LIVIAL

SPC175603

sp.zn.sukls192084/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LIVIAL 2,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tibolonum 2,5 mg.

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem:

monohydrát laktóz y

Úplný se znam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

K ulaté, bílé, ploché tablety se zkosenými hranami a průměr em 6 mm, na jedné straně s označením

„MK“ nad číslicí „ 2 “ a „Organon * “ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indi kace

• Hormonální substituč n í terapie (HRT) symptomů nedostatku estrogenů u žen, které jsou alespoň jeden rok po menopauze.

• Prevence osteoporózy u žen po menopauze , u nichž je vysoké riziko vzniku budoucích zlomenin a které netolerují nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými příprav k y schválenými pro prevenci osteoporózy .

U všech žen musí být rozhodnutí o předepsání přípravku Livial založeno na zhodnocení jejich individuálních celkových rizik, obzvláště u starších 60 let, a mělo by zahrnovat zvážení rizika mrtvice

(viz bod 4.4 a 4.8).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna tableta denně. U starších pacientek není nutná úprava dávky. Tablety se polykají spolu s malým množstvím vody nebo jiného nápoje, nejlépe každý den ve stejnou dobu.

Př i z ahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je třeba použít nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu (viz též bod 4.4).

Samostatný gestagen nesmí být přidán k léčbě přípravkem Livial.

Začátek léčby přípravkem Livial

V případě přirozené me nopauzy mají ženy zaháj i t léčbu přípravkem Livial 12 měsíců po posledním přirozeném krvácení. V případě chirurgicky navozené menopauzy je možno zahájit léčbu přípravkem

Livial ihned.

Jakékoli nepravidelné/neplánované vaginální krvácení, ať již při užívání HRT nebo bez ní, by mě lo být vyšetřeno k vyloučení malignit před začátkem užívání přípravku Livial (viz bod 4.3).

Při přechodu ze sekvenčního nebo kontinuálně kombinovaného přípravku HRT

Při přechodu ze sekvenčního přípravku HRT je třeba zahájit léčbu přípravkem Livial hned ná s ledující den po skončení předchozího léčebného cyklu. Při přechodu z přípravku kontinuální kombinované

HRT je možno zahájit léčbu kdykoliv.

Vynechání tablety

Vynechanou tabletu si má pacientka vzít ihned, jakmile si vzpomene, pok ud nezmeškala užití tab lety o více než 12 hodin. V opačném případě by měla být opomenutá tableta vynechána a další užita v obvyklou dobu. Vynechání tablety může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku a špinění.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství a lak tace

• Známý, karcinom prsu u váděný v anamnéze nebo suspektní k arcinom prsu – přípravek Livial zvyšoval riziko opětovného výskytu karcinomu prsu v placebem kontrolovaných klinických studiích

• Známé nebo suspektní estrogenně podmíněné maligní tumory (např. kar cinom endometria)

• Nediagno stikované krvácení z genitálií

• Neléčená hyperplazie endometria

• Dřívější nebo současný žilní tromboembolismus (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)

• Známá trombofilní porucha (např. defici ence proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, viz bod 4.4)

• Aktivn í nebo prodělané arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt myokardu, mozková mrtvice nebo TIA )

• Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy nevrátily do normálu

• Hypersenzitivita na l éč ivou látku nebo na kteroukoli pomocn ou látk u uvedenou v bodě 6.1

• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba postmenopauzálních symptomů přípravkem Livial by měla být zahájena pouze tehdy, pokud symptomy ne příznivě ovlivňují kvalitu ž ivota. Ve všech případech je třeba podrobně zvážit rizika a přínos léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v užívání přípravku Livial pouze tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.

Rizika mozkové mrtvice, karcinomu prsu a u žen s intaktní děloh ou rizika vzniku karcinomu endometria (viz níže a bod 4.8) by měla být pro každou ženu pečlivě z vážen a s ohledem na jednotliv é rizikov é faktory . Měly by se vzít v úvahu frekvence a charakteristika obou karcinomů a mozkové mrtvice, jeji ch odpověď na léčbu, morbidita a mortalita.

Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT nebo s tibolonem v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starší c h žen.

Lékařské vyšetření/ kontroly

Před zahájením nebo obnovením HRT nebo užívání tibolonu je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by se mělo řídit inform acemi vycházejícími z an amnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT.

V průběhu léčby se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozorn it na to, jaké změny v prsech by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“). Vyšetření,

včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upra venou s ohledem na klinické pot řeby individuálních pacientek.

Stavy, které vyžadují sledování

Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pa cientku bedlivě sledovat. J e nu tno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby přípravkem

Livial zhoršit. Jedná se především o následující:

− L eiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza

− Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)

− Rizikov é faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu z první linie

− Hypertenze

− Poruchy činnosti jater (např. adenom jater)

− Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj

− Cholelitiáza

− Migréna nebo (t ěžké) bolesti hlavy

− Syst émový lupus erythematodes

− Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)

− Epilepsie

− Astma

− Otoskleróza

Důvody okamžitého ukončení léčby:

Léčbu je třeba ukončit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:

• žlout enka ne bo zhoršení funkce j ater

• významné zvýšení krevního tlaku

• nový výskyt migrenózních bolestí hlavy

Hyperplazie a karcinom endometria

Údaje dostupné z randomizované kontrolované studie jsou v rozporu, nicméně výzkumné studie shodně prokázaly, že ženy, kterým je předepsán přípra vek Livial v běžné klinické praxi, mají diagnostikované zvýšené riziko karcinomu endometria (viz také bod 4.8). V těchto studiích se riziko zvyšovalo s délkou užívání. Tibolon zvyšuje tloušťku stěny endometria, což bylo naměřeno transva ginálním ultrazvukem .

V prvních měsících léčby může dojít k e krvácení z průniku a ke špinění (viz bod 5.1). Ženy by měly být poučeny, aby se o jakémkoli v krvácení z průniku a špinění zmínily svému lékaři, pokud stále přetrvává po 6 měsících léčby, pokud z ačne až po této době neb o pokud pokračuje i po ukončení léčby. Ženy by měly podstoupit gynekologické vyšetření , což může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu

Metaanalýza epidemiologických studií zahrnující stu dii Million Woman Study (MWS) identifikovala signifikantní nárůst rizik a karcinomu prsu spojený s užíváním dávky 2,5 mg. Toto riziko se projevilo během 3 let užívání a zvyšuje se s jeho délkou , viz bod 4.8. Po ukončení léč by dodate č n é riziko v průběhu času klesá a doba potřebná k navrácení na výchozí hodnotu závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Ú daje o přetrvávání rizika po ukončení léčby ne jsou u tibolonu k dispozici, nelze však vyloučit podobný vzor ec.

Karcinom ovari í

Karcinom ovari í je mnohem vzácnější než karcinom prsu. Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen, které užívají HRT o b sahující sa motný estrogen či kombin aci estrogen - progestag en. Toto riziko se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje Některé jiné studie, v četně hodnocení WHI, naznačují, že užívání

kombinované HRT může být spojeno s podobným n ebo o něc o nižším rizikem (viz bod 4.8). Závěry

Million Wom an Study ukazují, že relativní riziko karcinomu ov ari í je u tibolonu podobné jako riziko spojené s užíváním jiných typů HRT.

Žilní tromboemboli smus

HRT je spojována s 1,3 - 3násobným rizikem vzn i ku žilníh o tromboembolismu (VTE), tj. tr ombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8). V e pidemiologické studii využívající britskou databázi bylo riziko VTE s pojené s u žíváním tibolonu nižší než riziko spojené s užíváním konvenční HRT, ale pouze malá část zařazených žen užívala v průběhu konání studie tibolon a malý nárůst r izika v porovnání s ženami, které tibolon neužívaly, není možné vyloučit.

U pacientek se známý mi trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální substituční terapie nebo užívání tibolonu může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávané rizikové fakto ry vzniku VTE zahrnuj í užívání estrogenů, vyšší věk, velké operace, del ší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m 2 ), těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematodes (SLE) a o nkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve VTE křečové žíly, neexistuje s hoda.

Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku poope rační VTE. Pokud po plánované operaci bude nutná delší nehybnost, doporučuje se dočasně

HRT nebo tibolon vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léč ba by se ne měla obnovit dříve, než bude žena opět plně pohy bli vá.

U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení (screening za c hytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např. de ficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombin ace defektů), je HRT kontra indikován a.

U žen, které jsou již chronicky léčeny antik oa gulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik léčby HRT nebo tibolonem.

Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého potenciálního symptomu tromboe mbolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)

Rand omizovaná, kontrolovaná ho d nocení ne po skytla žádný důkaz ochra ny proti infarktu myokardu u žen se stávající ICHS nebo bez ní, které užívaly kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem nebo

HRT obs ahující samotný estrogen. V epidemiologické studii využívající databázi GPRD nebyly nale zeny důka zy svědčící, že by užívání tibolonu chránilo postmenopauzální ženy prot i infarktu myokardu.

Ischemická cévní mozková příhoda

Tibolon zvyšuje riziko cévní mozkové příhody od prvního roku léčby (viz bod 4.8). Základní riz iko mozkové příhody je sil n ě závislé n a věku a účinek tibolonu se s věkem zvyšuje.

D alší stav y

• Přípravek Livial není určen k užití jako kontracepce.

• Léčba přípravkem Livial má za následek na dávce závislé snížení hladin HDL cholesterolu,

(od -16,7 % s dá vkou 1,25 mg do -21,8 % s d ávkou 2,5 mg za 2 roky). Hladiny ce lkových triglyceridů a lipoproteinů se rovněž snížily. Snížení hladiny celkového cholesterolu a VLDL -C nebylo závislé na podané dávce . Hladiny LDL- C zůstaly nezměněné. Klinické důsledky těchto n álezů nejsou známy.

• Estrogeny mohou vy volávat ret enci tekutin, a proto je třeba peč liv ě sledovat pacientky trpící srdeční či renální dysfunkcí.

• Ženy s preexistující hypertriglyceridemií je třeb a v průběhu estrogenové či kombinované hormonální substituční léčby pečlivě sledova t, ne boť při e st rogenové léčbě pacientek s tímto stavem byly zaz namenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, což vedlo k pankreatitidě.

• Léčba přípravkem Livial má za následek velmi mírné snížení hladiny globulinu, který váže hormony štítné ž l ázy ( tyrox in vázající globulin, TB G) a celkového T4. Hladiny celkového T3 zůstávají nezměněny. Přípravek Livial snižuje hladinu globulinu vážícího pohlavní hormony

(SH BG), zatímco hladiny globulinu vážícího kortikoidy (CBG) a vo lného korti zolu jsou nezmě n ěny.

• Uží v á n ím HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let .

• Příprav ek obsa huje monohydrát lak t óz y a sachar óz u. Pacien tky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktóz y a fruktózy , Lappovým nedostatkem lakt áz y nebo mala bsorpcí gluk óz y a galakt óz y nebo sacharózo - izomaltázové defic ienci by tento přípravek n e měl y užív at.

4.5 Interakce s jin ými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Livial může zvyšovat fibrinolytickou aktivitu , a tedy i zesilovat účinky antikoagulancií. Tento účinek byl zaznamenán u warfarinu. Opatrnost je nut ná při současném podávání p řípravku Livial s antikoagulancii, zvláště po zahájení nebo ukončení současné léčby přípravkem Livial . Pokud je to nezbytné, dávka warfarinu by měla být upravena.

Exis tují pouze limitované informace týkající se farmakokinetických interakcí tibolonu. Studie in vivo p rokázaly, že současná léčba tibolonem středně významně ovlivňuje farmakokinetiku midazolamu - su bstrátu cytochromu P450 3A4. Na základě tohoto zjištění lze očekávat interakce s dalšími léky, které jsou substrátem CYP3A4.

Léčiva indukující CYP3A4 jako jsou barbituráty, karbamaze pin, hydantoiny a rifampicin mohou zvyšovat metabolismus tibolonu, a tudíž ovlivnit jeho terapeutický účinek.

Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou ( Hypericum perforatum ) mohou indukovat metabolismus estrogenů a gestagenů přes CYP3A4. Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a gestagenů vést ke sníženému účinku a změnám v profilu děložního krvácení.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání přípravku Livial v těhot e nství je kontraindikováno (viz bod 4.3). Pokud během léčby přípravkem Livial žena otěhotní, je třeba léčbu neprodleně přerušit . Pro přípravek Livial nejsou k dispozici žádné klinické údaje o exponovaných těhotných ženách . Studie na zvířat ech prokázaly repr odukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro lidi není známé.

Kojení

Podávání přípravku Livial v období kojení je kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obs luhovat stroje

Přípravek Livial nemá žádný nebo má zanedbatelný vl iv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tento bod popisuje nežádoucí účinky zaznamenané v 21 placebem kontrolovaných studiích (včetně studie LIFT) , při nichž 4 079 žen užívalo terapeutické dávky (1,25 nebo 2,5 mg) přípravku Livial

a 3 476 žen užívalo placebo. Doba trvání léčb y v těchto studiích se pohybovala v rozmezí od 2 měsíců do 4,5 let . V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl statisticky významně vyšší při užívání přípravku Livial než při užívání p laceba.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky přípravku Livia l

• Většina zahrnovala nezhoubné změny. Patologie cervixu (karcinom cervixu) nebyly zvýšeny ve skupině léčené přípravkem Livial oproti placebu.

** Tyto nežádoucí účinky se vyskytly po uvedení přípravku na trh. Četnost byla odhad nu ta na základě relevantních klinických studií.

Po u vedení na trh byly pozorovány další nežádoucí účinky: závrať, vyrážka, sebor o ická dermatóza , bolest hlavy, migréna, poruchy zraku (včetně rozmazaného vidění), deprese, účinky na muskuloskeletální soustav u jako např. bolesti kloubů nebo bolesti svalů a změny parametrů jaterních funkcí.

Riziko karcinomu prsu

− U žen užívajících kombinovanou léčbu estrogenem a gestagenem po dobu přesahující 5 let bylo hlášeno až dvojnásobně zvýšené riziko diagnózy karcinomu prsu.

− Z výšení rizika u žen léčených samotným estrog enem nebo tibolonem je výrazně nižší než riziko pozorované u pacientek užívajících kombinace estrogen -progestagen.

− Míra rizika závisí na délce užívání (viz bod 4.4).

− Dále jsou uvedeny výsledk y největší epidemiologické studie (MWS) a největšího randomizova ného, placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) .

Tabulka 2: MWS (Million Woman Study) – odhad dodatečné ho rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání

*2 Odvozeno ze základní incidence karcinomu prsu v rozvinutých zemích

Riziko karcinomu endometria

Riziko karcinomu endometria je přibližně 5 na každých 1000 žen s dělohou, které ne po užívají HR T nebo přípravek tibolon.

Randomizovaná placebem kontrolovaná studie zahrnující ženy, které neprošly screeningem na endometriální abnormality (což odráželo klinick ou praxi), identifikovala vyšší riziko endometriálního karcinomu (studie LIFT, průměrný věk 68 let). V této studii nebyly diagnostikovány žádné případy ve skupině s placebem (n=1,773) po 2,9 letech ve srovnání se 4 případy karcinomu endometria ve skupině s p řípravkem Livial (n= 1,746). Toto koresponduje s diagnózou 0,8 dalších případů karcinomu endometria na každých 1 000 žen, které užívaly v této studii přípravek Livial po dobu 1 roku

(viz bod 4.4).

Riziko ischemické cévní mozkové příhod y

− Relativní rizi ko i schemické cévní mozkové příhody nezávisí na věku ani na délce užívání .

V zhledem k tomu, že vstupní riziko je na věku velice závislé, celkové riziko ischemické cévní mozkové příhody u žen užívajících HRT nebo tibolon se bude s přibývajícím věkem zvyšova t, viz bod 4.4.

