Losmina

SPC218871

Sp. zn. sukls335080/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁ ZEV P ŘÍ PRAVKU

Losmina 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce

Losmina 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce

Losmina 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce

Losmina 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce

Losmina 10 000 IU (100 mg)/1 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce

2. KVALITAT IVNÍ A KVANTITAT IVNÍ SLO Ž E Nͨ

2 000 IU (20 mg) /0,2 ml

Jedna p ře dpln ěná injek ční stříkač ka obsahuje enoxaparinum natricum 2 000 IU anti-Xa aktivity ( odpovídá 20 mg) v 0,2 ml vody pro injekci.

4 000 IU (40 mg) /0,4 ml

Jedna p ře dpln ěná injek ční stříkač ka obsahuje enoxaparinum natricum 4 000 IU anti-Xa aktivity ( to odpovídá 40 mg) v 0,4 ml vody pro injekci.

6 000 IU (60 mg) /0,6 ml

Jedna p ře dpln ěná injek ční stříkač ka obsahuje enoxaparinum natricum 6 000 IU anti-Xa aktivity ( odpovídá 60 mg) v 0,6 ml vody pro injekci.

8 000 IU (80 mg) /0,8 ml

Jedna p ře dpln ěná injek ční stříkač ka obsahuje enoxaparinum natricum 8 000 IU anti-Xa aktivity ( to odpovídá 80 mg) v 0,8 ml vody pro injekci.

10 000 IU (100 mg) /1,0 ml

Jedna p ře dpln ěná injek ční stříkač ka obsahuje enoxaparinum natricum 10 000 IU anti-Xa aktivity ( odpovídá 100 mg) v 1,0 ml vody pro injekci.

Úplný seznam pomocn ý ch l á tek, viz bod 6.1.

S odná sůl enoxaparinu je biologic ká látka vyrobená alkalickou depolymerizac í benzylesteru heparinu získaného ze st řevní sliznice prasat.

3. LÉ K OVÁ FORMA

Injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce (Injekce).

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICK É ÚDAJE

4.1 Terapeutick é indikace

Losmina je indikov á n u dosp ě l ý ch:

• Prevence ve nó z ní t romboembolic ké nemoci v chirurgii u pacie ntů se st ředním a vysok ý m rizikem, zejm é na v ortopedic ké ne bo vš eobec né chirurgii, v četně chirurgie n á dorov ý ch onemocn ění.

• Prevence ve nó z ní t romboembolic ké nemoci u inter ní ch pacie ntů s a kutním onemocn ěním (jako je a kutní s rd eční n edostat eč nost, respi rační s elh ání, těžké infekce nebo revmatic ké onemocn ění) a sníž enou pohy blivostí a zv ýš en ý m rizikem ve nó z ní ho tromboembolismu.

• L éč ba hluboké žilní t r ombó zy (DVT) a pulmon ální embolie (PE), mimo PE, kter á by mohla vy ž adovat trombolytickou l éč bu nebo operaci.

• Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

• Prevence tvorby tr ombů v mimotělním obě hu b ě hem dial ý zy.

• Akutní ko ron ární s yndrom:

• L éč ba nesta bilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu

(NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, kter á se u žívá pero rálně .

• L éč ba a kutního in farktu myokardu s elevac í ST segmentu (STEMI) v četně p acie ntů, u kt er ý ch se pl á nuje konzerva tivní (farmakologick á ) l éč ba nebo pacie ntů s ná slednou interven ční léč bou – perkut ánní koron ární int ervenc í (PCI).

4.2 Dáv k ová n í a z pů sob pod á n í

Dáv k ová n í

Prevence ve nózní trombo embolick é choroby v chirurgii u pacie ntů se stř e dním a vyso ký m rizikem.

Individu ální riziko tromboembolie pro pacienty je mo žné odhadnout pomoc í validovan é ho modelu stratifikace rizika.

• U pacie ntů se st ředním rizikem tromboembolismu je doporu čená d á vka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou de nně ve for mě subkut ánní (s.c.) injekce. P ř i chirurgick ý ch v ý konech se st ředním rizikem se uk á zalo ja ko účinné a bezp ečné z ačít pod á va t sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) p ře d operac í (2 hodiny p ře d).

• U pacie ntů se st ředním rizikem je pot řebné pok rač ovat v l éčbě sodnou solí enoxaparinu minim álně 7- 10 dní b ez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (nap ř .

mobilita). Je pot ře ba pok rač ovat v profylaxi a ž do c hvíle v ý razn é ho zle pš e ní sníž e né mobility.

• U pacie ntů s v ysok ý m rizikem tromboembolie je doporu čená d á vka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou de nně subkut ánní (s.c.) injekc í se z ačá tkem p řednostně

12 hodin p ře d operac í. Pokud je pot ře ba d řívější pře dop erační p rofylaktic ké iniciace ne ž 12 hodin (nap ř . pacient s vysok ý m rizikem če ka jí c í na odlo ž enou ortopedickou operaci), posle dní inj ekce se ne má podat pozd ě ji ne ž 12 hodin p ře d operac í a pok rač ovat 12 hodin po operaci.

o U pacie ntů pod r obují c í ch se ve lké ortopedic ké operaci se doporu č uje prodlou ž it tromboprofylaxi a ž na 5 t ýdnů.

o U pacie ntů s v ysok ý m rizikem ve nó z ní t romboembolie (VTE) podr obují c í ch se b řišní n ebo p á ne vní op erac i kvůli ná dorov é mu onemocn ění se doporu č uje prodlou ž it profylaxii a ž na 4 t ý dny.

Profylaxe ve nózní trombo embolie u inte rní ch pacie ntů

Doporu čená d á vka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou de nně s.c.

injekc í L éč ba sodnou solí enoxaparinu se p ře depisuje nejm éně 6 a ž 14 dní b ez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (nap ř . mobilita). P řínos léč by trva jí c í dé le ne ž 14 dní se nepotvrdil.

L éč ba hlubok é žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE)

S odná sůl enoxaparinu se můž e pod á vat s.c. injekc í buď jednou de nně 150 IU/kg (1,5 mg/kg) nebo dvak rá t de nně 100 IU/kg (1mg/kg).

Re žim musí zvolit l é ka ř na z á kla dě individu álního posou ze ní a vyhodnoce ní rizika tromboembolie a rizika krv ácení. Dá vkovac í re ž im 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou de nně se má použít u n ekomplikovan ý ch pacie ntů s ní zk ý m rizikem rekurence VTE. U vš ech osta tní ch pacie ntů, j ako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologick ý m onemocn ěním, rekure ntnín VTE n ebo proxim ální t r ombó zou (vena iliaca) se má pou žít d á vkovac í re ž im 100 IU/kg (1 mg/kg) dvak rá t denn ě .

L éč ba sodnou solí enoxaparinu se p ře depisuje pr ůměrně na 10 dní. L éč bu pero rálními antikoagulancii je t ře ba z ačít, kd y ž je to vhodné (viz „Přec hod mez i sodnou solí enoxaparinu a pero rálními antikoagulanc ii“ na konci bodu 4.2).

U prodloužené léčby hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním má lékař u pacienta pečlivě posoudit individuální riziko tromboembolie a krvácivosti.

Doporučená dávka je 100 IU/kg (1mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c. injekcí po dobu 5 až 10 dní a následně se podává 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c. injekcí po dobu

6 měsíců. Přínos pokračující antikoagulační terapie má být znovu posouzen po 6 měsících léčby.

Prevence tvorby trombů bě hem hemodial ý zy

Doporu čená d á vka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu.

U pacie ntů s v ysok ý m rizikem krv ácení se musí dá vka sníž it na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) p ř i dvojit é m cévním přístupu n ebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p ř i jednoduch é m cévním p řístupu.

B ě hem dial ý zy se má sodná sůl enoxaparinu zav é st do arteri ální linky na z ačá tku dial ý zy . Úč inek t é to d á vky je obvykle dostat ečný pro 4-hodinovou dial ý zu, pokud se vš ak z jistí přítomnost fibrinov ý ch prstenc ů, n ap říkl ad p ř i dial ý ze trva jí c í d é le ne ž je b ěž n é, můž e se podat da lší dá vka 50 IU a ž 100 IU/kg (0,5 a ž 1 mg/kg)

Nejsou k dispozici žádné úd aje t ý ka jí c í se pacie ntů použív a jí c í c h sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k l éčbě v pr ůbě hu pod á v ání h emodial ý zy.

Ak utní k oronární s yndrom: l éč ba ne stabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a ak utního infar ktu myokardu s elevac í ST segmentu (STEMI)

• K l éčbě nesta bilní anginy a NSTEMI je doporu čená d á vka sodné soli enoxaparinu100

IU/kg (1 mg/kg) ka ž d ý ch 12 hodin subkut ánní inj ekc í podá vanou v kombinaci s antiagreg ační léč bou. L éč bu je t ře ba pod á vat minim álně 2 dny a pok rač ova t v ní a ž do klinic ké stabilizace. Obvykle je d é lka l éč by 2 a ž 8 dní.

Vš em pacie ntům se doporu č uje pod á vat kyselinu acetylsalicylovou, pokud ne ní kontraindikov á na, s po čá t eční perorální nasycovací d á vkou 150-300 mg (u pacie ntů b ez p ře dch á ze jí c í léč by kyselinou salicylovou) a udr ž ovac í dá vkou 75-325 mg/den, kter á se pod ává dlouhodobě b ez ohledu na strategii l éč by

• K l éčbě a kutního in farktu myokardu s elevac í ST segmentu (STEMI) je doporu čená d ávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová d á vka 3000 IU (30mg) poda ná intrave nó z ně (i.v.) plus d á vka 100 IU/kg (1 mg/kg) poda ná subkut ánně (s.c.). N á sle dně se pod ává d á vka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. ka ž d ý ch 12 hodin (s omeze ním m axim álně na 10 000 IU (100 mg) na ka ž dou z pr vní ch dvou d á vek podan ý ch s.c.). Sou časně se má pod á va t vhodná antiagreg ační léč ba, jako je pero rální podá v ání k yseliny acetylsalicy lové (75 a ž 325 mg jednou denn ě ) pokud ne ní kont raindikov á na.

