SPC222372

Sp. zn. sukls262281/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg potahované tablety

[Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg potahované tablety ]

[Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg potahované tablety ]

[Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg potahované tablety ]

[Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg potahované tablety ]

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 10,82 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 10 mg atorvastatinu, 5 mg perindopril-argininu odpovídající 3,40 mg perindoprilu a 6,94 mg amlodipin- besilátu odpovídající 5 mg amlodipinu.

[ Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,64 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 20 mg atorvastatinu, 5 mg perindopril-argininu odpovídající 3, 40 mg perindoprilu a 6,94 mg amlodipin- besilátu odpovídající 5 mg amlodipinu.]

[ Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,64 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 20 mg atorvastatinu, 10 mg perindopril-argininu odpovídající 6,79 mg perindoprilu a 6,94 mg amlodipin- besilátu odpovídající 5 mg amlodipinu.]

[ Jedna potahovaná tableta obsahuje 21,64 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 20 mg atorvastatinu, 10 mg perindopril-argininu odpovídající 6,79 mg perindoprilu a 13,87 mg amlodipin- besilátu odpovídající 10 mg amlodipinu.]

[ Jedna potahovaná tableta obsahuje 43,28 mg trihydrátu vápenaté soli atorvastatinu odpovídající 40 mg atorvastatinu, 10 mg perindopril-argininu odpovídající 6,79 mg perindoprilu a 13,87 mg amlodipin- besilátu odpovídající 10 mg amlodipinu.]

Pomocn á látk a se známým účinkem: monohydrát laktosy 27,46 mg (obsahuje 26,09 mg laktózy) v přípravku

Lipertance 10/5/5 mg, 54,92 mg (obsahuje 52,17 mg laktózy) v přípravku Lipertance 20/5/5 mg, 20/10/5 mg a 20/10/10 mg a 109,84 mg (obsahuje 104,35 mg laktózy) v přípravku Lipertance 40/10/10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná t ableta.

Lipertance 10/5/5 mg: Žlutá, kulatá, potahovaná tableta o průměru 7 mm, s poloměrem zakřivení 25 mm, s vyraženým " " na jedné straně a " "na druhé straně.

[Lipertance 20/5/5 mg: Žlutá, kulatá, potahovaná tableta o průměru 8, 8 mm , s poloměrem zakřivení 32 mm, s vyraženým " " na jedné straně a " "na druhé straně.]

[Lipertance 20/10/5 mg: Žlutá, čtvercová, potahovaná tableta o délce strany 9 mm, s poloměrem zakřivení

16 mm, s vyraženým " " na jedné straně a " "na druhé straně.]

[Lipertance 20/10/10 mg: Žlutá, podlouhlá, potahovaná tableta o délce 12,7 mm a šíř ce 6,35 mm, s vyraženým

" " na jedné straně a " "na druhé straně .]

[Lipertance 40/10/10 mg: Žlutá, podlouhlá, potahovaná tableta o délce 16 mm a šíř ce 8 mm, s vyraženým "

" na jedné straně a " "na druhé straně.]

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Lipertance je indikován k léčbě esenciální hypertenze a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční ve spojení s primární hypercholesterolemií nebo smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem podávaných současně ve stejné dávce, jaká je obsažena v této kombinaci , ale jako samostatné přípravky .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvyklá dávka je jedna tableta denně.

Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu .

Je- li nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky (viz body 4.4 a 4.5)

U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir jako profylaxi infekce cytomegalovirem souběžně s přípravkem Lipertance nesmí dávka atorvastatinu v přípravku

Lipertance překročit 20 mg/den.

Užívání přípravku Lipertance se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir společně s cyklosporinem.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)

Přípravek Lipertance lze podávat pacientům s clearance kreatininu  60 ml/min a není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami.

Starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)

Starší pacienti mohou být léčeni přípravkem Lipertance v závislosti na renální funkci .

Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)

Přípravek Lipertance má být u pacientů s poruchou funkce jater podáván s opatrností. Přípravek Lipertance je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu .

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Lipertance u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití u dětí a dospívajících se proto nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tableta přípravku Lipertance se užívá v jedné denní dávce ráno před jídlem .