− Randomizovaná placebem kontrolovaná studie trvající 2,9 roku stanovila 2,2 násobný nárůst rizika cévní mozkové příhody u žen (průměrný věk 68 let), které užívaly 1,25 mg přípr avku

Livial (28/2249) v porovnání s placebem (13/2257). Většina (8 0 %) cévních mozkových příhod byla ischemická.

− Základní riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku. Incidence cévní mozkové příhody během 5 let je stanovena na 3 z 1 000 žen ve věk u 50 – 59 let a 11 z 1 000 žen ve věku

60 – 69 let.

− U žen, které užív aly přípravek Livial po dobu 5 let, se očekával nárůst poč tu případů okolo 4 z 1 000 žen ve věku 50 -59 let a 13 z 1 000 žen ve věku 60 -69 let.

V souvislosti s estr ogenní a estrogen-gestagen ní léčbou jsou uváděny další nežádoucí účinky:

• Karcinom ovarií

U žívání HRT obsahující samotn ý estrogenu nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovari í (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologic kých studií existuje u žen, které v součastnosti užívají HRT, zvýšené riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které nikdy HRT neužívaly (RR 1,43; 95% CI 1,31 –

1,56). U žen ve věku 50 - 54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na

2 000 uživatelek. U žen ve věku 50 - 54 let, které HRTneužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Pětiletá léčba spočívající v užívání tibolonu ve studii Million Women měla za následek 1 dodatečný případ na 2 500 uživatelek (viz bod 4.4).

• Žilní tromboembol ismus

HRT je spojo vána se 1,3 až 3násobně zvýšeným relativním rizikem vzniku žilní tromboembolie

(VTE) , tj. hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takovýchto událostí je nejpravd ěpo dob nější během prvního roku užívání HRT (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI j sou u vedeny níže:

Tabulka 3: Studie WHI – Dodatečné riziko VTE po pětiletém užívání

4 * Studie u žen bez dělohy

− Riziko ischemic ké choroby srdeční je nepatrně zvýšeno u pacientek ve věku nad 60 let, které užívají estrogen - gestagenní HRT (viz bod 4.4). Neexistují důkazy o tom, že se riziko infarktu myokardu spojené s tibolonem liší od rizika spojeného s jinou HRT

− Onemoc nění žlučníku

− Choroby kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema n odosu m, vaskulární purpura

− Pravděpodobn ost demence u starších 65 le t (viz bod 4.4)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a ri zik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hl ásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 48, 100 41 P raha 10, Webo vé stránky : www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

A kutní toxicita tibolonu u zvířat je velmi nízká. Proto se nepředpokládá výskyt toxických příznaků ani po užití několika tab let najednou. V případě akutního předávkování se může vyskytnout n auzea, zvracení a u žen vaginální krvácení. Není známé žádné specifické antidotum. V případě potřeby je možno zahájit symptomatickou léčbu .

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynam ické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modul átory genitálního systému , Jiné estrogeny ,

ATC kód: G03CX01

Po perorálním podání je tibolon rychle metabolizován za vzniku tří sloučenin, které se podílejí na farmakodyna mickém profilu přípravku Livial. Dva z těchto metabolitů (3α -OH- tibolon a 3β -OHtibo lon) mají účinky podobné účinkům estrogenů, zatímco třetí metabolit (Δ4 - izomer tibolonu) má gestagenní účinky a účinky podobné účinkům androgenů.

Přípravek Livial slouží k substituci sn ížené produkce estrogenů u žen po menopauze a zmírňuje příznaky me nopauzy. Přípravek Livial působí preventivně proti ztrátě kostní hmoty po menopauze či ovarektomii.

Údaje z klinických hodnocení s přípravkem Livial:

• Zmírnění příznaků vyvolan ých nedostat kem estrogenu

− Z mírnění klimakterických příznaků bylo dosaženo běhe m prvn ích několika týdnů léčby.

• Účinek na endometrium a charakter krv ácení

− Byla hlášena hyperplazie endometria a karcinom endometria u pacientek léčených příprav kem Livial (viz bod 4.4 a 4.8).

