í stn í standardy HbA a na KV rizikov é faktory. Celkov á

1c incidence ne žá douc í ch úč ink ů a z á va ž n ý ch ne žá douc í ch úč ink ů byla u pacient ů u ží vaj í c í ch linagliptin podobn á jako u pacient ů u ží vaj í c í ch placebo. Bezpe č nostn í ú daje z t é to studie byly ve shod ě s d ří ve zn á m ý m bezpe č nostn í m profilem linagliptinu.

U l éč en é populace byly z á va ž n é hypoglykemick é p ří hody (vy ž aduj í c í pomoc) hl áš eny u 3,0 % pacient ů u ží vaj í c í ch linagliptin a u 3,1 % pacient ů u ží vaj í c í ch placebo. U pacient ů , kte ří p ř i vstupu do studie u ží vali derivát sulfonyl močoviny , byla incidence z á va ž n é hypoglykemie 2,0 % u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem a 1,7 % u pacient ů u ží vaj í c í ch placebo. U pacient ů l éč en ý ch p ř i vstupu do studie inzulinem byla incidence z á va ž n é hypoglykemie 4,4 % u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem a 4,9

% u pacient ů u ží vaj í c í ch placebo.

V cel é m observa č n í m obdob í byla pozitivn ě posouzen á akutn í pankreatitida hl áš ena u 0,3 % pacient ů l éč en ý ch linagliptinem a u 0,1 % pacient ů u ží vaj í c í ch placebo.

Bul ó zn í pemfigoid byl ve studii CARMELINA hl áš en u 0,2 % pacient ů l éč en ý ch linagliptinem a nebyl hl áš en u žá dn é ho pacienta u ží vaj í c í ho placebo.

Pediatrická populace

Celkově v klinických studiích u pediatrických pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve věku 10 až 17 let byl bezpečnostní profil linagliptinu podobný bezpečnostnímu profilu pozorov anému u dospělé populace.

Hlášení nežádoucích účinků

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

B ě hem kontrolovan ý ch klinick ý ch studi í u zdrav ý ch jedinc ů byly obecn ě dob ř e tolerov á ny jednotliv é d á vky a ž do 600 mg linagliptinu (co ž odpov í d á 120n á sobku doporu č en é d á vky). U lid í nejsou žá dn é zku š enosti s d á vkami nad 600 mg.

Terapie

V p ří pad ě p ř ed á vkov á n í je vhodn é prov é st obvykl á podp ů rn á opat ř en í , nap ří klad odstranit nevst ř eban é l éč ivo z gastrointestin á ln í ho traktu, zajistit klinick é monitorov á n í a zah á jit klinick á opat ř en í , pokud jsou nutn á .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamic ké vlastnosti

Farmakoterapeutic ká skupina : L éčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP -4),

ATC kód: A10BH 05.

Mechanism us účinku

Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptid á za 4, EC 3.4.14.5), enzymu, kter ý je zapojen do inaktivace hormon ů inkretin ů GLP-1 (glucagon-like peptid-1) a GIP (gluk ó zo-dependentn í inzulinotropn í peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradov á ny. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologick é regulace homeost á zy gluk ó zy. Inkretiny se v pr ů b ě hu dne vylu č uj í na n í zk é baz á ln í ú rovni a jejich hladiny se zvy š uj í okam ž it ě po p ří jmu j í dla. GLP-1 a GIP zvy š uj í biosynt é zu inzul í nu a jeho sekreci z beta bun ě k pankreatu za p ří tomnosti norm á ln í č i zv ýš en é hladiny gluk ó zy v krvi. Vedle toho GLP-1 tak é sni ž uje sekreci glukagonu z pankreatick ý ch alfa bun ě k, co ž m á za n á sledek pokles v ý deje gluk ó zy z jater. Linagliptin se velmi efektivn ě a reverzibiln ě v áž e na DPP-4 a t í m vede k setrval é mu zv ýš en í a prodlou ž en í hladin aktivn í ch inkretin ů . Linagliptin v z á vislosti na gluk ó ze zvy š uje sekreci inzulinu a sni ž uje sekreci glukagonu, čí m ž vede k celkov é mu zlep š en í gluk ó zov é homeost á zy. Linagliptin se v áž e na DPP-4 selektivn ě a in vitro vykazuje  10000n á sobnou selektivitu oproti aktivit ě DPP-8 nebo DPP-9.

