Lirien

SPC192898

sp.zn.sukls231411/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lirien 0,15 mg/0,03 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Žluté potahované (aktivní) tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje levonorgestrelum 0,15 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 80,11 mg laktosy.

Bílé (neaktivní) tablety:

Bílé potahované tablety neobsahují žádné léčivé látky.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 89,50 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Aktivní tablety: žluté, kulaté o průměru přibližně 6 mm a tloušťce přibližně 3 mm.

Neaktivní (placebo) tablety: bílé, kulaté o průměru přibližně 5,7 mm a tloušťce 3,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální kontracepce.

Rozhodnutí předepsat přípravek Lirien má být provedeno po zvážení jednotlivých

současných rizikových faktorů ženy, zejména rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus

(VTE) a toho, jaké je riziko VTE u přípravku Lirien v porovnání s dalšími přípravky

kombinované hormonální kontracepce (CHC) (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

4.2.1 Způsob podání:

Perorální podání.

4.2.2 Dávkování

Jak užívat přípravek Lirien

Při správném užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv se jejich selhání pohybuje

okolo 1 % za rok. Pokud dojde k zapomenutí užití tablety nebo se tablety užívají nesprávným

způsobem, četnost selhání se může zvýšit.

Tablety se užívají v naznačeném pořadí každý den přibližně ve stejnou dobu. Zapíjejí se podle

potřeby tekutinou. Tablety se užívají nepřetržitě. Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po

sobě následujících dní. Užívání z nového blistru začíná následující den po ukončení užívání

předchozího blistru. Krvácení z vysazení se obvykle objevuje zhruba za 2-3 dny po užití

poslední aktivní tablety a nemusí být ukončeno před zahájením užívání z dalšího balení.

Jak zahájit užívání přípravku Lirien

• Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)

Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního

krvácení). Zahájit lze i během 2. - 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů

prvního cyklu bariérovou metodu kontracepce.

• Přechod z jiného kombinovaného hormonálního kontraceptiva (kombinované perorální
  kontraceptivum/COC, vaginální kroužek nebo transdermální náplast)

Žena má zahájit užívání přípravku Lirien nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní

tablety (po poslední tabletě obsahující hormony) předchozího kombinovaného perorálního

kontraceptiva. Nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo

po období užívání placebo-tablet předchozího kontraceptiva. V případě vaginálního kroužku

nebo transdermální náplasti má žena začít užívat přípravek Lirien nejlépe v den jejich

odstranění a nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci.

• Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce,
  implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z progestagenové tablety kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den

jeho vyjmutí, z injekcí v den, kdy má být aplikována další injekce), ale ve všech těchto

případech je třeba doporučit použít navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou

metodu kontracepce.

• Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

• Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru

Kojící ženy viz bod 4.6 (Fertilita, těhotenství a kojení).

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu

ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání později, je třeba doporučit, aby použila navíc

bariérovou metodu kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím

došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství

nebo musí žena vyčkat na první menstruační krvácení.

Postup při vynechání tablet

Posledních 7 tablet v balení neobsahuje aktivní látku (jedná se o placebo tablety). Proto

vynechání jedné z těchto tablet neovlivní účinek přípravku Lirien. Avšak tyto tablety je třeba

zlikvidovat, aby nedošlo k neúmyslnému prodloužení doby užívání placeba.

Následující doporučení se týkají vynechání aktivních tablet (1.-3. řada z blistru):

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena

musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další

opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů

nepřerušeného užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

1. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i

kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou

dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako

např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit

možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k

pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko otěhotnění.

2. týden

Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby

to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu.

Pokud žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další

kontracepční opatření nejsou nutná. Není-li tomu tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu,

je třeba doporučit zvláštní kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

3. týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení

spolehlivosti kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení

kontracepční ochrany. Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných

postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů

předcházejících vynechání první tablety užila všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena

musí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po

dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí,
   i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v
   obvyklou dobu. Užívání z následujícího balení pak zahájí okamžitě po využívání
   předchozího, tzn. mezi baleními není žádná přestávka. Krvácení z vysazení se

pravděpodobně dostaví až po využívání druhého balení, ale během užívání tablet může

dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu krvácení.

• Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího balení. Tím vznikne
  interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje
  užívání z dalšího balení.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním

normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání aktivních

tablet a je třeba dalších kontracepčních opatření.

Dojde-li během 3-4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení, lze aplikovat postup při

vynechání tablety uvedený v odstavci Postup při vynechání tablet. Nechce-li žena měnit

obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného balení.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího balení přípravku

Lirien bez užívání placebo tablet ze současného blistru. Tak lze pokračovat podle potřeby až

do využívání druhého balení. Během této doby může žena pozorovat intermenstruační krvácení

nebo špinění. V pravidelném užívání přípravku Lirien pak žena opět pokračuje po využívání

placebo tablet.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím

schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik

dnů, o kolik si přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z

vysazení, ale že bude docházet během užívání z následujícího balení k intermenstruačnímu

krvácení a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Zvláštní skupiny uživatelek

Pediatrická populace

Přípravek Lirien je indikován pouze po menarche.

Starší ženy

Neuplatňuje se. Přípravek Lirien není indikován po menopauze.

Ženy s poruchou funkce jater

Přípravek Lirien je kontraindikován u žen s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Ženy s poruchou funkce ledvin

Použití přípravku Lirien u žen s poruchou funkce ledvin nebylo sledováno. Dostupná data

nenaznačují nutnost změny v užívání u této populace.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) se nesmí podávat ženám v případech uvedených

níže. Pokud se některý z následujících uvedených případů poprvé objeví během užívání COC,

užívání přípravku musí být ihned přerušeno.

• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE) - žilní tromboembolismus – současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
  antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo
  plicní embolie [PE]) - známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je
  rezistence na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu
  C, deficit proteinu S - velký chirurgický výkon s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4) - vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových
  faktorů (viz bod 4.4);
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE) - arteriální tromboembolismus – současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
  arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
  angina pectoris); - cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
  mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka,
  ΤΙΑ); - známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako
  je hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové
  protilátky, lupus antikoagulans); - anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky; - vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových
  faktorů (viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako
  je: - diabetes mellitus s cévními příznaky; - závažná hypertenze; - závažná dyslipoproteinemie.
• Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot
  jaterních funkcí k normálním hodnotám.
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů)
  nebo podezření na ně.
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
• Amenorea s nediagnostikovanou příčinou
• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Přípravek Lirien je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků
  obsahujících ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících
  glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být

vhodnost přípravku Lirien s ženou prodiskutována.

V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů,

žena musí kontaktovat svého lékaře. Lékař rozhodne, zda má být užívání přípravku Lirien

ukončeno.

• Cirkulační poruchy

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)

Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního

tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. **Rozhodnutí používat přípravek

Lirien má být učiněno po diskusi se ženou, aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u

přípravku Lirien, rozumí, jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a že

riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko

je zvýšené, když je COC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.**

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho

roku. U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích

základních rizikových faktorech (viz níže).

Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující levonorgestrel se asi u 6¹ vyvine

VTE během jednoho roku.

Tento počet VTE za rok je menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo po

porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.

Počet příhod VTE na 10 000 žen na rok

[Obrázek: Sloupcový graf s názvem 'Počet příhod VTE na 10 000 žen na rok'. Osa Y ukazuje počet příhod VTE od 0 do 12. Na ose X jsou tři kategorie: 'Neuživatelka CHC' s hodnotou 2 příhody, 'CHC obsahující levonorgestrel' s rozmezím 5-7 příhod a 'CHC obsahující norgestimát' s rozmezím 5-7 příhod. Pod grafem je poznámka pod čarou: '1 Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro COC obsahující levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6']

Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,

mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Není žádná dohoda ohledně toho, zda výskyt těchto příhod souvisí s používáním CHC.

Rizikové faktory VTE

Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně

zvyšovat u ženy, která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových

faktorů (viz tabulka).