Doporu č uje se, aby l éč ba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní n e bo do té doby, ne ž pacient p ře jde do ambula ntní léč by, podle toho, co nastane d řív e. Pokud se sodná sůl

enoxaparinu pod ává spolu s trombolytikem (fibrin specifickým nebo fibrin nespecifickým) měla by se podat v ča sov é m rozmez í 15 minut pře d a 30 minut po z ačá tku fibrinolytic ké l éč by.

o D á vkov ání u p acie ntů ve v ěku ≥ 75 l et je uvedeno v bodu „S tar ší p acienti “.

o U pacie ntů léče n ý ch perkut ánní ko ron ární int ervenc í (PCI) ne ní potřebná žádná dodat ečná d á vka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy pod á na subkut ánně p ře d m éně ne ž osmi hodinami p ře d insuflac í b a lónu.

Pokud by la sodná sůl enoxaparinu naposledy pod á na subkut ánně p řed ví ce ne ž osmi hodinami p ře d insuflac í b a lónu, musí se podat d á vka 30 IU/kg (0,3 mg/kg ) sodné soli enoxaparinu ja ko i.v. bolusová d á vka.

Pediatrick á popula ce

Bezp eč nost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrick ý ch pacie ntů n ebyla stanovena.

Starší pa cienti:

Pr o vš echny indikace kr omě STEMI, u star ší ch pacie ntů n e ní potřebná úp rava d á vky, s v ý jimkou p říp a dů s po ruchou funkce ledvin (viz bod „ porucha funkce le dvin“ a bod 4.4).

K l éčbě a kutního in farktu myokardu s elevac í ST segmentu u pacie ntů ve v ě ku 75 a ví ce let, se po čá t eční i.v. bolusová d á vka ne smí použít. Z ač n ě te d á vkov ání subkutánní aplikac í 75 IU/kg (0,75 mg/kg) ka ž d ý ch 12 hodin (s omeze ním na maximum 7500 IU

(75 mg) jen pro ka ž dou z pr vní ch dvou d á vek podan ý ch subkut á nn ě , potom pro zb ý va jí c í d a lší dá vky je doporu čené d á vkov ání 75 IU/kg (0,75 mg/kg) subkut á nn ě) .

D á vkov ání u st ar ší ch pacie ntů s po ruchou funkce ledvin je uvede no níž e v bodu

„P orucha funkce le dvin“ a v bodu 4.4.

Porucha funkce jater:

U pacie ntů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omeze né úd aje (viz body 5.1 a 5.2) a je t ře ba u nich postupovat s opatr ností (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2)

• Z á va žná porucha funkce ledvin.

S odná sůl enoxaparinu se nedoporu č uje u pacie ntů v t ermin álním stá diu onemocn ění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostate k úd a jů v té to populaci, kr omě prevence tvorby tr ombů v mimotělním obě hu b ě hem hemodial ý zy.

Tabulka s d á vkov áním p ro pacienty se z á va ž nou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu

[15-30] ml/min):

Úp rava doporu če n é ho d á vkov ání se nevztahuje na indikaci t ý ka jí c í se hemodial ý zy.

• Mí r ná a st ředně z á va žná porucha funkce ledvin.

A č koliv nejsou doporu če ny úp ravy d á vkov ání u p acie ntů se st ředně z á va ž nou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mí rnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné p ečlivé klinic ké monitorov ání.

Z působ pod ání

Losmina se ne smí podá vat intramuskul ár n ě .

K profylaxi ve nó z ní t romboembolic ké choroby po chirurgick é m z á kroku, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním , k l éčbě DVT a PE, k l éčbě nesta bilní anginy pectoris a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu pod ává s.c. injekc í

• P ř i a kutním STEMI se l éč ba z ačíná jednou i.v. bolusovou injekc í, po kt er é hned n á sleduje s.c. injekce.

• K prevenci tvorby tr ombů v mimotělním obě hu b ě hem hemodial ý zy se pod ává do arteri ální linky dialyz ačního obvodu.

P ře dpln ěná injek ční stříkač ka je p ř iprave ná na okam žité pou žití.

• s.c. injek ční t echnika:

Injekce sodné soli enoxaparinu se má pod á vat pacientovi p řednostně v le ží c í polo ze hlubokou s.c. injekc í.

Pokud pou žívá te p ře dpln ě nou injek ční stříkač ku, p ře d pod áním inj ekce z ní n eodst ř ikujte vzduchovou bublinu, aby se zab rá nilo zt rá t á m l é ku. Pokud je pot ře ba upravit mno žství l é ku, kter é se má podat, podle t ě le sné hmotnosti pacienta, pou ž ijte na dos áhnutí po ž adovan é ho mno žství k alibrovanou injek ční stříkač ku a p ře byt ečné mno žství odstraňte před podáním injekce . Uv ě domte si, ž e v n ě kter ý ch p říp adech ne ní možné dos á hnout p řesné d á vky kvůli k alibrac i dílků na injek ční stříkačce , v tu c hvíli je pot ře ba objem zaokrouhlit na nejbli žší hodnotu.

Injekce se má podat do le vé a pra vé anterolat erální n ebo posterolat erální čá sti b řišní stě ny.

Ce lá d é lka jehly se zavede kolmo do ko žního z á hybu vytvo ře n é ho mezi palcem a ukazov á kem. Ko žní z á hyb se ne má uvolnit do c hvíl e, kdy injekce je komple tně aplikov á na. Po pod ání inj ekce místo podání n ema sí rujte.

Pozn á mka pro p ře dpln ěné injek ční stříkač ky s automatick ý m bezp ečnostním s yst é mem:

bezp ečnostní s yst é m se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodu 6.6)

Pokud si pacient bude subkut ánní inj ekci aplikovat s á m, je jej pot ře ba upozornit, aby si velice pozor ně p řeče tl pokyny v p říb a lové informaci., kter á je sou částí b ale ní lé ku.

• i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI):

P ř i a kutním STEMI se l éč ba z ačíná jednou i.v. bolusovou injekc í, za kterou ihned n á sleduje s.c. injekce.

S odná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Ne má se mí chat ani pod á vat spolu s jin ý mi l é ky. Na zab rá n ění možností smí ch ání sodné soli enoxaparinu s jin ý mi l é ky se musí vybra ný int rave nó z ní přístup pře d i po aplikac i sodné soli enoxaparinu prom ý t dostat eč n ý m mno žstvím solné ho roztoku nebo roztoku dextr ó zy na vy čištění přístupu p ro l é k. S odná sůl enoxaparinu se můž e bezp ečně podat spolu s norm álním roztokem chloridu sodn é ho

(fyziologic ký roztok) (0,9%) nebo s 5% vodn ý m roztokem dextr ó zy.

o Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg)

Pr o úvodní bolus 3000 IU (30 mg) pod á va ný pomoc í k alibrova né p ře dpln ěné injek ční st říkač ky odst říkně te nadbyt ečný objem, tak aby st říkač ka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. D á vku 3000 IU (30 mg) lze pak podat p ří mo do intrave nó z ní linky.

o Dodatečný bolus p okud se u pacie ntů podstupují c í ch perkut ánní ko ron ární intervenci (PCI) uskut eč nilo posle dní s. c. pod ání sodné soli enoxaparinu ví ce ne ž 8 hodin p ře d insuflac í b a lónku

Pro pacienty l éčené pro PCI se má podat dodat ečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu pod á na p řed ví ce ne ž 8 hodinami p ře d insuflac í ba lónu.

Pro za jištění pře sn é ho odm ěření m al é ho objemu injekce se doporu č uje n aře dit l éčivý p říp ravek na 300 IU/ml (3 mg/ml).

K dosa ž e ní kon centrace 300 IU/ml (3 mg/ml) p ř i pou žití pře dpln ě n ý ch injek ční ch st říkaček obsa hují c í ch 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu se doporu č uje pou žít in fuz ní v ak o objemu 50 ml (nap ř . pou žít fyziologic ký roztok (0,9%) nebo 5% vodný roztok dextr ó zy) n á sle dují c ím z působ em:

St říkač kou odeberte z infuz ního v aku 30 ml roztoku a tento odebra ný roztok odstra ňt e.

Ce lý obs ah p ře dpln ěné injek ční stříkač ky obsa hují c í 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vst říkně te do vaku ke zb ý va jí c ím 20 ml roztoku. Obsah vaku je mně pr omí chejte. Naberte po ž adova ný objem n aře d ě n é ho roztoku do st říkač ky u rčené k pod ání roztoku do intrave nó z ní link y.

Po ukon čení ře d ění l ze vypo čít at pot řebný objem, kter ý má b ý t pod á n v injekci, pomoc í n á sle dují c ího v zorce: [objem n aře d ě n é ho roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níž e uvede né tabulky. Doporu č uje se prov á d ě t ře d ění roztoku bezprost ředně p ře d pou žitím

Objem, který má být injekčně podán intravenózní linkou po na ředění, je připraven na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

Hmotnost Po ž adova ná d áv ka 30 Objem, kt erý m á b ý t

IU/kg pod á n po na ředění na

(0,3 ko nečn ou koncentraci mg/kg) 300 IU (3 mg) / ml

[Kg] IU [mg] [ml]

45 1350 13.5 4.5

50 1500 15 5

55 1650 16.5 5.5

60 1800 18 6

65 1950 19.5 6.5

70 2100 21 7

75 2250 22.5 7.5

80 2400 24 8

85 2550 25.5 8.5

90 2700 27 9

95 2850 28.5 9.5

100 3000 30 10

105 3150 31.5 10.5

110 3300 33 11

115 3450 34.5 11.5

120 3600 36 12

125 3750 37.5 12.5

130 3900 39 13

135 4050 40.5 13.5

140 4200 42 14

145 4350 43.5 14.5

150 4500 45 15

• Injekce do arteri ální link y:

Injekce je pod á v á na do arteri ální linky dialyz ačního obvodu p ro prevenci tvorby trombu b ě hem hemodial ý zy v mimot ělním obě hu.

P řec hod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii

• Př echod me zi sodnou solí enoxaparinu a antagonisty v itamínu K (VKA)

Je nutné zintenzivnit klinic ké monitorov ání a laborator ní t esty [protr ombinový ča s vyj á d řený jako International Normalized Ratio (INR)] s c íl em sledova t úč inek VKA.