− Amenorea byla pozorována u 88 % žen používajících přípravek Liv ial 2,5 mg po dobu

12 měsíců. K rvácení z průniku a/nebo špinění se objevilo u 32,6 % žen během prvních

3 měsíců léčby a u 11,6 % žen po 11 - 12 měsících užívání.

• Prevence osteopo rózy

− Deficit estrogenu v menopauze souvisí se zv yšující se kostní přestavbou a úbytk em kostní hmoty. Zdá se, že ochrana působí po dobu užívání HRT. Po jejím vysazení dochází ke ztrátě kostní hmoty podobnou rychlostí jako u neléčených žen.

− Z LIFT studie vyp lynulo, že přípravek Livial snižuje počet žen (průměrný věk 68 let) s novými vertebr álními zlomeninami v porovnání s placebem během 3 let léčby

(ITT: Livial ku placebu odds ratio 0,57; 95 % CI [0,42, 0,78]).

− Po 2 letech léčby přípravkem Livial (2,5 mg) došlo ke zvýšení kostní minerální denzity

(BMD) v kostech bederní páteře o 2,6 ± 3,8 %. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v bederní oblasti nezměnila nebo zvýšila, byl 76 %. Druhá studie tyto výsledky potvrdila.

− Livial (2,5 mg) ovlivnil rovněž BMD kyčle. Je dna studie vykazovala po 2 letech zvýšení

BMD v krčku femuru o 0,7 ± 3,9 % a v celé kyčli o 1,7 ± 3,0. Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v oblast i kyčle při léčbě nezměnila nebo zvýšila, byl 72,5 %. Druhá studie vykazovala po 2 letech zvýšení BMD v krčku femuru o 1,3 ± 5,1 % a v celé kyčli o 2,9 ± 3,4 % . Podíl žen, u kterých se hodnota BMD v oblasti kyčle při léčbě nezměnila nebo zvýšila, byl 84,7 %.

• Účinek na prsa

− V klinických studiích nebyla mamografická denzita zvýšena u žen léčených přípravkem

Livial oproti placebu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je tibolon rychle a vydatně absorbován. Z důvodu rychlého metabolismu je plazmatická hladina tibolonu velmi nízká. Plazmatická hladina Δ4 - izomeru tibolonu je také velmi nízká. Proto nebylo možno stanovit některé farmakokinetické parametry. Vrcholy plazmatické hladin y

3α - OH a 3β - OH metabolitů jsou vyšší, ale k akumulaci nedochází.

Tabulka 4: Farmakokinetické parametry přípravku Livial (2,5 mg)

SD (single d ose) = jednorázové podání, MD (multiple dose) = opakované podání

Tibolon je vylučován převážně ve formě konjugovaných (většinou sulf a tovaných) metabolitů. Část podané dávk y je vy loučena močí, ale většina je eliminována stolicí.

Příjem jídla nemá na míru absorbce významný vliv.

Bylo zjištěno, že farmakokinetické parametry tibolonu a jeho metabolitů nejsou závislé na funkci ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnos ti

Ve studiích u zvířat vykazoval tibolon v důsledku svých hormonálních vlastností účinky potlačující fertilitu a embryotoxické účinky. U myší a laboratorních potkanů nebyl tibolon teratogenní. U králíků vykazoval teratogenní potenciál v dávkách blízkých dávkám vyvolávajícím potrat (viz bod 4.6).

V podmínkách in vivo n ení tibolon genotoxický. Karcinogenní efekt byl pozorován u určitých kmenů laboratorního potkana (jaterní tumory) a myši (tumory močového měchýře), klinický význam těchto zjištění je však nejistý.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek bra mborový škr ob monohydrát laktóz y askorbyl- palmitát magnesium- stearát .

6.2 Inkompatibility

Neu platňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

U chováve jte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr

Velikost balení: 1 x 28 tablet, 3 x 28 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky .

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

54/249/91-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 7. 1991

Datum posledního prodloužení registrace: 8. 10. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 8. 2021