Klinická účinnost a bezpečnost

K hodnocen í úč innosti a bezpe č nosti bylo provedeno 8 randomizovan ý ch kontrolovan ý ch studi í f á ze III zahrnuj í c í ch 5239 pacient ů s diabetem II. typu, z kter ý ch bylo 3319 l éč eno linagliptinem. Tyto studie zahrnovaly 929 pacient ů ve v ě ku 65 let č i star ší ch, kte ří u ží vali linagliptin. Tak é zde bylo 1238 pacient ů s lehkou poruchou funkce ledvin a 143 pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin, kte ří byli l éč eni linagliptinem. Linagliptin jednou denn ě vedl ke klinicky v ý znamn é mu zlep š en í kontroly glykemie, ani ž by do š lo ke klinicky v ý znamn é zm ě n ě t ě lesn é hmotnosti. Sn íž en í glykosylovan é ho hemoglobinu A (HbA ) bylo podobn é nap říč r ů zn ý mi podskupinami v č etn ě

1c 1c podskupin podle pohlav í , v ě ku, poruchy funkce ledvin a indexu t ě lesn é hmotnosti (BMI). Vy šší v ý choz í HbA byl spojen s v ý razn ě j ší m poklesem HbA . V souhrnn ý ch studi í ch byl v ý znamn ý rozd í l

1c 1c ve sn íž en í HbA mezi pacienty asijsk é rasy (0,8 %) a pacienty b í l é rasy (0,5 %).

1c

Linagliptin v monoterapii u pacient ů , kte ří nejsou vhodn í k l éč b ě metforminem

Úč innost a bezpe č nost linagliptinu v monoterapii byla hodnocena v dvojit ě zaslepen é placebem kontrolovan é studii o d é lce 24 t ý dn ů . L éč ba linagliptinem v d á vce 5 mg jednou denn ě vedla k v ý znamn é mu zlep š en í HbA (zm ě na -0,69 % ve srovn á n í s placebem) u pacient ů s v ý choz í

1c hodnotou HbA p ř ibli ž n ě 8 %. Linagliptin tak é vyk á zal ve srovn á n í s placebem v ý znamn é zlep š en í

1c hodnot gluk ó zy v plazm ě nala č no (FPG) a za 2 hodiny postprandi á ln ě (PPG). Pozorovan ý v ý skyt hypoglykemie u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem byl podobn ý jako u placeba.

Ve dvojit ě zaslepen é placebem kontrolovan é studii v d é lce 18 t ý dn ů byla úč innost a bezpe č nost linagliptinu v monoterapii hodnocena tak é u pacient ů , u kter ý ch je terapie metforminem nevhodn á z d ů vodu nesn áš enlivosti nebo kontraindikov á na kv ů li po š kozen í ledvin. Linagliptin vedl k v ý znamn é mu zlep š en í hodnot HbA (zm ě na -0,57 % ve srovn á n í s placebem) z pr ů m ě rn é v ý choz í

1c hodnoty HbA 8,09 %. Linagliptin tak é vyk á zal ve srovn á n í s placebem v ý znamn é zlep š en í hodnot

1c gluk ó zy v plazm ě nala č no (FPG). Pozorovan ý v ý skyt hypoglykemie u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem byl podobn ý jako u placeba.

Linagliptin jako p ří davn á l éč ba k terapii metforminem

Úč innost a bezpe č nost linagliptinu v kombinaci s metforminem byla hodnocena ve dvojit ě zaslepen é placebem kontrolovan é studii v d é lce 24 t ý dn ů . Linagliptin vedl k v ý znamn é mu zlep š en í hodnot

HbA (zm ě na -0,64 % ve srovn á n í s placebem) z pr ů m ě rn é v ý choz í hodnoty HbA 8 %. Linagliptin

1c 1c tak é vyk á zal ve srovn á n í s placebem v ý znamn é zlep š en í hodnot gluk ó zy v plazm ě nala č no (FPG) a za

2 hodiny postprandi á ln ě (PPG). Pozorovan ý v ý skyt hypoglykemie u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem

byl podobn ý jako u placeba.

Linagliptin jako p ří davn á l éč ba ke kombinovan é terapii metforminem a derivátem sulfonyl močoviny

Byla provedena placebem kontrolovan á studie v d é lce 24 t ý dn ů ke zhodnocen í úč innosti a bezpe č nosti linagliptinu v d á vce 5 mg oproti placebu u pacient ů nedostate č n ě l éč en ý ch kombinac í metforminu a derivátu sulfonyl močoviny . Linagliptin vedl k v ý znamn é mu zlep š en í hodnot HbA (zm ě na -0,62 %

1c ve srovn á n í s placebem) z pr ů m ě rn é v ý choz í hodnoty HbA 8,14 %. Linagliptin tak é u pacient ů ve

1c srovn á n í s placebem vyk á zal v ý znamn é zlep š en í hodnot gluk ó zy v plazm ě nala č no (FPG) a za 2 hodiny postprandi á ln ě (PPG).