Přípravek Lirien je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni

představují vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden

rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto

případě má být zváženo její celkové riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován

za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo

progresi žilní trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství, a zvláště během šestinedělí musí být zváženo

(pro informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6; viz také graf o riziku VTE).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)

V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a

informovala lékaře, že užívá COC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:

• jednostranný otok dolní končetiny a/nebo chodidla nebo podél žíly v dolní končetině;

• bolest nebo citlivost v dolní končetině, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;

• zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže dolní končetiny.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:

• náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;

• náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;

• ostrou bolest na hrudi;

• těžké točení hlavy nebo závrať';

• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně

interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení

končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného

vidění, které může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)

Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního

tromboembolismu (infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní

ischemická ataka, cévní mozková příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být

fatální.

Rizikové faktory ATE

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u

uživatelekC se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Lirien je

kontraindikován, pokud má žena jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů

ATE, které pro ni představují riziko arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než

jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v

tomto případě má být zváženo její celkové riziko. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za

negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory ATE

Příznaky ATE

V případě příznaků musí být ženě doporučeno, aby vyhledala okamžitou lékařskou péči a

informovala lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:

• náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;

• náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;

• náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;

• náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;

• náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;

• ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.

Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu mohou zahrnovat:

• bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod

hrudní kostí;

• nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;

• pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;

• pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;

• extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;

• rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Tumory

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro karcinom děložního hrdla je přetrvávající infekce

HPV (human papilloma virus). V některých epidemiologických studiích bylo naznačeno, že

dlouhodobé užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dále přispívat k

tomuto zvýšenému riziku. Dosud však stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento

výsledek vztahovat k dalším zjištěným faktorům, např. skríningovému vyšetřování děložního

hrdla a sexuálnímu chování, včetně používání bariérové kontracepce.

Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko

(RR = 1,24) diagnózy karcinomu prsu u žen užívajících COC. Zvýšené riziko postupně klesá v

průběhu 10 let po ukončení užívání. Protože karcinom prsu je u žen do 40 let věku vzácný,

převýšení počtu diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly COC je malé v

porovnání s celoživotním rizikem rozvoje karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují průkaz

kauzality.

Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější

diagnóza, biologický účinek COC nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u

současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC

nikdy neužívaly.

Užívání COC je spojeno v ojedinělých případech s benigním tumorem jater, a ještě vzácněji s

maligním tumorem. Vzácně byly tyto karcinomy příčinou život ohrožujícího nitrobřišního

krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního

krvácení u ženy užívající COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost

hepatálního tumoru.

Maligní tumory mohou způsobit život ohrožující stav nebo dokonce končit fatálně.

Ostatní stavy

Ženy s hypertriacylglycerolemií nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může

být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko

pankreatitidy.

Ačkoliv bylo pozorováno malé zvýšení krevního tlaku u mnoha žen užívajících COC, klinicky

relevantní zvýšení je vzácné. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky

signifikantní hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař kombinované perorální

kontraceptivum vysadí a léčí hypertenzi. Uzná-li lékař za vhodné, lze COC opět nasadit, pokud

je antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím,

tak užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo

pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus

erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis a

ztráta sluchu způsobená otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.

Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení užívání COC,

dokud se markery jaterních funkcí nevrátí k normálním hodnotám. Recidiva cholestatické

žloutenky a/nebo pruritus související s cholestázou, které se vyskytly během těhotenství nebo

během dřívějšího užívání hormonální antikoncepce, vyžaduje přerušení užívání COC.

Ačkoliv COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci,

neexistuje žádný důkaz o nutnosti změny léčebného režimu u žen s diabetem, které užívají nízké

dávky COC (obsahujících <0,05 mg ethinylestradiolu). Avšak ženy s diabetem mají být pečlivě

monitorovány.

S užíváním COC může mít souvislost Crohnova choroba a ulcerózní kolitida.