Vzhledem k ča sov é mu intervalu, ne ž VKA dos á hne sv é ho maxim álního úč inku, l éč ba sodnou solí enoxapar inu musí pokrač ovat v konsta ntní dá vce tak dlouho, dokud je to nutné pro udr ž e ní INR v po ž adovan é m terapeutick é m rozsahu v da né indikaci ve dvou po sobě jdouc í ch testech.

U pacie ntů léče n ý ch VKA je pot řebné l éč bu VKA ukon č it a pr vní dávku sodné soli enoxaparinu podat tehdy, kdy ž INR poklesne pod terapeutic ký rozsah.

• Př echod me zi sodnou solí enox aparinu a přímý mi pe rorálními anti koagulancii

(DOAC) U pacie ntů, kteří dostá va jí v současnosti sodnou sůl enoxaparinu, je pot řebné ukon č it tuto l éč bu a z ačít s užíváním DOAC od 0 do 2 hodin p ře d ča sem u rče n ým původně k pod ání d a lší dá vky sodné soli enoxaparinu, d á vkov ání DOAC se má pou žít tak, jak je uvedeno v jeho SPC. U pacie ntů, kteří užív a jí v souča snosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase, kdy se původně měla podat další dávka DOAC.

Pod ání p ř i spin ální/ epidu rální anestezii nebo lumb ální punkci

Pokud se l é ka ř rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidu rální/spinální anestezie/analgezie nebo lumb ální punk ce , musí bý t prov á d ěno důsl e dné neurologic ké monitorov ání kvůli riziku neuraxi ální ch hema tomů (viz bod 4.4)

• Při dá vkov ání použité m k prevenci

Mezi posle dní inj ekc í sodné soli enoxaparinu p ř i profylaktick é m d á vkov ání a zavede ním j ehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejm éně 12h.

P ř i kontinu ální ch technik ác h se má zachova t podobný posun nejm éně 12 hodin p ře d odstran ěním k atetru.

Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je pot ře ba po čí tat se

zdvojn á sobe ním ča sov é ho intervalu od punkce/zavede ní k atetru nebo odstran ění k atetru na nejm éně 24 hodin.

Z ačít léčbu sodnou solí enoxaparinu v d á vce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny p ře d operac í ne ní komp a tibilní s n euraxi ální anestez ií.

• Při dá vk á c h použí van ýc h k l éčbě

Mezi posle dní inj ekc í sodné soli enoxaparinu p ř i l éče bn ý ch d á vk ác h a zavede ním j ehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejm éně 24 hodin (viz bod 4.3).

P ř i kontinu ální ch technik ác h se má zachova t podobný posun nejm éně 24 hodin p ře d odstran ěním k atetru.

Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je pot ře ba po čít at se zdvojn á sobe ním ča sov é ho intervalu od punkce/zavede ní k atetru nebo odstran ění k atetru na nejm éně 48 hodin.

Pacienti dost á va jí c í dá vky dvak rá t de nně (t.j.75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvak rá t de nně n ebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvak rá t denn ě ) ma jí v ynechat druhou d á vku sodné soli enoxapar inu kvůli umož n ění dost at eč n é ho ča sov é ho posunu pro zavede ní n ebo odstran ění k atetru.

Hladina anti-Xa je v t ěc hto ča sov ý ch bodech st á le je ště detekovate lná a toto posunutí n egarantuje, ž e se zab rání v ytvo ření n euraxi álního h ematomu.

Ste jně je pot ře ba zv ážit posunutí ča su podle pod ání sodné soli enoxaparinu o nejm éně 4 hodiny po spin ální/ epidu rální punk ci nebo po odstran ění k atetru. Tento časový posun musí v ych á zet z vyhodnoce ní poměr u prosp ěc h – riziko s ohledem na riziko tr ombó zy i krv ácení v kont extu l éč by a rizikov ý ch faktor ů konk rétního p acienta.

4.3 Kontraindikace

S odná sůl enoxaparinu je kontraindikov á n u pacie ntů:

• s hypersenzitivitou na sodnou sůl enoxaparinu nebo jeho deriv á ty v četně osta tní ch ní zkomolekul ární ch hepar inů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou l á tku uvede nou v bodě 6.1;

• s anamn é zou heparinem indukova né trombocytopenii (HIT) zprost ře dkova né imunitou za posle dní c h 100 dní n ebo s p řítomností cir kulují c í ch protil á tek (viz bod

4.4);

• s a ktivním klini cky signifika ntním k rv ácením a stavy s vysok ý m rizikem krv ácení, v četně ned ávné cévní mo z kové p říhody s krv ácením, se ž alud ečními vře dy, s p řítomností m alig ního novotv aru s vysok ý m rizikem krv ácení, n ed á vnou operac í mozku, p á t eř e nebo o čí, se zn á m ý m výskytem nebo podez řením na varixy jí cnu, s arteriove nó z ními m alformacemi, s vaskul árním aneuryzmem nebo s velk ý mi intraspin álními a intracereb rálními v askul árními abnormalitami;

• p ř i spin ální n ebo epidu rální anestezii nebo lok á ln ě -region ální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu pou ž ila v p ře dch á ze jí c í ch 24 hodin ác h (viz bod 4.4).

4.4 Z vláš tn í upozorn ě n í a o pa tře n í pro pou ž it í

• Sledovatelnost l ék u

Pro zlepšení sledovatelnosti biologických léčivých přípravků by měl být jasně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku.

• Obecn ě :

Ní zkomolekul ární h epariny (LMWH) nelze volně zam ěňov at (jednotku za jednotku) se sodnou solí sodné soli enoxaparinu. Tyto l é ky se liší svý m v ý r obním postup em, molekul ární hmotností, sp ecifickou anti Xa aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami,

d á vkov áním a klini c kou účinností a bezp ečností. N á sledkem toho ma jí roz dílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (nap říkl ad antitrombinovou aktivitu, interakci s trombocyty). Je t ře ba proto zvl áště v ě novat pozornost n á vodu k pou žití p ro ka ždý p říp ravek a dodržovat ho .

• Anamn é za HIT (> 100 dní)

Pou žívání sodné soli enoxaparinu u pacie ntů s anamn é zou imunitou zprost ře dkova né HIT za posle dní c h 100 dní n ebo p ř i p řítomnosti cir kulují c í ch protil á tek je kontraindikovano (viz bod 4.3). Cir kulují c í p rotil á tky mohou p ře trv á vat n ě kolik let.

U pacie ntů s anamn é zou (> 100 dní) heparinem indukova né trombocytopenie bez p řítomnosti cir kulují c í ch protil á tek se má sodná sůl enoxaparinu pou žív at s mimo řá dnou opatr ností.

V takov é mto p říp a dě je mo žné rozhodnout o pou žití sodné soli enoxaparinu jen po p eč liv é m vyhodnoce ní poměr u p řínosu a rizika a po zv áž e ní mož nosti nehepar inové alterna tivní léč by (nap ř . sodná sůl danaparoidu nebo lepirudin).

• Monitorov ání poč tu trombocy tů

U onkologických pacientů s počtem trombocytů pod 80 g/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pacienty pečlivě sledovat.

I u ní zkomolekul ární ch hepar inů existuje riziko trombocytopenie vyvola né protil á tkami indukovan ý mi heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a

21. dnem po zah á je ní léč by sodnou solí enoxaparinu.

Riziko HIT je vy šší u p acie ntů po op eraci a ne jví ce po operaci srdce a u onkologick ý ch pacie ntů. Proto se doporu č uje zm ěř it po če t trombocy tů na z ačá tku l éč by sodnou solí enoxaparinu a potom m ěř it pravide lně v pr ůbě hu l éč by.

Pokud ex istují klini c ké p ří znaky p řipomín a jí c í H IT ( nová epizoda arteri álního a/nebo ve nó z ního tromboembolismu, bole stivé ko žní lé ze v místě injekce, alergic ké nebo anafylaktic ké reakce na l éč bu), je pot ře ba zm ěř it po če t trombocy tů. Pacie nti musí bý t informov á ni, ž e ta kové p ří znaky se mohou objevit a v takov é m p říp a dě musí informovat sv é ho l é k aře .

V praxi, pokud se potvr dí si gnifika ntní pokl es po č tu trombocy tů (30 a ž 50% z v ý choz í hodnoty), l éč ba sodnou solí enoxaparinu se musí ok am žitě ukon č it a pacie nt musí přejít na jinou, alterna tivní n eheparinovou antikoagul ační léč bu.

• Krv á ce ní

Ste jně jako p ř i jin ý ch antikoagulanc ií ch, ve kt erémkoliv místě se můž e vyskytnout krv ácení. Pokud se vyskytne, je nutné vy š et řit původ k rv ácení a z ačít vhodnou léč bu.

Ste jně jako p ři jiné antikoagul ační léč b ě, sodná sůl enoxaparinu se má pou žít s op atr ností p ř i stavech se zv ýš en ý m potenci á lem krv ácení, j ako je nap říkl ad:

o Porucha hemost á zy, o peptic ký v ře d v anamn é ze, o ned á vno prod ě la ná ischemic ká cévní mo z ková p říhod a, o t ěžká arteri ální h ypertenze, o ned ávná diabetic ká retinopatie, o neurologic ký nebo oftalmologic ký chirurgic ký v ý kon, o soub ěžně pod á va né l é ky ovlivňují c í h emost á zu (viz bod 4.5).

• L aboratorní vy š e tř e ní

P ř i pod á v ání v dá vk ác h za úče lem profylaxe ve nó z ní t romboembolie ne ovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifika ntně ča s krv ác ivosti ani osta tní kompl ex ní ko agul ační t esty, ne má vliv na agregaci trombocy tů ani ne ovlivňuje v ý zna mně vazbu fibrinogenu na

trombocyty.

P ř i pou žití v y šší ch d á vek se můž e vyskytnout prodlou ž e ní aktivovan é ho parci álního tromboplastinov é ho ča su (APTT) č i aktivovan é ho koagulačního ča su (ACT). Toto prodlou ž e ní a zv ýš e ný antitrombotic ký úč inek vš ak nejsou v lin eárním v ztahu a proto ne jsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu.