Linagliptin jako p ří davn á l éč ba ke kombinovan é terapii metforminem a empagliflozinem

U pacient ů nedostate č n ě kontrolovan ý ch metforminem a empagliflozinem (10 mg (n = 247) nebo

25 mg (n = 217)) vedla 24 t ý denn í l éč ba p ří davnou terapi í 5 mg linagliptinu k upraven ý m pr ů m ě rn ý m sn íž en í m HbA v ůč i v ý choz í mu stavu o -0,53 % (v ý znamn ý rozd í l oproti p ř idan é mu placebu -0,32 %

1c

(95% CI -0,52; -0,13), respektive -0,58 % (v ý znamn ý rozd í l oproti p ř idan é mu placebu -0,47 %

(95% CI -0,66; -0,28)). V porovn á n í s placebem dos á hl statisticky v ý znamn ě v ě t ší pod í l pacient ů s v ý choz í HbA ≥ 7,0 % l éč en ý ch linagliptinem 5 mg c í lov é ho HbA < 7 %.

1c 1c

Linagliptin jako p ří davn á l éč ba k terapii inzulinem

Úč innost a bezpe č nost p ř id á n í linagliptinu 5 mg k samotn é mu inzulinu nebo v kombinaci s metforminem a/nebo pioglitazonem byla hodnocena ve dvojit ě zaslepen é placebem kontrolovan é studii v d é lce 24 t ý dn ů . Linagliptin vedl k v ý znamn é mu zlep š en í hodnot HbA (zm ě na -0,65 % ve

1c srovn á n í s placebem) z pr ů m ě rn é v ý choz í hodnoty HbA 8,3 %. Linagliptin tak é vyk á zal ve srovn á n í

1c s placebem v ý znamn é zlep š en í hodnot gluk ó zy v plazm ě nala č no (FPG) a v ě t ší čá st pacient ů dos á hla c í lov é ho HbA < 7,0 %. Toho bylo dosa ž eno p ř i stabiln í d á vce inzulinu (40,1 IU). T ě lesn á hmotnost

1c se mezi skupinami v ý znamn ě neli š ila. Vliv na plazmatick é lipidy byl zanedbateln ý . Pozorovan ý v ý skyt hypoglykemie u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem byl podobn ý jako u placeba (22,2 % linagliptin; 21,2 % placebo).

24m ě s íč n í data o linagliptinu jako p ří davn é l éč b ě k metforminu ve srovn á n í s glimepiridem

Ve studii srovn á vaj í c í úč innost a bezpe č nost p ř id á n í linagliptinu 5 mg nebo glimepiridu (pr ů m ě rn á d á vka 3 mg) u pacient ů s nedostate č nou kontrolou glykemie p ř i monoterapii metforminem, byla pr ů m ě rn á sn íž en í HbA u linagliptinu -0,16 % (pr ů m ě rn á v ý choz í hodnota HbA 7,69 %) a -0,36 %

1c 1c u glimepiridu (pr ů m ě rn á v ý choz í hodnota HbA 7,69 %), p ř i č em ž pr ů m ě rn ý l éč ebn ý rozd í l byl

1c

0,20 % (97,5 % interval spolehlivosti: 0,09; 0,299). V ý skyt hypoglykemie ve skupin ě linagliptinu

(7,5 %) byl v ý znamn ě ni žší ne ž ve skupin ě glimepiridu (36,1 %). U pacient ů l éč en ý ch linagliptinem do š lo k v ý znamn é mu pr ů m ě rn é mu sn íž en í t ě lesn é hmotnosti od v ý choz í ch hodnot ve srovn á n í s v ý znamn ý m n á r ů stem t ě lesn é hmotnosti u pacient ů l éč en ý ch glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg).

Linagliptin jako p ří davn á l éč ba u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin, 12t ý denn í placebem kontrolovan á data (nem ě nn á vstupn í terapie) a 40t ý denn í placebem kontrolovan é pokra č ov á n í studie

(upravovan á vstupn í terapie)

Úč innost a bezpe č nost linagliptinu oproti placebu byla tak é hodnocena u pacient ů s diabetem II. typu se z á va ž nou poruchou funkce ledvin ve dvojit ě zaslepen é studii. Studie trvala 12 t ý dn ů a b ě hem n í vstupn í terapie glykemie z ů staly nem ě nn é . V ě t š ina pacient ů (80,5 %) dost á vala jako vstupn í terapii inzul í n samotn ý nebo v kombinaci s jin ý mi peror á ln í mi antidiabetiky jako je derivát sulfonyl močoviny , glinid a pioglitazon. D á le n á sledovalo 40t ý denn í pokra č ov á n í studie, na jeho ž po čá tku bylo povoleno upravit d á vkov á n í antidiabetik.