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, nebo na jiné ACE inhibitory, nebo deriváty dihydropyridinu , nebo na statiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,

• O nemocnění jater v aktivním stavu nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení hladin sérových aminotransferáz převyšující 3násobek horní hranice normálních hodnot ,

• Během těhotenství, kojení a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.6),

• Současné užívání s antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C,

• Závažná hypotenze,

• Šok (včetně kardiogenního šoku),

• Obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. hypertrofická obstrukční kardiomyopatie a vysoký stupeň stenózy aorty),

• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu ,

• Anamnéza angioedému (Quinckeho edém) souvisejícího s předchozí terapií ACE inhibitory,

• Dědičný nebo idiopatický angioedém,

• Současné užívání s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR<60ml/min/1,73m2) (viz body 4.5 a 5.1),

• Současné užívání se sakubitrilem/valsartanem, příprav ek Lipertance nesmí být nasazen dříve než

36 hodin po poslední dáv ce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5),

• Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5),

• Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující ledviny (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění a opatření pro použití atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu platí i pro přípravek Lipertance

Porucha funkce jater:

Vzhledem k obsahu atorvastatinu v přípravku Lipertance mají být pravidelně prováděny jaterní testy.

Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo příznaky jaterního poškození, mají být provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení hladin aminotransferáz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty aminotransferáz nad horní hranici normální ch hodnot , doporučuje se snížit dávku atorvastatinu pomocí jednotlivých složek nebo léčbu atorvastatinem ukončit (viz bod 4.8). Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností.

Vzácně byly ACE inhibitory spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající přípravek Lipertance , u nichž se projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení hladin jaterních enzymů, mají užívání přípravku Lipertance ukončit a mají být přiměřeně lékařsky sledováni (viz bod 4.8).

Poločas amlodipinu je u pacientů s poruchou funkce jater prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší. Doporučení pro dávkování nebylo stanoveno. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater, kteří jsou léčeni přípravkem

Lipertance, je zapotřebí pečlivé sledování.

Vzhledem k účinkům atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu je přípravek Lipertance kontraindikován u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu nebo nevysvětlitelným trvalým zvýšením hladin sérových aminotransferáz nad 3násobek horní hranice normálních hodnot . Pacienty s poruchou funkce jater a pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit přípravkem Lipertance s opatrností. Pokud je nutná změna dávkování, titrace se má provádět s jednotlivými složkami.

Vliv na kosterní svalstvo:

Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG- CoA reduktázy, může mít v e vzácných případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do r h abdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinfosfokiná zy

(CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot - ULN), myoglobinemi í a myoglobinurií, která může vyústit v selhání ledvin.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny , pozitivitě protilátek proti HMG CoA reduktáze a zlepšení imunosupresivy .

Měření kreatinkinázy:

Kreatinkiná zu (CK ) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje - li jiná pravděpodobná příčina zvýšení hladin CK , neboť se tím ztěžuje interpretac e hodnot. Jsou-li hladiny CK na začátku léčby významně zvýšené (> 5x ULN), mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 - 7 dnů.

Před zahájením léčby :

Atorvastatin je nutné předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rh abdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

• porucha funkce ledvin,

• hypotyreóza,

• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění,

• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze,

• jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu,

• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících faktorů pro r h abdomyolýzu,

• případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní skupiny pacientů včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK na začátku léčby významně zvýšené (> 5x ULN), léčba nemá být zahájena.

Během léčby:

• Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště j sou- li provázen y malátností nebo horečkou.

• Objeví -li se tyto příznaky během léčby přípravkem Lipertance , je třeba změřit pacientovi hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), má být léčb a přeruš ena.

• Jsou- li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN.

• Jsou-li příznaky odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

• Léčbu přípravkem Lipertance je nutné neprodleně přerušit, objeví - li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je- li diagnostikována případně předpokládána r h abdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky:

Vzhledem k obsahu atorvastatinu je riziko rh abdomyolýzy zvýšené při současném podávání přípravku Lipertance s určitý mi lék y , které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu , např. se silnými inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posokonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy jako ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C

(bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru, ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Je- li to možné, mají být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne -intera gující ) typy léčby.

Riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy může být zvýšeno současným podáváním inhibitorů HMG -

CoA reduktázy (např. atorvastatinu) a daptomycinu (viz bod 4.5). J e třeba zvážit dočasné vysazení u pacientů přípravku Lipertance u pacientů užívajících daptomycin, pokud přínos souběžného podávání nepřeváží riziko. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout, mají se hladiny CK měřit

2- 3krát týdně a pacienti mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky nebo příznaky, které by mohly znamenat myopatii. Pokud je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Lipertance nezbytné, je třeba pečlivě posoudit přínos a riziko souběžné léčby. Pokud pacient užívá léčivé přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální dávka atorvastatinu, a proto je třeba zvážit snižování dávky za po užití jednotlivých složek samostatně. Také u silných inhibitorů CYP3A4 je třeba uvažovat o nižší úvodní dávce atorvastatinu a doporučuje se adekvátní klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Přípravek Lipertance se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou vzhledem k obsahu atorva statinu. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby

kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy r h abdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5) . Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové .

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Lipertance a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Myasth enia gravis, oční forma myastenie

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Lipertance musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Intersticiální plicní onemocnění:

V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii stat iny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:

dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka). Při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta musí být terapie přípravkem Lipertance přerušena

Diabetes mellitus:

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů, kteří mají vysoké riziko vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad přínosem snížení vaskulárního rizika při léčbě statiny , a nemá být proto důvodem pro ukončení léčby přípravkem Lipertance. Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 -6,9 mmol/l,

BMI > 30 kg/m2 , zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být během léčby přípravkem

Lipertance klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být v průběhu prvníh o měsíc e léčby přípravky obsahujícími ACE inhibitor, jako je přípravek Lipertance , pečlivě sledována glyk emie (viz bod

4.5).

Srdeční selhání :

Pacienti se srdečním selháním mají být přípravkem Lipertance léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy NYHA III a IV) byl ve skupině pacientů léčených amlodipinem hlášen vyšší výskyt plicního edému ve srovnání se skupinou užívající placebo (viz bod 5.1). Léky obsahující blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortality.

Hypotenze:

ACE inhibitory, jako je perindopril, mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin - dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se současnou renální insuficiencí nebo bez ní byla pozorována symptomatická hypotenze. Pravděpodobnost jejího výskytu je nejvyšší u pacientů se závažnějšími stupni srdečního selhání užívajících vysoké dávky kličkových diuretik, s hyponatre mií nebo poruchou funkce ledvin. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je při zahájení léčby a změně dávky zapotřebí pečlivé monitorování (viz bod 4.8) . Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními nemocemi , u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu .

Pokud dojde k hypotenzi, pacient má být umístěn do polohy vleže na zádech, a je - li třeba, má být podána intravenózní infuz e roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou být o bvykle užity bez obtíží, jakmile po doplnění

objemu stoupne krevní tlak.

U některých pacientů s městnavým srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může perindopril vyvolat další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem pro ukončení léčby. Pokud hypotenze začne být symptomatická, může být nutné snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Lipertance.

Stenóza aortální a mitrální chlopně:

Stejně jako u jiných léků obsahujících ACE inhibitory , jako je perindopril, přípravek Lipertance se má podávat s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně nebo signifikantní stenózou aorty, která není vysokého stupně. Podávání přípravku Lipertance je kontraindikováno u pacientů se závažnou obstrukcí levého ventrikulárního výtokového traktu (viz bod 4.3).

Transplantace ledvin:

Nejsou zkušenosti s podávání perindopril - argininu pacientů m po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Renovaskulární hypertenze:

Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální změnou sérového kreatininu , a to i u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Porucha funkce ledvin:

Přípravek Lipertance lze podávat pacientům s clearance kreatininu  60 ml/min a není vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min (střední až těžká porucha funkce ledvin) . U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými složkami. Běžné lékařské sledování u pacientů s poruchou funkce ledvin má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz bod 4.8).

U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby ACE inhibitory včetně perindoprilu způsobit další zhoršení renální funkce. V těchto případech bylo hlášeno akutní renální selhání, obvykle reverzibilní.

U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu, které byl o obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů s renální insuficiencí.

Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je riziko závažné hypotenze a renální insuficience zvýšené.

U některých pacientů s hypertenzí bez zjevné přítomnosti renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril současně s diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu dochází u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin . Může být zapotřebí snížení dávky a/nebo ukončení léčby diuretikem a/nebo přípravkem Lipertance.

Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Změny plazmatických hladin amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Účinek kombinovaného přípravku Lipertance nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin . Dávky přípravku Lipertance mají odrážet doporučené dávky jednotlivých složek užívaných samostatně .

Pacienti na hemodialýze:

U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán a současně léčených ACE inhibitorem byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Hypersenzitivita/angioedém:

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8) . Může se projevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být přípravek Lipertance okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení příznaků. Pokud byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná pro zmírnění příznaků .

Angioedém spojený s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby . Ta má zahrnovat podání adrenalinu a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat pod pečlivým dohledem až do úplného a trvalého vymizení příznaků .

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisející s léčbou ACE inhibitory mohou mít při užívání přípravku

Lipertance zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně hlášen intestinální angioedém. U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C - 1 esteráz y byly normální. Angioedém byl prokázán diagnostickými postupy jako CT vyšetření břicha , ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a příznaky ustoupily po vysazení ACE inhibitoru. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacient ů s bolestí břicha užívajících přípravek Lipertance.