• Spinální/ e pidurální an estezie ne bo lumbální pun kce

Spin ální/ epidu rální anestezie se ne smí dě lat v pr ůbě hu 24 hodin od pod ání sodné soli enoxaparinu v terapeutick ý ch d á vk ác h (viz bod 4.3).

P ř i soub ěž n é m pou žití sodné soli enoxaparinu a spin ální/ epidu rální anestezie nebo spin ální punkci byly hl áš eny p říp ady neuroaxi ální ch hema tomů, kt er é vedly k dlouhodob é mu nebo trval é mu ochr nutí. T yto p říp ady jsou v ý jim ečné p ř i d á vce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) 1 x de nně č i ni žší. Riz iko můž e b ý t vy šší př i pod á v ání v y šší ch d á ve k sodné soli enoxaparinu, p ř i u žití pooperační ch epidu rální ch katetr ů n ebo p ř i sou ča sn é m pod á v ání příp ra vků ovlivňují c í ch hemost á zu, jako jsou NSAID, opakovan ý ch epidu rální ch/spin ální ch punkc í ch nebo u pacie ntů s anamn é zou spin ální ch operac í n ebo se spin ální d eformitou.

P ř i soub ěž n é m pou žití sodné soli enoxaparinu a epidu rální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spin ální punk ci, je pot řebné vz ít v úv ahu farmakokinetic ký prof il sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavede ní a odstran ění k atetru nebo lumb ální punkci je nejvhodn ější p rov é st v dob ě , kdy je antikoagul ační aktivita sodné soli enoxapar inu ní zk á , p řesné n ača sov ání p ro dosa ž e ní dost at ečně ní z ké antikoagul ační aktivity u konk rétního pacienta vš ak ne ní zn á mo. U pacie ntů s clearance kreatininu [15 a ž 30 ml/min] je pot řebné zva ž ovat i da lší okolnosti, p roto ž e eliminace sodné soli enoxaparinu tr vá d é le (viz bod

4.2).

Pokud se l é ka ř rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidu rální/spinální anestezie nebo analgezie, lumb ální punk ce , musí bý t prov á d ě no časté monitorov ání, aby se zaznamenaly ve šk er é zn á mky a p ří znaky neurologic ké poruchy, jako nap říkl ad bolesti zad v beder ní obl asti p á t eře , senzoric ké a motoric ké poruchy (znecitliv ění n ebo sla bost dolní ch kon če tin), porucha funkce st ře va nebo mo č ov é ho m ěc h ýře . Pacienty je t ře ba pou č it, aby ihned informovali sv é ho l é k aře , pokud zaznamena jí ně kter é z v ýše z míně n ý ch zna ků a p ří zna ků. V příp a dě podez ření na p ří znaky hema tomu v míšním k an á lu je nutno prov é st urge ntní di agnostiku a zah á jit l éč bu v četně provede ní míšní d ekomprese, i p ře sto, ž e tato l éč ba ne musí zab rá nit nebo zv rá tit neurologic ké n á sledky.

• Nek róza k ůže / k ožní vaskulitida

P ř i LMWH byla hl áš ena nekr ó za kůž e a ko žní v askulitida, v takov ý ch p říp adech je t ře ba okam žitě l éč bu ukon č it.

• Perk utánní k oronární r evaskularizace

Pro z mí rn ění rizika krv ácení h roz í c ího po v y jmutí cévního zavad ěč e po katetrizaci prov á d ěné bě hem l éč by nesta bilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a a kutního in farktu myokardu s ST elevac í (STEMI) , důsl e dně dodr ž ujte doporu čené intervaly mezi d á vka mi sodné soli enoxaparinu. Je to důl e žité k dosa ž e ní h emost á zy v místě punkce po PCI. V p říp a dě pou žití u za ví ra jí c ího z aří ze ní můž e b ý t sheath odstran ě n okam ž it ě . Pokud je pou ž ita manu ální komp re sní m etoda, sheath by m ě l b ý t odstran ě n za 6 hodin po posle dním i.v./s. c. pod ání sodné soli enoxaparinu. Pokud by m ě la l éč ba sodnou solí enoxaparinu pok rač ovat, da lší dá vka by nem ě la b ý t pod á na d říve ne ž 6 a ž 8 hodin po odstran ění sh eath u. V místě v ý konu ma jí bý t sledov á ny zn á mky krv ácení č i vytv áření hematomu.

• Ak utní infekční endokarditida

U pacie ntů s a kutní in fek ční endokarditidou se pou žívání h eparinu obvykle nedoporu č uje kvůli riziku krv ácení do mo zku. Pokud se jeho pou žití pov a ž uje za a bsolutně nevyhnuteln é , roz hodnutí je t ře ba ud ě lat jen po p eč liv é m individu álním posou ze ní pom ěr u p řínosu a rizika.

• Um ělá srdeční m echanick á chlope ň

Pou žívání sodné soli enoxaparinu u pacient ů s umě lou mechanickou srd eční c hlopní za úče lem tromboprofylaxe nebylo dostat ečně prozkoum á no. U pacie ntů s umě lou mechanickou srd eční c hlopní, kt er ý m byla pod á v á na sodná sůl enoxaparinu za úče lem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedin ělé p říp ady tr ombó zy um ělé srd eční chlopn ě .

Neja sné okolnosti, v četně z á kla dního on emocn ění a nedostat eč n ý ch klinick ý c h úd a jů, omez ují zhodnoce ní těc hto p říp a dů. Ně kter é z t ěc hto p říp a dů b yly t ěhotné ž eny, u kter ý ch tr ombó za z působila smrt matky i plodu.

• T ěhotné ž eny s um ě lou mechanickou srd eční c hlopní

Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. V klinické studii s těhotný mi ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podával profylakticky sodnou sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie.

• Starší pa cienti

P ř i pod á v ání p rofylaktick ý ch d á vek se nepozorovala zv ýš e ná tendence ke krv ácení.

Star ší p acienti (hla vně 80 a ví ce let) mohou b ý t p ř i pod á v ání t erapeutick ý ch d á ve k sodné soli enoxaparinu vystaveni vy ššímu riziku komplikac í s k rv ácením. Dopo ru č uje se proto p ečlivé klini c ké sledov ání a u pacie ntů st ar ší ch 75 let l éče n ý ch na STEMI je mo žné zv áž it sníž e ní dá vky (viz body 4.2 a 5.2).

• Porucha funkce ledvin

Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vy ššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvy šuje riziko krv ácení. U těc hto pacie ntů se doporu č uje p ečlivé klinic ké monito rov ání a mohlo by se zv áž it i biologic ké monitorov ání měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2).

S odná sůl enoxaparinu se nedoporu č uje u pacie ntů v t ermin álním stá diu onemocn ění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostate k úd a jů v té to populaci kr omě prevence tvorby tr ombů v mimotělním obě hu b ě hem dial ý zy.

Pacienti se z á va ž nou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni v ý raz ně vy ššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporu č uje úp rava terapeutick ý ch a profylaktick ý ch d á vkovac í ch re žimů (viz bod 4.2).

Pacie ntům se st ředně z á va ž nou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mí rnou

(clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin ne ní nutné upravovat d á vku.

• Porucha funkce jater

U pacie ntů s po ruchou funkce jater je pot řebná opatrnost p ř i pou žívání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zv ýš en é mu potenci á lu krv ácení. Úp rava d á vky na z á kla dě

monitorov ání hl adiny anti-Xa ne ní spol e hlivé u pacie ntů s cir hó zou jater a nedoporu č uje se

(viz bod 5.2).

• N íz k á hmotnost

Pacie nti s ní z kou hmotností ( ž eny < 45 kg, mu ž i < 57 kg) jsou p ř i pod á v ání profylaktick ý ch d á ve k sodné soli enoxaparinu (neupraven ý ch podle hmotnosti pacienta) vystaveni vy ššímu úč inku l éku, to můž e v é st k vy ššímu riziku krv ácení. Proto se doporu č uje p ečlivé sledov ání t akov ý ch pacie ntů (viz bod 5.2).

• Ob ézní pa cienti

Ob é z ní p acienti ma jí v y šší riziko tromboembolismu. Bezp eč nost a úč innost profylaktick ý ch d á vek u ob é z ní ch pacie ntů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanoven a neexistuje konsenzus, pokud jde o úp ravu d á vek. U t ěc hto pacie ntů je pot ře ba p ečlivě sledovat projevy a p ří znaky tromboembolismu.

• Hyperkalemie

Hepariny mohou potl ač it sekreci aldosteronu v nadledvin ác h, c ož z působuje hyperkalemii

(viz bod 4.8), zejm é na u pacie ntů s di abetem mellitus, chronick ý m selh áním l edvin, preex istují c í m etabolickou ac idó zou, pacie ntů užív a jí c í ch l é ky, o kter ý c h vím e, ž e zvy šují hladinu dra slíku (viz bod 4.5). Je pot ře ba pravide lně monitorovat plazmatickou hladinu dra slíku, zejm é na u rizikov ý ch pacie ntů.

Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku, což znamená v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jin ý mi l éčivý mi p ří pravky a jin é formy interakce

Nedoporu č ova né l ékové kombinace

• L ék y ovliv ňují c í h e mostázu (viz bod 4.4)

P ře d z ačá tkem terapie sodnou solí enoxaparinu se doporu č uje p řerušit léč bu n ě kter ý mi l éky ovlivňují c ími h emost á zu, pokud nejsou str iktně indikovan é . Pokud je kombinova né pou žití indikov an é , je nezby tné p ř i pou žívání sodné soli enoxaparinu p ečlivé p říslušné klinic ké a laborator ní monito rov ání. K t akov ý m l éčivům p at ří:

• syst émové salicyl á ty, kyselina acetylsalicy lová a nester oidní antiflogistika

(NSAID) v četně ketorolaku,

• jiná trombolytika (nap ř . altepl á za, retepl á za, streptokin á za, tenektepl á za, urokin á za) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

L ékové kombinace vy ž a dují c í op atrnost

S opatr ností je mo žné soub ěžně se sodnou solí enoxaparinu pod á vat tyto l é ky:

• J iné l ék y ovliv ňují c í h e mostázu, ja ko jsou:

• inhibitory agregace trombocy tů včetně kyseliny acetylsalicy lové pou žív a né j ako antiagreg ační lé k (v d á vce na kardioprotekci),

klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikova né p ř i a kutním ko ron árním s yndr omu, kvůli riziku krv ácení,

• dextran 40,

• syst émové glukokortikoidy.