Linagliptin vedl k v ý znamn é mu zlep š en í hodnot HbA (zm ě na -0,59 % ve srovn á n í s placebem po

1c

12 t ý dnech) z pr ů m ě rn é v ý choz í hodnoty HbA 8,2 %. Pozorovan ý rozd í l hodnot HbA oproti

1c 1c placebu byl po 52 t ý dnech 0,72 %.

Skupiny se mezi sebou v ý znamn ě neli š ily v t ě lesn é hmotnosti subjekt ů . Pozorovan ý v ý skyt hypoglykemie byl u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem vy šší ne ž u placeba z d ů vodu n á r ů stu asymptomatick ý ch hypoglykemick ý ch ne žá douc í ch p ří hod. V z á va ž n ý ch hypoglykemick ý ch ne žá douc í ch p ří hod á ch nebyl mezi skupinami rozd í l.

Linagliptin jako p ří davn á l éč ba u star ší ch lid í (v ě k ≥ 70 let) s diabetem II. typu

Úč innost a bezpe č nost linagliptinu u star ší ch lid í (v ě k ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena ve dvojit ě zaslepen é studii s trv á n í m 24 t ý dn ů . Pacienti u ží vali metformin a/nebo derivát sulfonyl močoviny a/nebo inzulin jako ji ž existuj í c í l éč bu. D á vkov á n í ji ž existuj í c í ch antidiabetick ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů bylo udr ž ov á no stabiln í b ě hem prvn í ch 12 t ý dn ů , pot é byly povoleny ú pravy t é to l éč by. Linagliptin vedl k v ý znamn é mu zlep š en í HbA (-0,64 % zm ě na ve srovn á n í s placebem po 24

1c t ý dnech), z pr ů m ě rn é ho v ý choz í ho stavu HbA 7,8 %. Ve srovn á n í s placebem linagliptin tak é

1c vyk á zal v ý znamn é zlep š en í hodnot plazmatick é glykemie nala č no (FPG). T ě lesn á hmotnost se mezi skupinami v ý znamn ě neli š ila.

Studie kardiovaskul á rn í a ren á ln í bezpe č nosti linagliptinu (CARMELINA)

CARMELINA byla randomizovan á studie u 6979 pacient ů s diabetem II. typu a se zv ýš en ý m KV rizikem prok á zan ý m makrovaskul á rn í m nebo ren á ln í m onemocn ě n í m v anamn é ze u pacient ů l éč en ý ch linagliptinem 5 mg (3494) nebo u ží vaj í c í ch placebo (3485), kter é byly p ř id á ny ke standardn í l éč b ě c í len é na m í stn í standardy HbA , na KV rizikov é faktory a na ren á ln í onemocn ě n í . Hodnocen á

1c populace zahrnovala 1211 (17,4 %) pacient ů ve v ě ku ≥ 75 let a 4348 (62,3 %) pacient ů s poruchou ledvin. P ř ibli ž n ě 19 % populace m ě lo eGFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace m ě lo eGFR

≥ 30 a ž < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % m ě lo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Pr ů m ě rn á hodnota HbA p ř i

1c vstupu do studie byla 8,0 %.

Studie byla navr ž ena k pr ů kazu non-inferiority prim á rn í ho kardiovaskul á rn í ho c í lov é ho parametru, slo ž en é ho z č asu do prvn í ho v ý skytu kardiovaskul á rn í ho ú mrt í nebo nefat á ln í ho infarktu myokardu

(IM) nebo nefat á ln í c é vn í mozkov é p ří hody (3P-MACE). Ren á ln í slo ž en ý c í lov ý parametr byl definov á n jako ú mrt í z ren á ln í ch p říč in nebo dlouhotrvaj í c í kone č n é stadium onemocn ě n í ledvin nebo dlouhotrvaj í c í sn íž en í eGFR o 40 % nebo v í ce.

Po dobu sledov á n í s medi á nem 2,2 let nezvy š oval linagliptin po p ř id á n í k b ěž n é l éč b ě riziko z á va ž n ý ch kardiovaskul á rn í ch p ří hod č i ren á ln í ch p ří hod. Nebylo zv ýš en é riziko hospitalizace pro srde č n í selh á n í , co ž byl dal ší posuzovan ý c í lov ý parametr porovn á van ý s b ěž nou l éč bou bez linagliptinu u pacient ů s diabetem II. typu (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA

• PY = pacient-roky

** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3

V anal ý z á ch progrese albuminurie (zm ě na z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovan ý pom ě r rizik u linagliptinu v porovn á n í s placebem 0,86 (95% CI 0,78; 0,95).