Příležitostně se může vyskytnout chloasma, především u žen s chloasma gravidarum v

anamnéze. Ženám s dispozicí ke vzniku chloasmat se během užívání COC doporučuje vyhnout

se přímému slunečnímu nebo ultrafialovému záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální

antikoncepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem

sebevražedného chování a sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a

příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Lékařské vyšetření/konzultace

Před zahájením užívání přípravku Lirien má být vypracována kompletní osobní anamnéza

(včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má být změřen krevní tlak a

provedeno celkové vyšetření, zejména s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.3

Kontraindikace) a zvláštní upozornění (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika

přípravku Lirien v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové

faktory a co má dělat v případě suspektní trombózy.

Ženy mají být také informovány o tom, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a

dodržovaly uvedené pokyny. Četnost a povaha těchto vyšetření mají být založeny na

zavedených praktických postupech a přizpůsobeny individuálním potřebám každé ženy.

Ženy mají být poučeny, že perorální kontraceptiva nechrání před infekcí HIV (AIDS) ani před

dalšími pohlavně přenosnými chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv může být snížena

○ při vynechání tablety (viz bod 4.2 Postup při vynechání tablet),

○ v případě gastrointestinálních poruch (viz bod 4.2 Postup v případě gastrointestinálních

obtíží),

○ při současném užívání některých léků (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky

a jiné formy interakce).

Snížení kontroly cyklu

Při užívání kteréhokoliv kombinovaného perorálního kontraceptiva (COC) se může objevit

nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení), a to především během prvních

měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po

adaptačním intervalu přibližně tří cyklů. Krvácení (špinění nebo intermenstruační krvácení) bylo

pozorováno u více než 50 % uživatelek perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol /

levonorgestrel během prvních šesti cyklů podávání.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba

uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení

malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li

COC užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4., je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud

však COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke

krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s

intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají

tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: mají být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly zjištěny

možné interakce.

• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Lirien

Interakce mezi perorálními kontraceptivy a jinými léky, které indukují jaterní enzymy, mohou

mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a mohou vést ke krvácení z průniku

a/nebo k selhání kontracepce. Následující interakce byly popsány v literatuře.

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová

indukce je obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová

indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Ženy, které se léčí některým z těchto léků, mají přechodně používat navíc bariérovou

kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda má být

používána po dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby. Pokud

léčba zasáhne do období ukončení užívání aktivních tablet COC ze stávajícího balení, placebo

tablety z balení mají být zlikvidovány a další balení COC má být načato bez obvyklého intervalu

užívání placebo tablet.

Snížení absorpce: léky, které zvyšují gastrointestinální motilitu, jako např. metoklopramid,

mohou snížit absorpci hormonů.

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí) například:

fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin, a zřejmě také oxkarbazepin,

topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Látky s variabilním účinkem na clearance COC (např. ritonavir, nevirapin)

Při současném podávání s COC, mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a nenukleosidových

inhibitorů reverzní transkriptázy může snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci

estrogenu a progestinu. Tyto změny mohou být v některých případech klinicky významné.

Troleandomycin může během současného podávání spolu s kombinovanými perorálními

kontraceptivy zvýšit riziko intrahepatální cholestázy.

Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory)

Silné a střední inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. itrakonazol, vorikonazol,

flukonazol), verapamil, diltiazem a grapefruitový džus mohou zvýšit plasmatickou koncentraci

estrogenu nebo progestinu nebo obou hormonů.

Prokázalo se, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plasmatickou koncentraci

ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními

kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.

• Vliv COC na jiné léčivé přípravky

Perorální kontraceptiva mohou interferovat s metabolismem některých jiných léků. Tudíž

jejich plasmatické a tkáňové koncentrace mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo

sníženy (např. lamotrigin).

In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně

vázaný inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8, a CYP2J2. V klinických studiích podávání

hormonálního kontraceptiva obsahujícího ethinylestradiol nevedlo k žádnému nebo jen

mírnému vzestupu plasmatické koncentrace substrátů CYP3A4 (např. midazolamu) zatímco

plasmatické koncentrace substrátů CYP1A2 se mohou zvýšit mírně (např. theofylin) nebo

středně (např. melatonin a tizanidin).

Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými

přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez

ribavirinu došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice

normálních hodnot (ULN) výrazně častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující

ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u

pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/

voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících léčivé přípravky

obsahující ethinylestradiol, jako je CHC (viz bod 4.3).