• L ék y zvy šují c í hladinu draslí ku l é ky zvy šují c í sér ovou hladinu dra slíku se mohou po žív at soub ěžně se sodnou solí enoxaparinu p ř i p eč liv é m klinick é m a laborator ním monito rov ání (viz body 4.4 a

4.8).

4.6 Fertilita, tě hotenst ví a kojen í

T ě hote nství

U lidí n e jsou důk azy o pr ů c hodu sodné soli enoxaparinu placent ární barierou v druh é m a t řetím t rimestru t ě hote nství. O p r vním t rimestru nejsou k dispozici žádné informace.

Studie na z vířa tech neprok á zaly zn á mky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Z ár ove ň ta ké uká zaly, ž e p řechod sodné soli enoxaparinu p ře s placentu je minim ální.

S odnou sůl enoxaparinu je mo žné pou žív at b ě hem t ě hote nství j en, pokud l é ka ř potvr dí jednozn ač nou nezbytnost je jí ho pou žití.

Ž eny, kter é dost á va jí sodnou sůl enoxaparinu b ě hem t ě hote nství, je pot ře ba p ečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krv ácení n ebo v ý raz né antikoagulace a upozornit je na riziko krv ácení. Podle celkov ý c h úd a jů u tě hotn ý ch ž en neexistuje důk az zv ýš en é ho rizika krv ácení, t rombocytopenie nebo osteopor ó zy v porovn ání s rizikem pozorovan ý m u ž en, kter é n ejsou t ě hotn é , kr omě rizika, kter é bylo pozorov á no u t ě hotn ý ch ž en s um ě lou srd eční c hlopní (viz bod 4.4).

Pokud se pl á nuje epidu rální anestezie, doporu č uje se nejd říve ukon č it l éčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4).

Koje ní

Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorbce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná.

Losmina se může používat během kojení.

Fertilita

Neex istují klini c ké úd aje souvise jí c í se sodnou solí enoxaparinu t ý ka jí c í se fertility. Studie na z vířa tech neprok á zaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Úč inky na schopnost ří dit a obsluhovat stroje

S odná sůl enoxaparinu ne má žádný nebo jen zanedbate lný vliv na schopnost řídit motor ová vo zidla a obsluhovat stroje.

4.8 N ežá douc í úč inky

Souhrn bezp ečnostního profilu

S odná sůl enoxaparinu byl hodnoce n u ví ce ne ž 15 000 pacie ntů, kteří ho dostá vali v klinick ý c h studií ch. Studie zahrnovaly: 1776 p říp a dů p rofylaxe hluboké žilní t r ombó zy po ortopedic ké nebo b řišní op eraci u pacie ntů s rizikem tromboembolick ý ch komplikac í, 1169 příp a dů p rofylaxe hluboké žilní t r ombó zy u a kutní ch pacie ntů se

z á va žně omezenou mobilitou, 559 p říp a dů léč by hluboké žilní t r ombó zy s pulmon ární e mbolií n ebo bez plic ní embolie, 1578 p říp a dů léč by nesta bilní anginy a non-Q infarktu myokardu a 10176 p říp a dů léč by a kutního in farktu myokardu s ST-elevac í (STEMI).

Re ž im pod á v ání sodné soli enoxaparinu v t ěc hto klinick ý c h studií ch byl r ů z ný v z á vislosti na indikac í ch. D á vka sodné soli enoxaparinu v profylax i hluboké žilní t r ombó zy po operaci nebo u a kutní ch pacie ntů se z á va ž n ý m omeze ním mobility byla 4 000 IU (40 mg) subkut ánně jednou denn ě . V l éčbě hluboké žilní t r ombó zy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s pulmon ární e mbolií (zkr. PE) nebo bez plic ní embolie, dost á vali pacie nti buď d á vku 100

IU/kg (1 mg/kg) subkut ánně ka ž d ý ch 12 hodin, nebo d á vku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) subkut ánně jednou denn ě .

V klinick ý c h studií ch l éč by nesta bilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly pod á v á ny d á vky 100 IU/kg (1 mg/kg) subkut ánně ka ž d ý ch 12 hodin a v klinic ké studii l éč by a kutního infarktu myokardu s ST-elevac í (STEMI) byl d á vkovac í re žim sodné soli enoxaparinu bolus

3 000 IU (30 mg) intrave nó z ně a n á sle dně 100 IU/kg (1 mg/kg) subkut ánně ka ž d ý ch 12 hodin.

V klinick ý c h studií ch byly nej ča st ě ji hl áš en ý mi ne žá douc ími úč inky krv ácení, trombocytopenie a tr ombó za (viz bod 4.4 a „ V ý pis vybran ý ch ne žá douc í c h účinků“ níž e).

Bezpečnostní profil enoxaparinu při prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný bezpečnostnímu profilu léčby DVT a PE.

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4).

Seznam ne žá douc í ch účinků

Da lší n e žá douc í úč inky pozorova né v t ěc hto klinick ý c h studií ch a kter é byly hl áš e né po uvede ní lé ku na trh (* zname ná reakce ze z kuš enosti po uvede ní lé ku na trh) jsou podrobn ě ji uvedeny níž e. Č etnost v ý skytu je definov á na n á sledovn ě : velmi časté ( ≥1/10 );

časté ( ≥1/100 a ž <1/10); m éně časté ( ≥1/1 000 a ž <1/100); vz ácné ( ≥1/10 000 a ž <1/1

000); velmi vz ácné (<1/10 000), ne ní zn á mo (z dostupn ý c h úd a jů n elze u rč it). V rá mci ka ž d é ho org á nov é ho syst é mu jsou ne žá douc í úč inky uvedeny v po řadí kl esa jí c í z á va ž nosti.

Poruchy krve a lymfati cké ho syst é mu

• ča st é : krv ácení, h emoragic ká an é mie*, trombocytopenie, trombocy tó za

• vz ác n é : eozinof íli e*

• vz ác n é : p říp ady imunoalergic ké trombocytopenie s tr ombó zou, u n ě kter ý ch byla tr ombó za komplikova ná org á nov ý m infarktem nebo ische mií konče tiny (viz bod 4.4).

Poruchy imunitního s yst é mu

• ča st é : alergic ká reakce

• vz ác n é : anafylaktic ké reakce v četně šoku*

Poruchy nervo vé ho syst ém u

• ča st é : bolest hlavy*

Poruchy cé v

• vz ác n é : spin ální h ematom* (nebo neuraxi ální h ematom). Tyto reakce ma jí za n á sledek r ů z né stupně neurologick ého poško ze ní včetně dlou hodobé nebo permane ntní p aral ý zy (viz bod 4.4)

Poruchy jate r a žluč o výc h cest

• velmi ča st é : zv ýš e ní j ater ní ch enzy mů (zejm é na transamin á z > 3-n á sobek hor ní hranice norm á lu)

• m éně ča st é : hepatocelul ární poško ze ní j ater*,

• vz ác n é : cholestatic ké poško ze ní j ater*

Poruchy k ůže a podk oží

• ča st é : kop ř ivka, pruritus, eryt é m

• m éně ča st é: buló z ní d erma titída

• vz ác n é : alopecie*

• vz ác n é : ko žní v askulitida*, ko žní n ekr ó za* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce

(p ře dch á z í jí obv ykle purpura nebo erytema tó z ní pl aky, infiltrova né a bolestiv é) .

Uz líky (zatvrdliny) v místě injekce (z á n ětlivé uz lík y, kter é nebyly cystick ý m obalem enoxaparinu). Vymiz í v p r ůbě hu n ě kolika dní a ne ní tře ba p řerušov at l éč bu.

• není známo: Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)

Poruchy koste rní a s valov é soustavy a pojivov é tk áně

• vz ác n é : osteopor ó za* po dlouhodobé l éčbě ( ví ce ne ž 3 m ěsí ce).

Celkov é poruchy a reakce v místě podání

• ča st é : hema tom v místě vpichu injekce, bole st v místě vpichu injekce , jiné reakce v místě vpi chu injekce (jako je ed é m, krv ácení, h ypersenzitivita, z á n ě t, zhr ubnutí, bolest nebo reakce)

• m éně ča st é : lok ální podráž d ění, kožní n ekr ó za v místě vpichu injekce

L aboratorní a funkční vy š e tř e ní

• vz ác n é : hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5)

Popis vybran ý ch ne žá douc í ch reakc í

Krv á ce ní

Zahrnovalo ve lké krv ácení, hláš e né nejv ýše u 4,2 % pacie ntů (chirurgi čtí p acienti).

N ě kter é z t ěc hto p říp a dů b yly fat ální. K rv ácivé komplikace byly pova ž ov á ny za velk é , (1) pokud krv ácení zap říč inilo v ý znamnou klinickou p říhodu, n ebo (2) pokud bylo prov á zeno poklesem hemog lobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuz í 2 ne bo ví ce jednotek kre vní ch pr oduktů.

Retroperiton eální a intrakrani ální k rv ácení b ylo v ž dy pova ž ov á no za velk é .

P odobně jako p ř i pod á v ání jiný ch antikoagulanc ií, se můž e v p řítomnosti př idru ž en ý ch rizikov ý ch faktor ů j ako jsou organic ká poško ze ní s t endenc í ke krv ácení, inv az ivní z á kroky nebo pou žívání léků ovlivňují c í ch hemost á zu, vyskytnout krv ácení (viz bod 4.4 a 4.5).

L éč ba pacien tů s akutn í m

STEMI

Č as té:

kr vácení α

Mé n ě č as té:

intrakrani ální kr vácení retroperitone á l ní kr vácení α : jako je hematom, ekchym ó za jinde ne ž v m í s tě vpichu, hematom v m ístě vpichu, hematurie, epistaxe a gastrointestin ál n í krv ácení b : frekvence vycházející z retrospektivní studie s registrem zahrnujícím 3526 pacientů (viz bod

5.1)

Trombocytopenie a trombocy tóza

L éč ba pacien tů s akutn í m

STEMI

Č as té:

tromboc ytó za β trombocytope****nie

Velmi vz á cn é:

imunoalergick á trombocyopenie β : vzestup krevn ích des tiček > 400 x 109/l

Pediatric ká populace

Bezp eč nost a účinnost sodné soli enoxaparinu u d ětí n ebyla stanovena (viz bod 4.2).