Současné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dáv ce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčb u perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dáv ce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5). Současné užívání

ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny

( např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšené mu riziku angioedému (např.

otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání ) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitor ů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptin ů ( např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) :

U pacientů užívajících ACE inhibitory se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí dextran- sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným vysazením léčby ACE inhibitory před každou aferézou.

Anafylakt oidní reakce během desenzibilizace :

U pacientů léčených ACE inhibitory, jako je přípravek Lipertance, byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých). U těchto pacientů se bylo možno těmto reakcím vyhnout dočasným vysazením ACE inhibitoru , nicméně znovu se objevily po neúmyslné expozici .

Neutropenie/agranulocytóza /trombocytopenie/anemie:

Neutropenie/agranulocytóza , trombocytopenie a anemie byly hlášeny u pacientů užívajících ACE inhibitory.

U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně.

Přípravek Lipertance má být používán s extrémní opatrností u pacientů se systémovým onemocněním pojiva a cév (collagen vascular disease) , u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poruše funkce ledvin. U některých z těchto pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo příp adech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit přípravek Lipertance, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečku).

Rasa:

ACE i nhibitory vyvolávají častěji angioedém u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami .

Přípravek Lipertance , který obsahuje ACE inhibitor, může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských pacientů s hypert enzí .

Kašel:

Při používání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Tento kašel je typický tím, že je neproduktivní, perzistentní a že ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem má být považován za součást diferenciální diagnostiky kašle u pacientů léčených přípravkem Lipertance.

Operace/anestezie:

U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo znecitlivění prostředky, které způsobují hypotenzi, může přípravek Lipertance blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem. Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravit doplněním objemu.

Hyperkalemie:

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací draslíku , ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkale mii, protože brání uvolňování aldosteronu . U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkale mie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční dekompenzace , metabolická acidóza a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad solí s obsahem draslíku , nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových koncentrací draslíku (např. heparin , kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol) , a zejména antagonistů aldosteronu nebo blokátorů receptorů angiotensinu .

Užívání draslíkových doplňků, diuretik šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin , může vést k významnému vzestupu hladiny draslíku v krevním séru.

Hyperkale mie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud se podávání přípravku Lipertance s kter ýmkoli z výše zmíněných přípravků považuje za nutné, má být podávaný s opatrností a za pravidelného monitorování sérových koncentrací draslíku (viz bod 4. 5).

Kombinace s lithiem:

Kombinace lithia a léků obsahujících perindopril, jako je Lipertance , se nedoporučuje (viz b od 4.5).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):

Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angioten sin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkal e mie a snížení funkce ledvin (včetně akutní ho selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angioten sin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

ACE i nhibitory a blokátory receptorů pro angioten s in II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldosteronismus:

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící přes inhibici systému renin - angiotenzin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Pomocné látky:

Tento léčivý přípravek obsahuje laktóz u. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají přípravek Lipertance užívat .

Hladina sodíku

Přípravek Lipertance obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin -angiotensin- aldosteron (RAAS) pomocí kombinované ho užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angioten sin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkal e mie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Studie interakcí mezi přípravkem Lipertance a jinými léky nebyly prováděny, byly však prováděny samostatné studie s atorvastatinem, perindoprilem a amlodipinem. Výsledky těchto studií jsou uvedeny níže.

Léky zvyšující riziko angioedému :

Sou časné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce perindoprilu . Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Sou časné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny ( např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkal emii:

Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE inhibitorem objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkal emie:

aliskiren, soli draslíku, diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid) , ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, im unosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid . Kombinace s těmito léky zvyšuje riziko hyperkal emie. Proto není kombinace přípravku Lipertance s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Sou časné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Látka Známá interakce s Interakce s jiným léčivým přípravkem přípravkem

Perindopril Aliskiren Současná léčba s přípravkem Lipertance a aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetem mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73m²), vzhledem k riziku hyperkalemie, zhoršení renální funkce a zvýšení kardiovaskulární morbidity a mortality .

Mimotělní léčba Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např.

polyakrylonitrilové membrány) a aferéza nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran - sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, má být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Atorvastatin Glekaprevir/pibrentasvir Souběžná terapie přípravkem Lipertance je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku myopatie.

Látka Známá interakce s Interakce s jiným léčivým přípravkem přípravkem

Atorvastatin Silné inhibitory CYP3A4

Perindopril Aliskiren U jiných pacientů, než jsou diabetici a pac ienti s poruchou funkce ledvin se sou časná léčba přípravkem

Lipertance a aliskiren em nedoporučuje .

Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE, jako je perindopril v přípravku Lipertance , a blokátorem receptoru angiotensinu spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkale mie a zhoršující se renální funkcí

(zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému renin -angiotensinaldosteron. Duální blokáda (např. kombinací ACE inhibitoru s antagonistou receptoru angiotensinu II) m á být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Lithium

Látka Známá interakce s Interakce s jiným léčivým přípravkem přípravkem

Draslík - šetřící diuretika (např. Je známo, že tyto léky vyvolávají hyperkal emii triamteren, amilorid, eplerenon, (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou spironolakton), soli draslíku funkce ledvin (aditivní účinky hyperkalemie).

Kombinace přípravku Lipertance s těmito léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je přesto současné užívání indikováno, léky mají být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin draslíku a kreatininu v séru.

Amlodipin Dantrolen (infuze)

Atorvastatin/a Grapefruit nebo grapefruit ová mlodipin šťáva

Podávání přípravku Lipertance, který obsahuje amlodipin, s grapefruitem nebo grapefruit ovou šťávou se nedoporučuje, jelikož u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu krevního tlaku .

Látka Známá interakce s Interakce s jiným léčivým přípravkem přípravkem

Atorvastatin Středně silné inhibitory

CYP3A4

Induktory CYP3A4

Digoxin

Ezetimib

Kyselina fusidová Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce

(zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomy olýza (včetně několika úmrtí).

Látka Známá interakce s Interakce s jiným léčivým přípravkem přípravkem

Inhibitory transport érů

Warfarin

Antidiabetika (inzuliny, Epidemiologické studie naznačily, že současné perorální antidiabetika) podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzuliny, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení hladiny krevní glukózy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Během prvního měsíce léčby je nutné pečlivé monitorování kontroly glykemie.

Baklofen Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledujte krevní tlak a přizpůsobte antihypertenzní dávku, pokud je to nutné.

Látka Známá interakce s Interakce s jiným léčivým přípravkem přípravkem

Při současném podávání ACE inhibitorů a nesteroidních antiflogistik (tj. kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, inhibitorů COX -2 a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení antihypertenzivního účinku.

Současné podávání ACE inhibitorů a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce, včetně možnosti akutního renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace přípravku

Lipertance s NSAID má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a periodicky poté.

Amlodipin Inhibitory CYP3A4

U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem existuje zvýšené riziko hypotenze.

Pokud je amlodipin podáván současně s klarithromycinem, doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4 Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu.

Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Látka Známá interakce s přípravkem Interakce s jiným léčivým přípravkem

Atorvastatin Kolchicin

Kolestipol

Daptomycin

Látka Známá interakce s přípravkem Interakce s jiným léčivým přípravkem

Perorální kontraceptiva

Perindopril Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Tricyklic ká antidepresiva/ Sou časné použití některých anest e tik, tricyklických antipsychotika/anestetika antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Zlato Nitritoid ní reakce (se symptomy jako zrudnutí obličej e , nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně hlášeny u pacientů léčených i njekcemi zlata (natriumauroth iomalát) a současně ACE inhibitorem včetně perindoprilu.

Amlodipin V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu, warfarinu.

Takrolimus Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

mTOR inhibitory, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném užívání mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici mTOR inhibitorů .

Cyklosporin Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku cyklosporinu.

Perindopril / Sou časné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní amlodipin účinky přípravku Lipertance. Sou časné užívání s nitroglycerin em a dalšími nitráty nebo jinými vasodilatancii může dále snížit krevní tlak .

1xd= jednou denně, 2xd = dvakrát denně, 3xd = třikrát denně, 4xd = čtyřikrát denně

SD = jednorázová dávka

& Představuje poměr léčby (současně podávaný lék plus atorvastatin versus samotný atorvastatin).

Klinický význam viz body 4.4 a 4.5.

*Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy také způsobil pokles AUC o 20,4 % u aktivního ortohydroxy metabolitu. Velké množství grapefruitové šťávy (více než

1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšila AUC atorvastatinu 2,5krát a AUC aktivních inhibitorů HMG -CoA reduktázy (atorvastatinu a metabolitů) 1,3krát .

** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8 - 16 hodin po dávce.

1xd= jednou denně , SD = jednorázová dávka , 2xd = dvakrát denně

& Představuje poměr léčby (současně podávaný lék plus atorvastatin versus samotný atorvastatin).

• Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazon u mělo za následek malý nebo nedetekovatelný účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Přípravek Lipertance je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.3).

Ženy v e fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby příprav kem Lipertance používat vhodné antikoncepční prostředky

(viz bod 4.3).

Těhotenství :

Atorvastatin

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG - CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterol e mií.

Z těchto důvodů nemá být atorvastatin po užíván u těhotných žen, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není (viz bod 4.3).

Perindopril

Podávání ACE i nhibitor ů během prvního trimestru těhotenství se ne doporuč uje. Po dávání ACE inhibitorů během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. P acientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro podávání v těhotenství. Je - li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům během druhého a třetího trimestru těhotenství vede k fetotoxicitě

(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitě (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie ) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4 .4).

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla reprodukční toxicita pozorována ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).

Kojení :

Atorvastatin

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit. Podávání a torvastatinu je během kojení kontraindikován o (viz bod 4.3).

Perindopril

Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti

Amlodipin

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad interkvartilního rozpětí 3 - 7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.

Fertilita:

Atorvastatin

Ve studiích na zvířat ech neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

Perindopril

Vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu nebyl zjištěn.

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní biochemické změny na hlavové část i spermatozoí. Klinické údaje jsou nedostatečné k určení potenciálního vlivu amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Lipertance na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

− Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

− Perindopril nemá přímý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, nicméně u některých pacientů se mohou vyskytnout individuální reakce související s nízkým krevním tlakem, zejména na začá tku léčby nebo při kombinaci s jinými antihypertenzivy.

− A mlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou , může být narušena jejich schopnost reagovat.

V důsledku toho může být u pacientů užívajících přípravek Lipertance schopnost řídit nebo obsluhovat stroje narušena. Opatrnost je zapotřebí zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu:

Nejčastějšími nežádoucími účinky samostatně podávaného atorvastatinu, perindoprilu a amlodipinu byly:

nazofaryngitida, hypersenzitivita, hyperglykemie, bolest hlavy, faryngolaryngeální bolest, epistaxe, zácpa, plynatost, dyspepsie, nauzea, průjem, změna způsobu vyprazdňování stolice, myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové spasmy, otok kloubů, otok kotníků , bolest v zádech, abnormální testy jatern ích funkcí , zvýšení hladiny kreatinfosfokiná zy v krvi, ospalost, závratě , palpitace, zrudnutí, bolest břicha, edém, únava, parestezie, postižení zraku, diplopie, tinitus, vertigo, hypotenze, kašel, dyspnoe , zvracení, dysgeu zie, vyrážka, svědění, ast enie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků :

Během léčby kombinací atorvastatinu, perindoprilu, amlodipinu nebo těmito látkami podávanými samostat ně, byly pozorovány následující nežádoucí účinky uváděné podle klasifikace MedDRA a následujících kategorií četnosti:

Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100); vzácné (≥1/10000 až

< 1/1000); velmi vzácné ( < 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

** Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení*

**Většinou odpovídající cholestáze

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem hlášen vzestup sérových aminotransferáz. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby.

Klinicky významné zvýšení hladin (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových aminotransferáz se vyskytlo u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení hladiny sérové kreatinkiná zy (CK ) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů

HMG- CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

• Sexuální dysfunkce .

• Deprese.

• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)

• Diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

( glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m 2 , zvýšená hladina triacylglycerolů , hypertenze v anamnéze ).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Informace o předávkování přípravkem Lipertance u lidí nejsou k dispozici.

Atorvastatin:

Příz naky a léčba

Zvláštní léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní testy a hladiny kreatinkinázy v krevním séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.

Perindopril:

Příznaky :

Příznaky související s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel.

Léčba:

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml

(0,9%). Pokud nastane hypotenze, má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je - li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí angiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je indikována terapie kardiostimulátorem. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.

Amlodipin:

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinem u lidí jsou omezené.

Příznaky :

D ostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prolongovaná hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Léčba:

K linicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči. Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud není jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné podat intravenózně monohydrát kalcium - glukon á tu. V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza pravděpodobně nemá při předávkování význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů , kombinace s jinými léčivy ; atorvastatin, amlodipin a perindopril.

ATC kód : C10BX11

Mechanismus účinku:

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG - CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3 -hydroxy-3-methylglutaryl- koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů velmi nízké hustoty

(VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z

VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Perindopril

Perindopril je inhibitor angiotensin- konvertujícího enzymu ( ACE inhibitor), který konvertuje angiotensin I na angiotensin II . Tento konvertující enzym neboli kináz a je exopeptid áza, která umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení hladiny angiotensinu II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické aktivity reninu (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein - kinin (tím též k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně odpovědný za jejich nežádoucí účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro .

Amlodipin

Amlodipin, derivát dihydropyridinu, je inhibitorem transportu kalciových io ntů (blokátor pomalých kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Farmakodynamické účinky:

Atorvastatin

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG - CoA reduktázy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje hladiny LDL- cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Perindopril

Hypertenze:

Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.

Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.

Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GF R ) obvykle zůstává nezměněna.