Proto je třeba uživatelky přípravku Lirien před zahájením léčby těmito léčebnými režimy

převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo

nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Lirien je možné znovu začít užívat 2 týdny po

ukončení léčby těmito léčebnými režimy.

Jiné formy interakce

• Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně

biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí,

plasmatických hladin (vazebných) proteinů např. kortikosteroidy vázající globulin a

lipid/lipoproteinové frakce, parametry metabolismu cukrů a parametry koagulace a

fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Lirien není indikován během těhotenství.

Pokud dojde k početí v průběhu užívání přípravku Lirien, přípravek se musí okamžitě přestat

užívat.

Rozsáhlé epidemiologické studie však neukázaly ani zvýšené riziko poškození dětí narozených

ženám, které užívaly COC v případě nechtěného početí, ani teratogenní vliv na nechtěné užívání

antikoncepčních pilulek v časném těhotenství.

Při opětovném zahájení užívání přípravku Lirien po porodu je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko

VTE v šestinedělí (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Kojení může být ovlivněno kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snížit

množství a měnit složení mateřského mléka. Proto se užívání kombinovaných perorálních

kontraceptiv nedoporučuje až do úplného odstavení dítěte. Malé množství kontracepčních

steroidů a/nebo jejich metabolitů může být vylučováno do mléka. Toto množství může mít vliv

na kojené dítě.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lirien nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat

stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nauzea, bolest břicha, zvýšení tělesné hmotnosti,

bolest hlavy, deprese, změny nálady, bolest a citlivost prsou. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují

u ≥1 % až ≤10 % uživatelek.

Závažnými nežádoucími účinky jsou arteriální a venózní tromboembolismus.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během užívání COC obsahující

ethinylestradiol/levonorgestrel:

Popis vybraných nežádoucích účinků

U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a

tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních

ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Nežádoucí účinky s velmi nízkou frekvencí nebo opožděným nástupem symptomů, které mají

vztah ke skupině kombinovaných perorálních kontraceptiv, jsou uvedeny níže (viz také body 4.3 a

4.4).:

Tumory

• U uživatelek perorální kontracepce je velmi mírně zvýšena frekvence rakoviny prsu.
  Protože rakovina prsu je vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve
  vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním
  kontraceptivům není znám.
• Tumory jater (benigní a maligní)

Ostatní stavy

• Zvýšené riziko pankreatitidy u žen s hypertriacylglycereolemií
• Hypertenze
• Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: žloutenka a/nebo pruritus
  související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus
  erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis,
  ztráta sluchu způsobená otosklerózou
• U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat
  symptomy angioedému
• Poruchy funkce jater
• Změny glukózové tolerance nebo periferní inzulínové rezistence

• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
• Chloasma

Interakce

Krvácení z průniku a/nebo selhání kontracepce může být následkem interakcí jiných léků

(enzymových induktorů) s perorálními kontraceptivy (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje

to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky z předávkování. Příznaky způsobené

předávkováním perorální antikoncepcí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, a u mladých dívek

se může objevit slabé vaginální krvácení. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li

nezbytné, se řídí příznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální kontraceptiva k systémové aplikaci;

progestiny a estrogeny, fixní kombinace

ATC kód: G03AA07

Kontracepční účinek kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) je založen na

spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změny cervikálního

hlenu.

Klinické studie byly provedeny u 2 498 žen ve věku 18 a 40 let. Pearl index vypočítaný z těchto

testů byl 0,69 (95% interval spolehlivosti 0,30 - 1,36) na základě 15 026 cyklů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové

koncentrace okolo 100 pg/ml je dosaženo během 1–1,5 hodin po užití tablety s 30 mikrogramy

ethinylestradiolu. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestradiol

extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou dostupnost

okolo 40-60 % (interindividuální variabilita).

Distribuce

Ethinylestradiol se silně (z 98 %), ale nespecificky váže na sérový albumin a indukuje zvýšení

sérové koncentrace SHBG. Absolutní distribuční objem ethinylestradiolu je kolem 5 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol je kompletně metabolizován (plazmatická clearance 5 ml / min / kg). Vzniklé

metabolity jsou vylučovány močí (40 %) a žlučí/stolicí (60 %).