Hl áš e ní podez ření na ne žá douc í úč inky

Hl áš e ní pod ez ření na ne žá douc í úč inky po registraci l éč iv é ho p říp ravku je důl e ž it é .

Umo žňuje to pokrač ovat ve sledov ání poměr u p řínosů a rizik l éč iv é ho p říp ravku.

Žá d á me zdravotnic ké prac ovník y, aby hl á sili podez ření na ne žá douc í úč inky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky : www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 P ře d áv k ová n í

Zn á mky a p ří znaky

N áhodné p ře d á vkov ání sodnou solí enoxaparinu po intrave nó z ním, mimotělním č i subkut ánním podání můž e v é st ke krv ác iv ý m komplikac ím. Po pero rálním podání, dokon ce i vysok ý ch d á vek, ne ní p ravd ě podobn é , ž e by se sodná sůl enoxaparinu absorbovala.

L éč ba

Antikoagul ační efe kt můž e b ý t z ve lké čá sti neutralizov á n pomal ý m intrave nó z ním pod áním p rotaminu. D á vka protaminu z ávisí na poda né d á vce sodné soli enoxaparinu, p ř i čemž 1 mg protaminu neutralizuje antikoagul ační úč inek 100 anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu, pokud byla sodná sůl enoxaparinu pod á na b ě hem 8 p ře dchoz í ch hodin.

Jestli ž e byla sodná sůl enoxaparinu pod á na p řed ví ce ne ž 8 hodinami nebo je nutná dr uhá d á vka protaminu, aplikuje se infuze 0,5 mg protaminu na 100 anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu. Po uply nutí 12 hodin od inj ekce sodné soli enoxaparinu se už pod ání protaminu nedoporu č uje. Nicm éně ani vysok ý mi d á vkami protaminu ne ní nikdy úplně neutralizov á n anti-Xa úč ine k sodné soli enoxaparinu (maxim álně kolem 60 %) (viz informace o předepisování solí p rotaminu).

5. FARMAKOLOGICK É VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeutic ká skupina: Antitrombotikum, hepar inová skupina, ATC kód: B01AB05.

Losmina je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Státní ústav pro kontrolu léčiv

Farmakodynamic ké úč inky

S odná sůl enoxaparinu je ní zkomolekul ární h eparin, kter ý má st řední mol ekul ární hmotnost p ř ibli žně 4500 da ltonů, ve kt eré m jsou odd ě leny antitrombotic ké a antikoagul ační aktivity standard ního h eparinu. L éčivá látka je sodná sůl.

V in vitro purifikovaném systému j e charakterizov á n vysokou anti-Xa aktivitou (p ř ibli žně

100 IU/mg) a ní zkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (p ř ibli žně 28 IU/mg) s pom ěre m 3,6. Tyto antikoagul ační aktivity jsou zprost ře dkov á ny antitrombinem III

(ATIII), c ož u lidí v ede k antitrombotick ým účinkům.

Kromě anti - Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIII - dependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitoru cesty tkáňového faktoru (TFPI,

Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru

(vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. J e známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu.

V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5 -2,2- násobek konkrétního času při maximu účinku.

Klinic ká úč innost a bezp eč nost

Prevence ve nózní tromboembolick é choroby spoje ná s op erac í

• Prodlou ž e ná profylaxe VTE po ortopedic ké operaci

Ve dvojitě zaslepe né studii prodlou žené profylaxe pacie ntů pod r obují c í ch se operaci s n á hradou k yčelního kloubu, 179 p acie ntů, kteří n ebyli l éčení na ve nó z ní t romboembolickou chorobu, dost á valo b ě hem hospitalizace na začá tku subkut ánně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po v yčer p ání pře depsa né d é lky l éč by (post-discharge regimen) byli randomizov á ni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou de nně subkut á nn ě , anebo placebo (n=89) na 3 t ý dny. V ý skyt DVT b ě hem prodlou žené profylaxe byl

statisticky v ýz na mně ni žší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovn ání s pl acebem, nebyla hl áš ena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krv ácení.

Úd aje t ý ka jí c í se úč innosti jsou uvedeny v tabulce níže.

V dr uhé dvojitě zaslepe né studii bylo 262 pacie ntů b ez VTE onemocn ění, kteří se podrobili operaci s n á hradou ky čelního kloubu, léče ni b ě hem hospitalizace na z ačá tku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) s.c., po vy čer p ání pře depsa né d é lky l éč by

(post-discharge regimen) byli l éče ni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou de nně s.c. nebo placebem (n=131) po dobu t ří týdnů. P odobně jako v pr vní studii b yl v ý skyt

VTE b ě hem prodlou ž e né p rofylaxe statisticky v ý zna mně ni žší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovn ání s placebem, a to i pro VTE ce lkové ( sodná sůl enoxaparinu 21

[16%] oproti placebu 45 [34,4%]; p=0,001) i pro DVT ( sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001). Pokud jde o ve lké krv ácení, n ezjistil se žádný roz díl m ezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem.

• Prodlou ž e ná profylaxe DVT po onkologic ké operaci

Dvojitě zaslepen á , multicentric ká klinic ká studie porovn á vala bezp eč nost a úč innost č ty ř t ý de nního a jednot ý de nního re ž imu profylaktick é ho pod á v ání sodné soli enoxaparinu u 332 pacie ntů, kteří se podrobili ele ktivní op eraci z důvodu ná doru v b řišní n ebo p á ne vní obl asti. Pacienti dost á va li sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) de nně po dobu 6 a ž 10 dní a byli n áhodně z ařa zeni k l éčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro da lší c h 21 dní. Bilat erální v enografie se provedla mezi

25. a 31. dnem nebo i d řív e, pokud se vyskytly p ří znaky ve nó z ního t romboembolismu.

Pacienti by li poté 3 m ěsí ce sledov á ni. Profylax e sodnou solí enoxaparinu b ě hem 4 t ýdnů po op eraci z důvodu rakoviny v b řišní n ebo p á ne vní obl asti statisticky v ý raz ně sníž ila v ý skyt venograficky prok á za né tr ombó zy v porovn ání s profylax í sodnou solí enoxaparinu b ě hem jednoho t ý dne. Pom ě r ve nó zn í ho tromboembolismu na konci zaslepe né fá zi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento roz díl pře trv á val t ř i m ěsí ce [13,8% vs. 5,5%

(n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o pom ě r krv ácení n ebo jin ý ch komplikac í bě hem zaslepe né nebo sledovac í fá ze, nebyly žádné roz díl y.

Prevence ve nózní trombo embolick é choroby u inte rní ch pacie ntů s a k utním on emocn ěním, kde se o čeká v á om eze ní mobility

Ve dvojitě zaslepen é , multicentric ké studii s parale lními skupin ami se porovn á vala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou de nně s.c. s placebem v prevenci DVT u inter ní ch pacie ntů s těž k ý m omeze ním mobility b ě hem a kutního onemocnění (definovan é ho jako vzd á lenost c hů ze <10 metr ů za ≤3 dn y). Tato studie zahrnovala pacienty se srd ečním s elh áním (NYHA t řída III nebo IV); a kutním respi račním selh áním n ebo komplikovanou chronickou respi rační insuficienc í a a kutní in fekc í n ebo a kutním revmatem; pokud je to spojeno ale spoň s j e dním VTE rizikov ý m faktorem (v ě k

≥75 l et, rakovina, p ře dch á ze jí c í VTE, ob ezita, cévní v arixy, hormon ální léč ba a chronic ké srd eční n ebo respi rační s elh ání ).

Ce lkově bylo ve studii z ařa zeno 1102 pacie ntů a 1073 pacie ntů b ylo l éče n ý ch. L éč ba pok rač ovala po dobu 6 a ž 14 dní (pr ůměrné trv ání léč by 7 dní ). P ř i pod á v ání dá vky 4 000

IU (40 mg) jednou de nně s.c . sodná sůl enoxaparinu statisticky v ý zna mně sníž ila v ý skyt

VTE v porovn ání s pl acebem. Úd aje t ý ka jí c í se úč innosti jsou uvedeny v tabulce níž e.

P ř ibli žně 3 m ěsí ce po z ařa ze ní z ůstá val v ý skyt VTE statisticky v ý zna mně ni žší ve skupině léčené sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovn ání se skupinou l éče n ý ch placebem. V ý skyt krv ácení ce lkově byl 8,6 % a v ý skyt velk é ho krv ácení 1,1 % ve skupině pl aceba, 11,7 % a 0,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg).

L éč ba hlubok é žilní trombózy s pulmonální e mbólií n ebo be z ní

V multicentric ké studii s parale lními skupin ami bylo 900 pacie ntů s a kutní DVT dolní kon če tiny a s pulmon ální e mbolií nebo bez ní randomizov á no na hospitalizovanou l éč bu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou de nně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) ka ž d ý ch 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5

000 IU), po kt eré m n á sledovala kontinu ální in fuze (pod á va ná s c íl em dos á hnout aPTT 55 a ž

85 sekund. Ce lkově bylo ve studii randomizov á no 900 pacie ntů a vši chni byli l éče ni.

Vši chni pacienti dost á vali i l éč bu warfarinem sodn ý m (d á vka byla upravena podle protrombinov é ho ča su s c íl em dos á hnout INR 2,0 a ž 3,0) se z ačá tkem v pr ůbě hu 72 hodin od z ačá tku l éč by sodnou solí enoxaparinu nebo standar dní léč by heparinem a pok rač ov ání b ě hem 90 dní. S odná sůl enoxaparinu nebo standar tní léč ba heparinem se pod á vala minim álně 5 dní, do dos a ž e ní hodnoty INR warfarinu sodn é ho. Oba re ž imy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnoce nné jako standar dní hepar inová l éč ba, pokud jde o sníž e ní rizika rekurence ve nó z ního tromboembolismu (DVT a/nebo PE). Úd aje t ý ka jí c í se úč innosti jsou uvedeny v tabulce níž e.