Studie kardiovaskul á rn í bezpe č nosti linagliptinu (CAROLINA)

CAROLINA byla randomizovan á studie u 6033 pacient ů s diabetem II. typu s č asn ý m n á stupem a se zv ýš en ý m KV rizikem nebo zji š t ě n ý mi komplikacemi l éč en ý ch linagliptinem 5 mg (3023) nebo glimepiridem 1 – 4 mg (3010) p ř idan ý m k b ěž n é l éč b ě (v č etn ě z á kladn í l éč by metforminem u 83 % pacient ů ) c í len é na m í stn í standardy HbA a na KV rizikov é faktory. Pr ů m ě rn ý v ě k byl u hodnocen é

1c populace 64 let, p ř i č em ž bylo zahrnuto 2030 (34 %) pacient ů ve v ě ku ≥ 70 let. Hodnocen á populace zahrnovala 2089 (35 %) pacient ů s kardiovaskul á rn í m onemocn ě n í m a 1130 (19 %) pacient ů s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73m2 ve v ý choz í m stavu. Pr ů m ě rn ý HbA byl ve

1c v ý choz í m stavu 7,15 %.

Studie byla navr ž ena k pr ů kazu non-inferiority prim á rn í ho kardiovaskul á rn í ho c í lov é ho parametru, slo ž en é ho z č asu do prvn í ho v ý skytu kardiovaskul á rn í ho ú mrt í nebo nefat á ln í ho infarktu myokardu

(IM) nebo nefat á ln í c é vn í mozkov é p ří hody (3P-MACE).

Po dobu sledov á n í s medi á nem 6,25 let nezvy š oval linagliptin v porovn á n í s glimepiridem riziko z á va ž n ý ch kardiovaskul á rn í ch p ří hod (viz tabulka 3). V ý sledky byly konzistentn í u pacient ů l éč en ý ch s pou ž it í m i bez pou ž it í metforminu.

Tabulka 3: Závažné kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii CAROLINA

• PY = pacient-roky

** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3

Po celou dobu l éč by (medi á n trv á n í l éč by byl 5,9 roku) byl pod í l pacient ů se st ř edn ě z á va ž nou nebo z á va ž nou hypoglykemi í 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, z á va ž n á hypoglykemie se vyskytla u 0,3 % pacient ů l éč en ý ch linagliptinem oproti 2,2 % pacient ů l éč en ý ch glimepiridem.

Pediatrick á populace

Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu 10 mg s potenciálním zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu 5 mg jednou denně byla po dobu 26 týdnů studována u dětí a dospívajících ve věku 10 až

17 let s T2DM ve dvojitě zaslepené , randomizovan é , placebem kontrolovan é studii s paraleln ími skupinami (DINAMO), následované dvojitě zaslepeným obdobím prodlouženého sledování bezpečnosti s aktivní léčbou trvajícím až 52 týdnů.

P růměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,03 %. Léčba linagliptinem 5 mg nevedla k významnému zlepšení hodnoty HbA1c. Léčebný rozdíl upravené průměrné změny hodnoty HbA1c po 26 týdnech mezi linagliptinem a placebem byl -0,34 % (95% CI - 0,99, 0,30; p=0,2935). Upravená průměrná změna hodnoty HbA1c oproti výchozí hodnotě byla 0,33 % u pacientů léčených linagliptinem a 0,68

% u pacientů léčených placebem (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetic ké vlastnosti

Farmakokinetika linagliptinu byla rozs á hle prozkoum á na u zdrav ý ch jedinc ů a u pacient ů s diabetem

II. typu. Po peror á ln í m pod á n í d á vky 5 mg zdrav ý m dobrovoln í k ů m nebo pacient ů m se linagliptin rychle vst ř ebal, vrcholov á plazmatick á koncentrace (medi á n T ) se objevila za 1,5 hodiny po pod á n í max d á vky.

Koncentrace linagliptinu v plazm ě kles á trif á zicky s dlouh ý m termin á ln í m polo č asem (termin á ln í polo č as linagliptinu del ší ne ž 100 hodin), co ž je d á no zejm é na saturabiln í t ě snou vazbou linagliptinu na DPP-4 a nep ř isp í v á k akumulaci l éč iv é ho p ří pravku. Jak bylo zji š t ě no p ř i peror á ln í m pod á v á n í opakovan ý ch d á vek 5 mg linagliptinu, efektivn í polo č as pro akumulaci linagliptinu je p ř ibli ž n ě

12 hodin. P ř i pod á v á n í 5 mg linagliptinu jednou denn ě je plazmatick ý ch koncentrac í rovnov áž n é ho stavu dosa ž eno t ř et í d á vkou. Plazmatick á AUC linagliptinu se zv ýš ila p ř ibli ž n ě o 33 % po 5 mg d á vk á ch v rovnov áž n é m stavu ve srovn á n í s prvn í d á vkou. Intraindividu á ln í respektive interindividu á ln í koeficienty variace AUC linagliptinu byly mal é (12,6 % respektive 28,5 %).

Vzhledem k vazb ě linagliptinu na DPP-4, kter á je z á visl á na koncentraci, nen í farmakokinetika linagliptinu na z á klad ě celkov é expozice line á rn í . Ve skute č nosti se celkov á plazmatick á AUC linagliptinu zv ýš ila m é n ě ne ž ú m ě rn ě d á vce, zat í mco nev á zan á AUC se zv ýš ila zhruba ú m ě rn ě d á vce.

Farmakokinetika linagliptinu se obecn ě podobala u zdrav ý ch jedinc ů a u pacient ů s diabetem II. typu.

Absorpce

Absolutn í biologick á dostupnost linagliptinu je p ř ibli ž n ě 30 %. Sou č asn ý p ří jem potravy s vysok ý m obsahem tuku vedl k prodlou ž en í č asu do dosa ž en í C o 2 hodiny a ke sn íž en í C o 15 %, ale nebyl max max pozorov á n žá dn ý vliv na AUC . Nen í o č ek á v á n žá dn ý klinicky v ý znamn ý efekt zm ě n C a T ;

0-72hod max max z tohoto d ů vodu je mo ž n é linagliptin u ží vat spolu s j í dlem nebo bez j í dla.

Distribuce

N á sledkem vazby v tk á n í ch je pr ů m ě rn ý zd á nliv ý distribu č n í objem v rovnov áž n é m stavu po jednotliv é intraven ó zn í d á vce 5 mg linagliptinu zdrav ý m jedinc ů m p ř ibli ž n ě 1110 litr ů , co ž sv ě d čí o tom, ž e je linagliptin ve zna č n é m íř e distribuov á n do tk á n í . Vazba linagliptinu na proteiny plazmy je z á visl á na koncentraci, kles á z asi 99 % p ř i 1 nmol/l k 75 – 89 % p ř i ≥ 30 nmol/l, co ž odr áží saturaci vazby k DPP-4 se stoupaj í c í koncentrac í linagliptinu. Ve vysok ý ch koncentrac í ch, kdy je DPP-4 pln ě saturov á na, se 70 – 80 % linagliptinu v á zalo na jin é plazmatick é b í lkoviny ne ž DPP-4, z č eho ž plyne, ž e 30 – 20 % bylo v plazm ě nev á z á no.

Biotransformace

Po peror á ln í d á vce 10 mg [14C] linagliptinu bylo p ř ibli ž n ě 5 % radioaktivity vylou č eno do mo č i.

Metabolismus hraje ve vylu č ov á n í linagliptinu pod ř adnou roli. Byl detekov á n jeden hlavn í metabolit

s relativn í expozic í 13,3 % linagliptinu v rovnov áž n é m stavu, a bylo zji š t ě no, ž e je farmakologicky ne úč inn ý a tak nep ř isp í v á k plazmatick é inhibi č n í aktivit ě linagliptinu v ůč i DPP-4.

Eliminace

Po peror á ln í d á vce 10 mg [14C] linagliptinu zdrav ý m jedinc ů m bylo p ř ibli ž n ě 85 % podan é radioaktivity vylou č eno stolic í (80 %) nebo mo čí (5 %) b ě hem 4 dn ů d á vkov á n í . Ren á ln í clearance v rovnov áž n é m stavu byla p ř ibli ž n ě 70 ml/min.

Zvl áš tn í populace

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otev ř en á studie s pod á v á n í m opakovan ý ch d á vek ke zhodnocen í farmakokinetiky linagliptinu (d á vka 5 mg) u pacient ů s r ů zn ý m stupn ě m ren á ln í insuficience ve srovn á n í s norm á ln í mi zdrav ý mi kontroln í mi subjekty. Studie zahrnovala pacienty s ren á ln í insuficienc í , kter á byla klasifikov á na na z á klad ě clearance kreatininu jako lehk á (50 a ž < 80 ml/min), st ř edn ě t ěž k á (30 a ž

< 50 ml/min) a t ěž k á (< 30 ml/min), stejn ě jako zahrnovala pacienty v kone č n é m st á diu onemocn ě n í ledvin l éč en é hemodial ý zou. Vedle toho byli pacienti s diabetem II. typu s t ěž kou poruchou funkce ledvin (< 30 ml/min) srovn á v á ni s pacienty s diabetem II. typu s norm á ln í funkc í ledvin. Clearance kreatininu byla stanovena jako 24hodinov á clearance kreatininu v mo č i nebo odhadnuta ze s é rov é ho kreatininu pomoc í vzorce podle Cockcrofta-Gaulta. CrCl = (140 - v ě k) × t ě lesn á hmotnost/ 72 × kreatinin v s é ru [ × 0,85 u ž en], kde v ě k je v letech, t ě lesn á hmotnost v kg a kreatinin v s é ru v mg/dl.

Za podm í nek rovnov áž n é ho stavu byla expozice v ůč i linagliptinu u pacient ů s lehkou poruchou funkce ledvin srovnateln á se zdrav ý mi jedinci. P ř i st ř edn ě t ěž k é poru š e funkce ledvin bylo pozorov á no nev ý razn é asi 1,7n á sobn é zv ýš en í expozice ve srovn á n í s kontrolou. Expozice u pacient ů s diabetem

II. typu s t ěž kou poruchou funkce ledvin byla zv ýš ena asi 1,4n á sobn ě ve srovn á n í s pacienty s diabetem II. typu s norm á ln í funkc í ledvin. P ř edpov ě di AUC linagliptinu za rovnov áž n é ho stavu u pacient ů v kone č n é m st á diu onemocn ě n í ledvin sv ě d č ily o srovnateln é expozici jako u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou a ž t ěž kou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neo č ek á v á , ž e by byl linagliptin odstra ň ov á n v terapeuticky v ý znamn é m stupni hemodial ý zou nebo peritone á ln í dial ý zou. Proto nen í nutn á žá dn á ú prava d á vkov á n í linagliptinu u pacient ů s jak ý mkoliv stupn ě m ren á ln í insuficience.

Porucha funkce jater

U pacient ů nediabetik ů s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce jater (podle klasifikace

Child-Pugh), byly pr ů m ě ry AUC a C linagliptinu podobn é jako u zdrav ý ch p á rov ý ch kontrol po max pod á n í opakovan ý ch d á vek 5 mg linagliptinu. Nen í navrhov á na žá dn á ú prava d á vkov á n í linagliptinu u pacient ů diabetik ů s lehkou, st ř edn ě t ěž kou a t ěž kou poruchou funkce jater.

Index t ě lesn é hmotnosti (BMI)

Nen í nutn á žá dn á ú prava d á vkov á n í na z á klad ě BMI. BMI nem ě l žá dn ý klinicky v ý znamn ý vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle anal ý zy popula č n í farmakokinetiky z dat f á ze I a f á ze II. Klinick é studie p ř ed ud ě len í m rozhodnut í o registraci byly provedeny a ž do BMI rovnaj í c í mu se 40 kg/m2.

Pohlav í

Nen í nutn á žá dn á ú prava d á vkov á n í na z á klad ě p ří slu š nosti k pohlav í . P ří slu š nost k pohlav í nem ě la žá dn ý klinicky v ý znamn ý vliv na farmakokinetiku linagliptinu podle anal ý zy popula č n í farmakokinetiky z dat f á ze I a f á ze II.

Star ší pacienti

Nen í nutn á žá dn á ú prava d á vkov á n í na z á klad ě v ě ku a ž do 80 let, proto ž e v ě k nem ě l klinicky v ý znamn ý dopad na farmakokinetiku linagliptinu podle anal ý zy popula č n í farmakokinetiky z dat f á ze I a f á ze II. Star ší jedinci (65 a ž 80 let; nejstar ší m pacient ů m bylo 78 let) m ě li srovnateln é plazmatick é koncentrace linagliptinu s mlad ší mi jedinci.

Pediatrick á populace

Pediatrick á studie f á ze 2 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v d á vce 1 mg a 5 mg u d ě t í a dosp í vaj í c í ch ve v ě ku ≥ 10 a ž < 18 let s diabetem mellitem 2. typu. Pozorovan é

farmakokinetick é a farmakodynamick é parametry byly konzistentn í s parametry zji š t ě n ý mi u dosp ě l ý ch subjekt ů . Byla prok á z á na superiorita linagliptinu v d á vce 5 mg oproti d á vce 1 mg s ohledem na minim á ln í inhibici DPP-4 (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) a numericky vy šší redukce s ohledem na upravenou pr ů m ě rnou zm ě nu HbA (-0,63 % vs. -0,48 %, nev ý znamn é ) od v ý choz í ho

1c stavu. V d ů sledku omezen é ho souboru dat maj í b ý t v ý sledky interpretov á ny s opatrnost í .

Pediatrická studie fáze 3 hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA1c oproti výchozí hodnotě) 5 mg linagliptinu u dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let s diabetes mellitus 2. typu. Pozorovaný vztah mezi expozicí a odpovědí byl mezi pediatrický mih a dospělý mi pacienty celkově srovnatelný, s odhadovaným nižším účink em léku u dětí. Perorální podání linagliptinu vedlo k expozici pohybující se v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů. Pozorovaný geometrick ý průměr minimální ch koncentrac í a geometrick ý průměr koncentrací činil 1,5 hodiny po podání (představující koncentraci kolem t ) v ustáleném stavu 4,30 nmol/l, potažmo 12,6 nmol/l.

max

Odpovídající plazmatické koncentrace u dospělých pacientů byly 6,04 nmol/ l a 15,1 nmol/l.