Srdeční selhání :

Perindopril redu kuje srdeční práci snížením pre loadu a afterloadu.

Amlodipin

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela určen, avšak amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních tepen a koronárních arteriol jak v normálních , tak i v ischemických oblastech. Tato dilatace zvyšuje přísun kyslíku do myokardu u pacientů se spasmy koronárních arterií ( Prinzmetalova čili variantní angina pectoris).

Klinická účinnost a bezpečnost:

Přípravek Lipertance nebyl hodnocen z hlediska morbidity a mortality.

Atorvastatin

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30 -46 %), LDL-cholesterolu (o 41-61 %), apolipoproteinu B (o 34-50 %) a trigacylglycerolů (o 14-33 %), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL -cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non -inzulin dependentním diabete m mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení hladiny celkového cholesterolu, LDL - cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterol emie

V multicentrické, 8týdenní, otevřené studii s použitím ze soucitu s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž u 89 byla zjištěna homozygotní familiární hypercholesterol emie. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL - cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až

80 mg/den.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

ASCOT (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je mezinárodní randomizovaná studie s faktoriálním uspořádáním 2x2. Cílem studie ASCOT bylo porovnat účinky dvou antihypertenzivních léčebných režimů u

19 257 pacientů ( Blood Pressure Lowering Arm – ASCOT- BPLA) a účinky přidání atorvastatinu 10 mg v p orovnání s placebem u 10305 pacientů ( Lipid Lowering Arm – ASCOT-LLA) na nefatální a fatální koronární příhody.

Účinky atorvastatinu na fatální a nefatální koronární příhody byl y hodnoceny u hypertoni ků ve věku 40 -79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL - cholesterol > 6, periferní cévní choroba, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie.

Pac ienti obdrželi antihypertenzní léčbu buď amlodipin , nebo atenolol. K dosažení cílové kontroly krevního tlaku (< 140/90 mmHg u nediabetických pacientů, < 130/80 mmHg u pacientů s diabetem) mohl být přidán perindopril k amlodipinové skupině nebo bendroflumethiazid ke skupině s atenololem.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu , nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) , nebo placebem (n=5137).

Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, je normalizace krevního tlaku dosaženo během jednoho měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.

V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku. Kombinace

ACE inhibitoru a thiazidového diuretika také snižuje riziko hypokal emie vyvolané diuretickou léčbou.

,

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem

Lipertance u všech podskupin pediatrické populace v léčbě ischemické choroby srdeční, hyperte n ze a zvýšené hladiny cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii lékových interakcí u zdravých subjektů způsobilo současné podání atorvastatinu 40 mg, perindopril-argininu 10 mg a amlodipinu 10 mg zvýšení AUC atorvastatinu o 23 % , které nebylo klinicky významné. Maximální koncentrace perindoprilu se zvýšila asi o 19 %, ale farmakokinetika aktivního metabolitu perindoprilátu nebyla ovlivněna. R ychlost a míra absorpce amlodipinu při současném podání s atorvastatinem a perindoprilem se významně neliší od rychlosti a míry absorpce amlodipinu užívaného samostatně .

Atorvastatin:

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Perorálně podané potahované tablety s atorvastatinem mají v porovnání s perorálním roztokem 95-99% biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG - CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová biologická dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first - pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto - a parahydroxylové deriváty a různé beta - oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto metabolity dále metabolizován y cestou glukuronidace.

In vitro je inhibice HMG- CoA reduktázy orto - a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG - CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován primárně žlučí po hepatální a /nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 h. Poločas inhibiční aktivity HMG - CoA reduktázy je asi 20 -

30 h vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti : P lazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších subjektů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly u obou skupin srovnatelné.

Pohlaví : K oncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší C max a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin : O nemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na je jich účinek na lipidy.

Porucha funkce jater: P lazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena

(zhruba 16x vyšší C a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child - max

Pugh skóre B).

Polymorfismus SLOC1B1 : Na jaterním vychytávání inhibitorů HMG - CoA reduktázy včetně atorvastatinu se podílí transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozic e atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) souvisí s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u jedinců bez této genotypové varianty (c. 521TT). Geneticky narušené jaterní vychytávání atorvastatinu je u těchto pacientů též možné. Možné důsledky pro účinnost přípravku nejsou známy.

Perindopril:

Absorpce:

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během 1 hodiny.

Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Biotransformace:

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.

Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být perindopril- arginin užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Linearita:

Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.

Distribuce:

Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotensin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Eliminace:

Perindoprilát je eliminován močí a konečný poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po 4 dnech v rovnovážný stav.

Zvláštní skupiny pacientů :

Starší pacienti : Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů, a také u pacientů se srdečním či renálním selháním.