Ethinylestradiol je reverzibilní inhibitor enzymů CYP2C19, CYP1A1 and CYP1A2 in vitro a

také inhibitor CYP3A4 / 5, CYP2C8 and CYP2J2.

Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích charakterizovaných poločasy okolo 1-2 hodin a

okolo 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vylučovány

močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném denním podávání tablet s obsahem 150 mikrogramů levonorgestrelu a 30

mikrogramů ethinylestradiolu stoupá koncentrace ethinylestradiolu v séru zhruba o 40 %.

Vzhledem k variabilnímu poločasu závěrečné dispoziční fáze a vzhledem k denní aplikaci,

rovnovážného stavu ethinylestradiolu v séru je dosaženo asi za 5 dnů užívání.

Levonorgestrel

Absorpce

Levonorgestrel je po perorálním podání rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové

hladiny asi 2,3 ng/ml je dosaženo za asi 1,3 hodiny po požití jednotlivé dávky 150 mikrogramů

levonorgestrelu. Levonorgestrel je téměř 100% biologicky dostupný po perorálním podání.

Distribuce

Levonorgestrel je vázán na sérový albumin a na sex hormone binding globulin (SHBG). Pouze

1,1 % celkové sérové hladiny látky je přítomna ve formě volného steroidu, cca 65 % je

specificky vázáno na SHBG a okolo 35 % nespecificky na albumin. Zvýšená koncentrace

SHBG, vyvolaná ethinyestradiolem, ovlivňuje relativní distribuci levonorgestrelu v jednotlivých

proteinových frakcích. Po indukci vážícího proteinu SHBG-vázaná frakce stoupá, zatímco volná

a albumin-vázaná frakce klesají. Distribuční objem levonorgestrelu je po jedné dávce 129 1.

Biotransformace

Levonorgestrel je rozsáhle metabolizován.

Hlavní metabolity v plazmě jsou nekonjugované a konjugované formy 3a, 5p-

tetrahydrolevonorgestrelu. Na základě in vitro a in vivo studií je CYP3A4 hlavním enzymem

účastnícím se oxidativního metabolismu levonorgestrelu. Rychlost metabolické clearance ze

séra je asi 1,0 ml/min/kg.

Eliminace

Sérové hladiny levonorgestrelu klesají ve dvou fázích. Závěrečná fáze je charakterizována

poločasem přibližně 25 hodin. Levonorgestrel je před vyloučením metabolizován. Metabolity

levonorgestrelu jsou vylučovány močí a žlučí (stolicí) v poměru přibližně 1:1. Poločas exkrece

metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Po opakovaném denním podávání přípravku Lirien koncentrace levonorgestrelu stoupá asi

třikrát a dosahuje rovnovážného stavu ve druhé polovině léčebného cyklu. Farmakokinetika

levonorgestrelu je ovlivněna hladinou SHBG v plasmě, která se zvyšuje 1,5 - 1,6krát po dobu

denního užívání kombinované antikoncepce s obsahem estradiolu. Tento efekt vede k redukci

clearance na 0,7 ml/min/kg a asi 100 1 v rovnovážném stavu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Preklinické konvenční studie všeobecné toxicity, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a

reprodukční toxicity neodhalily žádná jiná rizika pro člověka, než která mohou být vysvětlena

na základě známého hormonálního profilu ethinylestradiolu a levonorgestrelu.

Je třeba stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých

hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Aktivní tablety (žluté):

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Povidon K30 (E1201)

Krospovidon typ A

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

Žlutý oxid železitý (E172)

Placebo tablety (bílé):

Jádro tablety

Laktosa

Povidon K-30 (E1201)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek (E553b)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

2 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

1 x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)

3 x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)

6 x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)

13 x 21+7 potahovaných tablet (21 aktivních tablet a 7 placebo tablet)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LITcon Pharma SE

Rohanské nábřeží 678/23

186 00 Praha – Karlín

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/080/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 6. 2021

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 11. 2022