Rasa

Nen í nutn á žá dn á ú prava d á vkov á n í na z á klad ě rasy. P ří slu š nost k rase nem ě la žá dn ý zjevn ý vliv na plazmatick é koncentrace linagliptinu podle slo ž en é anal ý zy dostupn ý ch farmakokinetick ý ch ú daj ů zahrnuj í c í ch pacienty b ě lo š sk é ho, hisp á nsk é ho, africk é ho a asijsk é ho p ů vodu. Vedle toho byly zji š t ě ny podobn é farmakokinetick é charakteristiky linagliptinu v p ří slu š n ý ch studi í ch f á ze I u zdrav ý ch japonsk ý ch, čí nsk ý ch a b ě lo š sk ý ch dobrovoln í k ů .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

J á tra, ledviny a gastrointestin á ln í trakt jsou hlavn í mi c í lov ý mi org á ny toxicity u my ší a potkan ů p ř i opakovan é m pod á v á n í d á vek linagliptinu 300n á sobn ě vy šší ch ne ž je expozice u lid í .

U potkan ů byly pozorov á ny úč inky na reproduk č n í org á ny, š t í tnou ž l á zu a lymfoidn í org á ny p ř i v í ce ne ž 1500n á sobku expozice u lid í . P ř i st ř edn í ch d á vk á ch byly pozorov á ny u ps ů siln é pseudoalergick é reakce druhotn ě zp ů sobuj í c í zm ě ny kardiovaskul á rn í a byly pova ž ov á ny za specifick é pro psy. J á tra, ledviny, ž aludek, reproduk č n í org á ny, brzl í k, slezina a lymfatick é uzliny byly c í lov ý mi org á ny toxicity u opic druhu Cynomolgus p ř i v í ce ne ž 450n á sobku expozice u lid í . P ř i v í ce ne ž 100n á sobku expozice u lid í byla hlavn í m n á lezem u t ě chto opic iritace ž aludku.

Linagliptin a jeho hlavn í metabolit nevyk á zaly genotoxick ý potenci á l.

Dvoulet é peror á ln í studie kancerogenity u potkan ů a my ší neodhalily žá dn ý d ů kaz kancerogenity u potkan ů a samc ů my ší . V ý znamn ě vy šší v ý skyt malign í ho lymfomu pouze u samic my ší p ř i nejvy šší d á vce (> 200n á sobek expozice u lid í ) nen í pova ž ov á n za v ý znamn ý pro č lov ě ka (vysv ě tlen í : ne ve vztahu k l éč b ě , ale d í ky vysoce variabiln í v ý choz í incidenci). Na z á klad ě t ě chto studi í nejsou žá dn é obavy z kancerogenity u lid í .

D á vka, p ř i kter é je š t ě nebylo mo ž no pozorovat ne žá douc í úč inky (NOAEL) pro fertilitu, č asn ý embryon á ln í v ý voj a teratogenitu u potkan ů byla ur č ena na > 900n á sobek expozice u lid í . NOAEL pro toxicitu mate ř skou, toxicitu embryofet á ln í a toxicitu u potomstva potkan ů , byla 49n á sobkem expozice u lid í . Nebyly pozorov á ny žá dn é teratogenn í úč inky u kr á l í k ů p ř i > 1000n á sobku expozice u lid í .

NOAEL ve v ýš i 78n á sobku expozice u lid í byl odvozen pro embryofet á ln í toxicitu u kr á l í k ů a pro mate ř skou toxicitu byla NOAEL 2,1n á sobkem expozice u lid í . Proto se pova ž uje za nepravd ě podobn é , ž e linagliptin ovliv ň uje reprodukci p ř i terapeutick ý ch expozic í ch u lid í .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

J á dro tablety:

Mannitol

Kopovidon

Krospovidon

Magnesium-stear á t

Potah ová vrstva tablety:

Hypromelóza (E464)

Oxid titani č it ý (E171)

Mastek

Makrogol

Č erven ý oxid ž elezit ý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento l éč iv ý p ří pravek nevy ž aduje žá dn é zvl áš tn í teplotní podm í nky uchov á v á n í . Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry.

Velikost balení :

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení .

6.6 Zvláštní opatření pro uchovávání

V š echen nepou ž it ý l éč iv ý p ří pravek nebo odpad mus í b ý t zlikvidov á n v souladu s m í stn í mi po ž adavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

18/369/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 6. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 11. 2023