Poruchou funkce ledvin : Při renální insuficienci je doporučována úprava dávkování v závislosti na stupni poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu).

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.

Pacienti s cirhózou : U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu změněna: hepatální clearance původní molekuly je snížena o polovinu . Množství vytvořeného perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin:

Absorpce

Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován a maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64 -80%.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5%.

Biotransformace a eliminace

Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.

Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10 % amlodipinu se vyloučí močí v nezměněné formě a 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů :

Porucha funkce jater : O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují jen velmi omezené klinické údaje. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k prodloužení poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40 -60 %.

Starší pacienti: Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení

AUC a eliminačního poločasu. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu .

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravk em Lipertance nebyly prováděny předklinické studie.

Atorvastatin

Reprodukční toxikologie a vliv na fertilitu : Z experimentálních studií na zvířat ech existují důkazy, že inhibitory HMG- CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí nebo plodů. U potkanů, králíků a psů atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní, ovšem v toxických dávkách pro matku byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a postnatální přežití se snížilo po expozici samic vysokým dávkách atorvastatinu. U potkanů byly pozorovány důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou koncentrace atorvastatin u v plazmě podobné jako v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Kancerogenita, mutagenita : Ve 4 testech in vitro a 1 testu in vivo atorvastatin neměl žádný mutagenní a klastogenní potenciál. U potkanů nebyla zjištěna kancerogenita atorvastatinu, ale vysoké dávky u myší (6 -

11krát vyšší AUC dosažené u lidí při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární

(0-24h) adenomy u samců a hepatocelulární karcinom y u samic.

Perindopril

Chronická toxicita : Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny, s reverzibilním poškozením.

Reprodukční toxikologie a vliv na fertilitu : Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri - a postnatální mortality. Fertilita nebyla narušena u samců ani samic potkanů.

Kancerogenita, mutagenita : Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita. V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována ka ceroogenita.

Amlodipin:

Reprodukční toxikologie : Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížené přežívání mláďat při dávce asi 50x vyšší, než je maximální doporučená dávka u lidí vztažená na mg/kg.

Porucha fertility : Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg vztažené na mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin - besilátem po dobu

30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou pro člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatické hladiny folikuly- stimulujícího hormonu a testosteronu, snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a

Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita : U potkan ů a myší léčených amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby poskytly denní hladiny 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyla zjištěna kancerogenita. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená klinick á dáv ka 10 mg vztažené na mg/m2 ) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální úrovni.

• při tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Uhličitan vápenatý (E 170)

Hyprolosa (E 463)

Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

M ikrokrystalická celulosa (E 460)

Maltodextrin

Magnesium- stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety:

Glycerol (E 422)

Hypromelosa (E 464)

Makrogol 6000

Magnesium- stearát (E 470b)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Tablety jsou stabilní 100 dnů po otevření v e 100tabletové m HDPE obalu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

PP obal: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

HDPE obal (všechny kromě HDPE lahvičky se 100 tabletami) (síla 40/10/10 mg): Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

HDPE obal (pouze pro HDPE lahvičky po 100 tabletách ) ( síla 40/10/10 mg ): Uchovávejte při teplotě do 30

°C.

Uchovávejte v dobře uzavřeném obalu na tablety, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 potahovaných tablet v PP obalu na tablety uzavřeném LDPE uzávěrem (dostupné pouze pro sílu 10/5/5 mg). Uzávěr obsahuje vysoušedlo. Obal na tablety pro sílu 10/5/5 mg obsahuje LDPE redukci.

28 potahovaných tablet v PP obalu na tablety uzavřeném LDPE uzávěrem. Uzávěr obsahuje vysoušedlo.

Obal na tablety pro sílu 10/5/5 mg obsahuje LDPE redukci.

30 potahovaných tablet v PP obalu na tablety uzavřené m LDPE uzávěrem. Uzávěr obsahuje vysoušedlo.

Obal na tablety pro sílu 10/5/5 mg obsahuje LDPE redukci.

100 potahovaných tablet v HDPE obalu na tablety s PP šroubovacím uzávěrem. Šroubovací uzávěr obsahuje vysoušedlo. Obal na tablety obsahuje tobolky s vysoušedlem.

Krabička obsahu je 10, 28, 30, 84 (3 obaly na tablety po 28 tabletách), 90 (3 obaly na tablety po 30 tabletách) nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZH OD NUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lipertance 10 mg/5 mg/5 mg: 58/428/15-C

Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg: 58/429/15-C

Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg: 58/430/15-C

Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg: 58/431/15-C

Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg: 58/432/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PR OD LOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 9. 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 30. 4. 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 5. 2025