Ve lké krv ácení b ylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou de nně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1mg/kg) dvak rá t de nně a 2,1 % ve skupině s heparinem.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů byl výskyt rekurentní VTE srovnatelný u pacientů léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát denně po dobu 3 až 6 měsíců s pacienty, kteří dostávali warfarin.

Účinnost v reálné klinické praxi byla hodnocena u kohorty 4451 pacientů se symptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním v mezinárodním registru

RIETE pacientů s VTE a jinými trombotickými stavy. 3526 pacientů dostávalo s.c.

enoxaparin po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo tinzaparin nebo dalteparin s.c.

Z 3526 pacientů léčených enoxaparinem bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně při úvodní léčbě a dále při prodloužené léčbě po dobu až 6 měsíců (pouze jednou denně), 1854 pacientů dostávalo úvodní dávkovací režim 1,0 mg/kg dvakrát denně a prodlouženou léčbou po dobu až 6 měsíců (pouze dvakrát denně) a 687 pacientů dostávalo při úvodní léčbě dávku 1,0 mg/kg dvakrát denně a následně 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát dennějednou denně) jako prodlouženou léčbu po dobu až 6 měsíců.

Průměrná a střední doba léčby do změny dávkovacího režimu byla 17 dní, resp. 8 dní.

Nebyl zjištěn významný rozdíl ve výskytu rekurence VTE mezi oběma léčebnými skupinami (viz tabulka) a enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium non - inferiority 1,5 (HR upravená příslušnými proměnnými 0,817, 95 % CI: 0,499 -1,336).

Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika velkého (fatálního nebo nefatálního) krvácení nebo úmrtnost z jakékoli příčiny (viz tabulka).

Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Přehled výsledků podle léčebných režimů použitých ve studii RIETECAT u pacientů, kteří dokončili 6- měsíční léčbu, je uveden níže:

Tabulka. 6- měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6 - měsíční léčbu, podle různých režimů

• Všechna data s 95% CI

L éč ba ne stabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

V rozs áhlé multicentric ké studii bylo z ařa zeno 3 171 pacie ntů v a kutní fá zi nesta bilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizov á ni do dvou skupin tak, ž e pacienti v je dné skupině dost á vali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 a ž 325 mg jednou denn ě) buď s.c. injekc i sodné soli enoxaparinu v d á vce 100 IU/kg (1 mg/kg) ka ž d ý ch 12 hodin nebo i.v. nefrakcionova ný heparin uprave ný podle aPTT. Pacienti museli b ý t hospitalizov ání minimálně 2 dny a maxim álně 8 dní, a ž do klinic ké stabilizace, revaskulariz ační p rocedury nebo pr opuštění z nemocnice. Pacienti museli b ý t sledov ání po dobu 30 dní. S odná sůl enoxaparinu v porovn ání s h eparinem statisticky v ý zna mně sníž ila kombinova ný v ý skyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 a ž 16,6 % (redukce rela tivního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovan é m v ý skytu p ře trv á vala po 30 dnech

(od 23,3 do 19,8 %; redukce rela tivního rizika 15 %).

Pokud jde o ve lké krv ácení, n ebyly z jiště ny žádné roz díl y, i p ře s to, ž e v krv ácení v místě vpi chu subkut ánní inj ekce bylo ča st ější.

L éč ba ak utního infar ktu myokardu s elevac í S T-segmentu

V rozs áhlé multicentric ké studii bylo 20 479 pacie ntů se STEMI vhodn ý ch na fibrinolytickou l éč bu randomizovan ý ch do dvou skupin; v je dné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i.v. d á vku 3000 IU (30 mg) plus subkut ánní inj ekci sodné soli enoxaparinu v d á vce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a n á sle dně ka ž d ý ch 12 hodin subkut ánní inj ekc i sodné soli enoxaparinu v d á vce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve dr uhé skupině dost á vali intrave nó z ně n efrakcionova ný heparin uprave ný podle apTT po dobu 48 hodin. Vši chni pacienti byli ta ké léče ni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minim álně 30

dní. Strategie d á vkov ání sodné soli enoxaparinu byla p ř iz působ ena pro pacienty se z á va žně zhor š enou funkc í l edvin a u star ší ch pacie ntů ve v ě ku nad 75 let. Subkut ánní injekce sodné soli enoxaparinu se pod á valy do té dob y, ne ž byl pacient pr opuště n z nemocnice nebo po dobu maxim álně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dřív e).

4716 pacie ntů se podrobilo perkut ánní ko ron ární int ervenci, p ř i čemž dost á vali antitrombotic kou podpů rnou l éč bu zaslepen ý mi l é ky studie. Proto pro pacienty l éčené sodnou solí enoxaparinu musela b ý t vykon á na PCI se sodnou solí enoxaparinu ( žádná zm ě na), p ř i čemž byl pou ž it re ž im stanoven ý v p ře dch á ze jí c í c h studií ch, t.j. žádné da lší d á vkov ání, pokud od posle dního subkutánního podání do insu flace ba lónu upl ynulo m éně ne ž 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posle dního subkut ánního podání do insu flace ba lónu upl y nulo ví ce ne ž 8 hodin.

S odná sůl enoxaparinu v porovn ání s n efrakcionovan ý m heparinem statisticky v ý zna mně sníž il v ý skyt prim árního endpointu – smrti z jak é koliv p říč iny nebo opakova ný infarkt myokardu v pr vní ch 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovn ání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovan ý m heparinem] p ř i redukci rela tivního rizika 17 % (p<0,001). Benefity l éč by sodnou solí enoxaparinu (zje vné ve ví ce ukazatel íc h úč innosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce rela tivního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovn ání s léč bou nefrakcionovan ý m heparinem (p<0,001).

Benefit sodné soli enoxaparinu v prim árním uk azateli byl konziste ntní v rá mc i klíč ov ý ch podskupin i v rá mci v ě ku, pohla ví, lok alizace infarktu, anamn é zy diabetu, anamn é zy p ře dch á ze jí c ího in farktu myokardu, typu pou ž it é ho fibrinolytika a ča su do l éč by studijním l é kem. Zjistil se statisticky v ý zna mný b enefit l éč by sodnou solí enoxaparinu v porovn ání s nefrakcionovan ý m heparinem u pacie ntů, kteří se podrobili perkut ánní ko ron ární int ervenci v pr ůběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce rela tivního rizika) nebo kt eří b yli l éče ni konzerva tivně (farmakologicky) (15% redukce rela tivního rizika, p = 0,27 pro interakci).

V ý skyt sdru ž en é ho ukazatele, kter ý m by lo úm r tí, re-infarkt nebo intrakrani ální h emoragie na 30. den (m ěře no jako čistý klinic ký benefit) byl statisticky v ý zna mně ni žší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovn ání s h eparinem (12,2 %), to p ře dstavuje 17% redukci rela tivního rizika v p řínos léč by sodnou solí enoxaparinu. V ý skyt velk é ho krv ácení po 30 dn ech byl statisticky v ý zna mně vy šší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) opr oti skupině s h eparinem (1,4 %). Vy šší vý skyt gastrointestin álního k rv ácení b y l podobný v obou skupin ác h (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem).

Prosp ěšný úč ine k sodné soli enoxaparinu na prim ární c íl po zorova ný b ě hem pr vní c h 30 dní se zachoval po dobu 12 m ěsí c ů.

Porucha funkce jater

Podle lit erární c h úd a jů se pou žívání sodné soli enoxaparinu v d á vce 4 000 IU (40 mg) u pacie ntů s cir hó zou (Child-Pugh t řída B-C) z dá b ý t v prevenci tr ombó zy port ální žíly bezp ečné a úč inn é . T ře ba podotknout, ž e lit erární studie mohou mít určitá omeze ní. U pacie ntů s po ruchou funkce jater je pot řebná opatrnost, proto ž e tito pacienti ma jí v y šší potenci á l krv ácení (viz bod 4.4) a u pacie ntů s cir hó zou (Child-Pugh t řída A, B, C) se žádné studie t ý ka jí c í se form álního st anove ní dá vky neuskut eč nily.

5.2 Farmakokinetick é vlastnosti

Vš eobec ná charakteristika

Farmakokinetic ké parametry sodné soli enoxaparinu byly studov á ny p ře de vším ve vztahu k ča sov é mu pr ůbě hu plazmatic ké anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporu če n ý ch d á vk ác h po jedno rá zov é m nebo opakovan é m subkut ánním a po jedno rá zov é m intrave nó z ním podání. Kv antita tivní st anove ní anti-Xa a anti-IIa farmakokinetick ý ch účinků b ylo provedeno validovan ý mi amidolytick ý mi metodami.

Absorpce

Absolutní biolo gic ká dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkut ánní aplikaci je na z á kla dě anti-Xa aktivity blí z ká 100%.

Mohou se pou žít r ů z né d á vky, formy a d á vkovac í re ž imy.

Pr ůměrné maxim ální pl azmatic ké anti-Xa aktivity je dosa ž eno za 3 a ž 5 hodin po subkut ánní aplikaci a dosahuje p ř ibli žně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jedno rá z ové subkut ánní aplikaci d á vky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uveden é m po řadí.

Intrave nó z ní bolusová d á vka 3 000 IU (30 mg), po kter é bezprost ředně n á sleduje d á vka

100 IU/kg (1 mg/kg) poda ná subkut ánně ka ž d ý ch 12 hodin, poskytuje po čá t eční v rchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a pr ůměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovan é m stavu. Stabilizovan é ho stavu se dosahuje dr uhý den l éč by.

Po opakovan é m subkut ánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou de nně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou de nně u zdrav ý ch dobr ovolníků je dosa ž eno ust á len é ho stavu 2. den p ř i pr ůměrné expozici asi o 15 % vy šší n e ž po je dnotlivé d á vce. Po opakovan é m subkut ánním pod ání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvak rá t de nně je ust á len é ho stavu dosa ž eno 3.- 4. den p ř i pr ůměrné expozici o 65 % vy šší n e ž po je dnotlivé d á vce a je dosa ž eno maxim ální plazmatic ké hladiny asi 1,2 IU/ml a minim ální pl azmatic ké hladiny 0,52 IU/ml. Injek ční objem a koncentrace d á vky v rozmez í 100 -200 mg/ml ne má vliv na farmakokinetic ké parametry u zdrav ý ch dobr ovolníků.

Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po pod ání dá vek vy šší ch ne ž jsou doporu čené dá vky lin eární. Prom ě nlivost v rá mci organismu nebo mez i ví ce pacienty je ní zk á . Po opakovan é m s.c. pod á v ání se akumulace nezjistila.

Plazmatic ká anti-IIa aktivita po subkut ánním podání je p ř ibli žně 10k rá t ni žší n e ž anti- Xa aktivita. Pr ůměrná maxim ální anti-IIa aktivita je pozorov á na p ř ibli žně 3 a ž 4 hodiny po subkut ánní inj ekci a dosahuje 0,13 IU/ml po pod ání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvak rá t de nně resp. 0,19 IU/ml p ř i pod ání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denn ě .

Distribuce

Distribu ční obj em anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litr ů a blíží se celkov é mu objemu krve.

Biotransformace

S odná sůl enoxaparinu se prim árně metabolizuje v j á trech desulfatizací a/nebo depolymerizac í na slo ž ky s ni žší mol e kulovou hmotností a v ý raz ně ni žší účinností.

Eliminace

S odná sůl enoxaparinu se vyzn ač uje ní zkou clearance, pr ůměrná anti-Xa plazmatic ká clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve for mě 6hodinové intrave nó z ní in f ú ze.

Eliminace je jedno fá z ová s elimin ačním poloča sem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jedno rá zov é m subkut ánním podání a ž asi 7 hodin po opakovan é m pod ání sodné soli enoxaparinu.

Ren ální clearance a ktivní ch fragme ntů pře dstavuje p ř ibli žně 10 % poda né d á vky a ce lková ren ální exkrece a ktivní ch a nea ktivní ch fragme ntů je 40 % d á vky.

Zvláštní skupiny pacie ntů

Starší pa cienti

V ý sledky anal ý zy farmakokinetick ý ch dat ukaz ují, ž e kinetic ký prof il sodné soli enoxaparinu se p ř i norm ální ch ren ální ch funkc í ch ne liší u st ar ší ch a mla dší ch pacie ntů.

Vzhledem ke skut eč nosti, ž e se ren ální funkce s v ě kem zhor šují, můž e dojít u st ar ší ch pacie ntů ke sníž e ní eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater

Ve studii, kter á prob ě hla u pacie ntů s pok ro č ilou cir hó zou l éče n ý c h sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou de nně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spoje ný se vzestupem z á va žnosti poško ze ní j ater (hodnoce né dle Child-Pugh kategor ií ). Tento pokles byl p ř ipisov á n hla vně poklesu hladiny ATIII, sekund árně sníž e né synt é ze ATIII u pacie ntů s po ruchou jater.

Porucha funkce ledvin

Lin eární v ztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnov áž n ém stavu ukazuje, ž e zhor š e ní ren ální ch funkc í v ede ke sníž e ní clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovan é m s.c. pod ání 4 000 IU jednou de nně je anti-Xa expozice hodnoce ná podle AUC v rovnov áž n é m sta vu mí r ně zv ýš e ná u le hké (clearance kreatininu

50-80 ml/min) a p ř i st ředně z á va žné a ž z á va ž n é (clearance kreatininu 30-50 ml/min) por uše funkce ledvin kra jně zv ýš en á .

U pacie ntů t r pí c í ch t ěž kou ren ální insu ficienc í (clearance kreatininu <30 ml/min) je

AUC v ust á len é m stavu po opakovan é m pod ání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou de nně s.c. signifika ntně zv ýš ena (v pr ůměr u o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2).

Hemodial ý za

Po jedno rá zov é m i.v. pod ání sodné soli enoxaparinu v d á vce 25 IU, 50 IU nebo 100

IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolova né populace, a vš ak AUC byla dvak rá t vy šší n e ž u kontrolova né populace.

T ě le sná hmotnost

V důsl edku ni žší, vá ze p ř iz působ e né clearance u ob é z ní ch pacie ntů př i subkut ánní aplikaci, doch á z í u obé z ní ch zdrav ý ch dobr ovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovan é m subkut ánním podání 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou de nně k mí rn é mu zv ýš e ní pr ůměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontr olní skupině neob é z ní ch pacie ntů, pře sto ž e maxim ální pl asmatic ká hladina anti-Xa aktivity ne ní zv ýš ena. U ob é z ní ch pacie ntů je po subkut ánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance.

P ř i pod ání j e dnotlivé d á vky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) s.c. bez p ř iz působ e ní dá vky t ě le sné hmotnosti pacienta bylo pozorov á no, ž e expozice anti-Xa je o 52 % vy šší u ž en o hmotnosti

<45 kg a o 27 % vy šší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovn ání s pacienty s norm ální hmotností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Mez i sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly p ř i sou ča sn é m pod ání po zorov á ny žádné farmakokinetic ké interakce.

5.3 P ře dklinick é úd aje vztahuj í c í se k bezp eč nosti

Ve 13 týdenní studii toxicity, kde se podávala s.c. sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26 týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu s.c. a i.v. potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí účinky sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účinku neprokázaly.

N á sle dují c í t esty neprok á zaly mutage nní úč inky sodné soli enoxaparinu: Ame sův t est in**vitro , progre sivní mutační t est na buňkác h my ší ch lymf omů in-vitro , hum ánní l ymfocy tový test chromozomov ý ch aberac í na kostní dře ni potka nů.

Studie vykona né u gra vidní ch samic potka nů a k rálíků s dá vka mi sodné soli enoxaparinu do

30mg/kg/den neprok á zaly žádné teratoge nní úč inky na fetotoxicitu. Po s.c. pod ání dá vky ni žší n e ž 20 mg/kg/den nem ě la sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reproduk ční schopnosti potka ní ch samc ů a samic.

6. FARMACEUTICK É ÚDAJE

6.1 Seznam pomocn ý ch lá tek

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Subkut ánní inj ekce

Nemíchat s jinými léky.

Intrave nó z ní injekce (bolus) (pouze pro indikaci a kutní STEMI)

S odná sůl enoxaparinu se můž e bezp ečně pod á vat s fyziologickým roztokem chloridu sodn é ho (0,9 %) nebo s 5% vodn ý m roztokem dextr ó zy (viz bod 4.2).

6.3 Doba pou ž itelnosti

3 roky

6.4 Z vláš tn í o pa tře n í pro uch ovává n í

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Nezmrazujte.

6.5 Druh obalu a obsah bale ní

Injekční roztok v předplněných injekčních stříkačkách ze skla třídy I s chlorbutylovou zátkou a s injekční jehlou, s automatickým bezpečnostním zařízením nebo bez něj.

Předplněné injekční stříkačky jsou uloženy v plastových blistrech a v kartonových krabi čkách .

Losmina 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

0,2 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 0,5 ml bez stupnice. Balení po 2,

6, 10, 20 a 50 stříkačkách.

Losmina 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

0,4 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 0,5 ml bez stupnice. Balení po 2,

6, 10, 20, 30 a 50 stříkačkách.

Losmina 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

0,6 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 1 ml se stupnicí. Balení po 2, 6,

10, 12, 24, 20, 30 a 50 stříkačkách.

Losmina 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

0.8 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 1 ml se stupnicí. Balení po 2, 6,

10, 12, 24, 20, 30 a 50 stříkačkách.

Losmina 10 000 IU (100 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

1 ml injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce 1 ml se stupnicí. Balení po 2, 6, 10,

12, 20, 24, 30 a 50 stříkačkách.

Na trhu ne musí být vš echny velikosti bale ní.

6.6 Z vláš tn í o pa tře n í pro likvidaci p ří pravku a pro zach á zen í s n ím

Předplněná stříkačka je připravena k okamžitému použití (viz bod 4.2).

V případě stříkačky opatřené bezpečnostním zařízením musí být jehla orientována směrem od uživatele, resp. každé jiné přítomné osoby. Bezpečnostní zařízení se aktivuje silným stisknutím dříku pístu. Ochranný límec automaticky přikryje jehlu, přičemž je slyšet cvaknutí, které potvrzuje, že je zařízení aktivováno.

Předplněná injekční stříkačka s přípravkem Losmina je určena pouze k jednorázovému použití; nespotřebovaný přípravek zlikvidujte.

Zkontrolujte datum exspirace uvedené na obalu nebo na stříkačce. Pokud je doba použitelnosti překročena, nesmí se přípravek použít. Zkontrolujte, zda je stříkačka nepoškozená a roztok je čirý a neobsahuje žádné pevné částice. Pokud je stříkačka poškozená nebo roztok není čirý, použijte jinou stříkačku.

Stříkačku (s jehlou uvnitř) je třeba ihned zlikvidovat uložením do nejbližší nádoby na ostré předměty. Víko nádoby je třeba důkladně uzavřít a nádobu uložit mimo dosah dětí.

Ve šk er ý nepou žitý l éčivý p říp ravek nebo odpa d musí bý t zlikvidov á n v soula du s místními po ž adavky.

7. DR Ž ITEL ROZHODNUT Í O R EGISTRACI

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Julián Camarillo, 35

28037 – Madrid

Španělsko

8. REGIST RAČNÍ ČÍ SLO(A)

Losmina 2 000 IU (20 mg)/0,2 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce: 16/465/14-C

Losmina 4 000 IU (40 mg)/0,4 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce: 16/046/17-C

Losmina 6 000 IU (60 mg)/0,6 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce: 16/047/17-C

Losmina 8 000 IU (80 mg)/0,8 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce: 16/048/17-C

Losmina 10 000 IU (100 mg)/1 ml injek ční roztok v p ře dpln ěné injek ční stříkač ce: 16/049/17-C

9. DATUM P RVNÍ R EGISTRACE/PRODLOU Ž E NÍ R EGISTRACE

Datum pr vní registrace: 18.04.2018

Datum posle dního p rodlou ž e ní registrace: 31.3.2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 12. 2024

Podr obné informace o tomto l éčivém přípravku jsou k dispozici na webov ých strá n kách

Státního ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz)