Lutonaze

SPC225618

Sp. zn. sukls204632/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lutonaze 137 mikrogramů/50 mikrogramů nosní sprej, suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram suspenze obsahuje 1 000 mikrogramů azelastin-hydrochloridu a 365 mikrogramů flutikason-propi onátu .

Jeden vstřik (0,14 g) obsahuje 137 mikrogramů azelastin- hydrochloridu (což odpovídá

125 mikrogramům azelastinu) a 50 mikrogramů flutikason-propion átu .

Pomocná látka se známým účinkem

Jeden vstřik (0,14 g) obsahuje 0,014 mg benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Nosní sprej, suspenze.

Bílá až téměř bílá homogenní suspenze .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Zmírnění příznaků středně těžké až těžké sezónní a celoroční alergické rinitidy , při nedostatečném účinku intrana z álního podání samotného antihistaminika nebo samotného glukokortikoidu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

K dosažení maximálního terapeutického přínosu je třeba přípravek používat pravidelně.

Je třeba zabránit kontaktu přípravku s očima.

Dospělí a dospívající ( od 12 let)

Jeden vstřik do každé nosní dírky dvakrát denně (ráno a večer).

Děti mladší 12 let

Použití přípravku Lutonaze se nedoporučuje u dětí mladších 12 let vzhledem k tomu, že bezpečnost a účinnost v této věkové skupině nebyla stanovena.

Starší pacienti

V této populaci není nutná úprava dávkování.

Porucha funkce ledvin a jater

U pacientů s poruchou funkce ledvin a jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Délka léčby

Přípravek Lutonaze je vhodný k dlouhodobému po užívání.

Délka léčby má odpovídat období expozice alergenu.

Způsob podání

Přípravek Lutonaze je určen pouze k nosnímu po dání .

Návod k použití

Příprava spreje :

Před použitím je třeba lahvičku jemně protřepat po dobu přibližně 5 vteřin otáčením nahoru a dolů, poté se má sejmout ochrann ý kryt. Před prvním použitím je nutno v rámci přípravy příprav ku

Lutonaze 6 krát opakovaně stlačit a uvolnit rozprašovač . Pokud nebyl přípravek Lutonaze použit déle než 7 dnů, je nutné v rámci přípravy před použitím jednou stlačit a uvolnit rozprašovač .

Použití spreje :

Před použitím je třeba lahvičku jemně protřepat po dobu přibližně 5 vteřin otáčením nahoru a dolů, poté se má sejmout ochrann ý kryt .

Po vysmrkání se podá jed en vstřik suspenze do každé nosní dírky s hlavou mírně předkloněnou (viz obrázek). Po použití se očistí tryska a nasadí se ochranný kryt .

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látk y nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Po uvedení na trh byly hlášeny klinicky významné lékové interakce u pacientů léčených flutikason- propionátem a ritonavirem . Docházelo k systémovým účinkům kortikosteroidů , mezi něž patří Cushingův syndrom a potlačení funkce nadledvin. Proto je nezbytné se souběžné ho podávání flutikason- propionátu s ritonavirem vyvarovat , pokud předpokládaný přínos pro pacienta nepřeváží nad potenciálním rizikem vzniku systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů (viz bod 4.5).

Mohou se vyskytnout systémové účinky nazálně podávaných kortikosteroidů, zvláště jsou -li dlouhodobě předepisovány vysoké dávky. Pravděpodobnost výskytu těchto účinků je mnohem nižší než u perorálně podávaných kortikosteroidů a mohou se lišit jak u jednotlivých pacientů, tak i v případě různých kortikosteroidních přípravků . K možným systémovým účinkům patří Cushingův syndrom, cushingoidní rysy, potlačení funkce nadledvin, retardace růstu u dětí a dospívajících, katarakta, glaukom a vzácněji účinky ovlivňující psychiku nebo poruchy chování včetně psychomotorické hyperaktivity, poruch spánku, úzkost i, deprese nebo agresivity ( zejména u dětí).

Přípravek Lutonaze prochází rozsáhlým metabolismem při prvním průchodu játry, proto je pravděpodobné, že dojde k zvýšení systémové expozice nazálně podávaného flutikason- propionátu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. To může zvýšit frekvenci systémových nežádoucích účinků .

Při léčbě těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

Léčba vyššími dávkami nazálních kortikosteroidů, než j sou doporučené dávky, může vést ke klinicky významné mu potlačení funkce nadled vin. Pokud existují důkazy o použití vyšších než doporučených dávek, je třeba v období zvýšeného stresu nebo plánovaného chirurgického výkonu zvážit doplňkové podávání systémových kortikosteroidů.

Obecně je třeba dávku intranazálně podávaných lékových forem flutikasonu snížit na co nejnižší dávku, při níž jsou příznaky rinitidy efektivně kontrolovány. Dávky vyšší, než je doporučená dávka

(viz bod 4.2), nebyly u přípravku Lutonaze hodnoceny. Stejně jako u všech intranazál n ě podávaných kortikosteroidů je třeba vzít v úvahu celkovou systémovou zátěž kortikosteroidy, kdykoli jsou souběžně předepsány jiné formy léčby kortikosteroidy.

U dětí užívajících nazálně podávané kortikosteroidy v doporučených dávkách byla hlášena růstová retardace. Doporučuje se tedy růst u dětí a dospívajících, kteří dlouhodobě po užívají nazálně podávané kortikosteroidy , pravidelně sledovat . Pokud dojde ke zpomalení růstu, je třeba léčbu přehodnotit a pokud možno snížit dávku nazálně podávaných kortikosteroidů na nejnižší možnou dávku, která zajistí efektivní kontrolu příznaků.

U systémového i topického použití kortikosteroidů mohou být hlášeny poruchy zraku . Pokud se u pacienta objeví příznaky, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které může patřit katarakta, glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla hlášena po systémovém i topickém použití kortikosteroidů.

Pečlivé sledování je zapotřebí u pacientů se změn ami zraku nebo s anamnézou zvýšeného nitroočního tlaku, glaukomu a/nebo katarakty.

Pokud existuje důvod předpokládat, že je porušena funkce nadledvin, je při převodu pacientů ze systémové léčby steroidy na přípravek Lutonaze zapotřebí opatrnosti .

U pacientů s tuberkulózou, jakýmkoliv typem neléčené infekce nebo u pacientů po nedávné operaci nebo zranění nosu či úst je třeba posoudit potenciální přínos léčby přípravkem Lutonaze vůči možnému riziku.

Infekce nosních cest dýchacích mají být léčeny antibakteriálními nebo antimykotickými přípravky, nicméně nepředstavují kontraindikaci pro léčbu přípravkem Lutonaze.

Pomocné látky se známým účinkem :

Přípravek Lutonaze obsahuje benzalkonium- chlorid. Dlouhodobé používání může způsobit edém nosní sliznice.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Flutikason- propionát

Za normálních okolností je po intranaz álním podání dosaženo nízkých plazmatických koncentrací flutikason- propionátu vzhledem k rozsáhlému metabolismu při první m průchodu játry a vysoké systémové clearance zprostředkované cytochromem P450 3A4 ve střevech a játrech. Proto jsou klinicky významné lékové interakce vyvolané flutikason- propionátem nepravděpodobné.

Ve studii interakcí u zdravých jedinců bylo prokázáno, že ritonavir (velmi silný inhibitor cytochromu

P450 3A4) může významně zvýšit plazmatické koncentrace flutikason - propionátu, což vede ke značnému snížení sérové koncentrace kortizolu. Po uvedení na trh byly hlášeny případy klinicky významných lékových interakcí u pacientů léčených intranazálně nebo inhalačně podávaným flutikason- propionátem a ritonavirem, což vedlo k systémovým účinkům kortikosteroidů. Očekává se, že souběžná léčba s jinými inhibitory CYP3A4 , včetně léčivých přípravků obsahujících kobicistat, bude také zvyšovat riziko systémových nežádoucích účinků. Je nutné vyvarovat se používání této kombinace, pokud přínos nepřeváží zvýšené riziko vzniku systémových nežádoucích účinků

kortikosteroidů. V takovém případě je třeba pacienty z hlediska systémových nežádoucích účinků kortikosteroidů sledovat.

Studie ukázaly, že další inhibitory cytochromu P450 3A4 způsobují zanedbatelný (erythromycin) nebo malý (ketokonazol) vzestup systémové expozice flutikason - propionátu bez výrazného poklesu sérové koncentrace kortizolu. Nicméně doporučuje se opatrnost při souběžném podávání silných inhibitorů cytochromu P450 3A4 (např. ketokonazolu), neboť existuje možnost zvýšení systémové expozice flutikason- propionátu.

Azelastin-hydrochlorid

Specifické studie interakcí nebyly s azelastin- hydrochloridem ve formě nosního spreje provedeny.

Byly provedeny studie interakcí s vysokými perorálními dávkami. Ty však nejsou pro azelastin nosní sprej relevantní, neboť doporučené nosní dávky vedou k mnohem nižší systémové expozici. I tak je však zapotřebí opatrnost i při podávání azelastin -hydrochloridu u pacientů, kteří souběžně užívají sedativa či látky ovlivňující centrální nervový systém, neboť může dojít k zesílení sedativního účinku.

Alkohol též může tento účinek zvýšit (viz bod 4.7).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Ú daje o po dávání azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu těhotný m ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici . Proto má být přípravek Lutonaze během těhotenství používán pouze v případě, že očekávaný přínos vyváží možné riziko pro plod (viz bod 5.3).

Kojení

Není známo, zda se intranaz álně podávaný azelastin - hydrochlorid či jeho metabolity nebo flutikason- propionát či jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Proto má být přípravek Lutonaze v období kojení používán pouze v případě, že očekávaný přínos vyváží možné riziko pro kojené novorozence/ děti (viz bod 5.3).

Fertilita

Existují pouze omezené údaje týkající se fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lutonaze má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Při používání přípravku Lutonaze se v ojedinělých případech může vyskytnout únava, utahanost, vyčerpání, závrať či slabost, které mohou být vyvolány i vlastním onemocněním. V těchto případech může být schopnost řídit a obsluhovat stroje narušena. Alkohol může tyto účinky zesílit.

4.8 Nežádoucí účinky

Po podání se často může vyskytnout dysgeuzie , nepříjemná chuť v ústech typická pro danou látku

(často kvůli nesprávné technice podání, hlavně nadměrnému zaklánění hlavy při podání).

Následující nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a frekvence výskytu .

Frekvence výskytu jsou definované následovně:

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

***** Byl zaznamenán velmi malý počet spontánních hlášení po dlouhodobé léčbě intranazálně podávaným flutikason- propionátem.

** Perforace nosní přepážky byla hlášena po používání intranazálně podávaných kortikosteroidů.

Mohou se vyskytnout některé systémové účinky na z álně podávaných kortikosteroidů, zejména jsou -li dlouhodobě podávány vysoké dávky (viz bod 4.4).

Ve vzácných případech byla pozorována osteoporóza po dlouhodobém nazálním podávání glukokortikoidů .

Pediatrická populace

U dětí byla při po užívání nazálních kortikosteroidů hlášena retardace růstu. Retardace růstu je možná i u dospívajících (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při intrana z ální m podání se nepředpokládají reakce z předávkování.

Nejsou k dispozici údaje od pacientů týkající se účinků akutního či chronického předávkování intranazálně podávaným flutikason- propionátem.

Intranaz ální podávání 2 miligramů flutikason- propionátu (10násob ku doporučené denní dávky) zdravým dobrovolníkům dvakrát denně po dobu sedmi dní neměl o vliv na funkci osy hypotalamus- hypofýza -nadledviny (HPA).

Dlouhodobé podávání vyšších dávek, než j sou doporučené dávky, může vést k dočasnému potlačení funkce nadledvin.

U těchto pacientů má léčba přípravkem Lutonaze pokračovat v dávce dostatečné ke kontrole příznaků ;

funkce nadledvin se obnoví po několika dnech a lze ji ověřit stanovením plazmatické hladiny kortizolu.

V případě předávkování po náhodném perorálním užití lze na základě studií u zvířat očekávat centrální nervové příznaky (včetně spavosti, zmatenosti, k ó matu, tachykardie a hypotenze) vyvolané azelastin-hydrochloridem.

Léčba těchto poruch musí být symptomatická. V závislosti na požitém množství se doporučuje žaludeční laváž. Žádné antidotum není známé.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Dekongesční a jiná nosní léčiva k lokální aplikaci, kortikosteroidy/flutikason, kombinace, ATC kód: R01AD58

Mechanismus účinku

Přípravek Lutonaze obsahuje azelastin-hydrochlorid a flutikason- propionát, které mají odlišný způsob účinku a vykazují synergické účinky z hlediska zlepšení příznaků alergické rinitidy a rinokonjunktivitidy.

Flutikason- propionát

Flutikason- propionát je syntetický trifluorovaný kortikosteroid, který vykazuje vel mi vysokou afinitu ke glukokortikoidnímu receptoru a má silný protizánětlivý účinek, např. 3 -5 × silnější než dexamethason v testech vazby na klonovaný lidský glukokortikoidní receptor a testech genové exprese.

Azelastin-hydrochlorid

Azelastin, derivát ftalazinonu, je klasifikován jako silné, dlouho působící antialergikum se selektivními antagonistickými účinky na H -receptory, s účinky stabilizující mi žírné buňky

1 a s protizánětlivými vlastnostmi. Údaje z in vivo (preklinických) a in vitro studií ukazují, že azelastin inhibuje syntézu nebo uvolnění chemických mediátorů účinných v časné a pozdní fázi alergických reakcí jako např. leukotrieny, histamin, PAF (faktor aktivující destičky) a serotonin.

Úlev a od nosních příznaků alergie je pozorován a do 15 minut po podání.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve 4 klinických studiích u dospělých a dospívajících s alergickou rinitidou podávání azelastin-hydrochloridu a flutikason- propionátu do každé nosní dírky dvakrát denně významně zlepšilo nosní příznaky (zahrnující rinoreu, nosní kongesc i , kýchání a svědění v nose) v porovnání s placebem, samotným azelastin -hydrochloridem a samotným flutikason- propionátem.

Azelastin-hydrochlorid/flutikason- propionát ve všech 4 klinických studiích v ýznamně zlepšil y oční příznaky (zahrnující svědění, slzení a zarudnutí očí) a kvalitu života pacientů související s onemocnění m ( dotazník Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire – RQLQ).

V porovnání s nosním sprejem obsahujícím flutikason- propionát dostupným na trhu došlo významně dříve (o 3 a více dnů) ke zlepšení příznaků (50% snížení intenzity nosních příznaků) při používání azelastin-hydrochloridu/flutikason- propionátu. Lepší účinek dosažený při užívání nosního spreje obsahující azelastin-hydrochlorid/flutikason- propionát v porovnání s flutikason- propionát em byl udrže n během jednoleté klinické studie u pacientů s chronickou perzistující alergickou rinitidou a nealergickou/vazomotorickou rinitidou.

Ve studii při expozici pylovému alergenu ambrózie bylo pozorováno první statisticky významné zmírnění nosních příznaků 5 minut po podání azelastin-hydrochloridu/flutikason- propionátu

(v porovnání s placebem). Během 15 minut po podání azelastin-hydrochloridu/flutikason- propionátu uvedlo 60 % pacientů klinicky relevantní snížení příznaků nejméně o 30 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intranaz álním podání dvou vstřiků azelastin-hydrochloridu/flutikason- propionátu do každé nosní dírky (548 µ g azelastin-hydrochloridu a 200 µg flutikasonu) byla průměrná hodnota (± směrodatná odchylka) maximální plazmatické koncentrace (C ) 194,5 ± 74,4 pg/ml u azelastinu max a 10,3 ± 3,9 pg/ml u flutikason- propionátu . P růměrná celková expozice (AUC) byla

4 217 ± 2 618 pg/ml · hod u azelastinu a 97,7 ± 43,1 pg/ml · hod u flutikason- propionátu. Střední doba do dosažení maximální expozice (t ) po jedné dávce byla 0,5 hodiny u azelastinu a 1,0 hodina max u flutikason- propionátu.

Při porovnání nosních sprejů obsahujících azelastin-hydrochlorid/flutikason- propionát a flutikason-pro pionát dostupný na trhu byla systémová expozice flutikasonu o ~50 % zvýšena.

Z hlediska systémové expozice azelastinu odpovídal azelastin-hydrochlorid/flutikason- propionát nosnímu spreji obsahujícímu azelastin, který je dostup ný na trhu . Nebyly zjištěny důkazy farmakokinetických interakcí mezi azelastin -hydrochloridem a flutikason- propionátem.

Distribuce

Flutikason- propionát má velký distribuční objem v ustáleném stavu (přibližně 318 litrů). Vazba na bílkoviny krevní plazmy činí 91 %.

Distribuční objem azelastinu je vysoký, což svědčí o distribuci zejména do periferní tkáně. Vazba na bílkoviny krevní plazmy je 80 -90 %. Oba přípravky mají také široká terapeutick á okna. Proto jsou reakce v důsledku kompetice na vazebných místech nepravděpodobné .

Biotransformace

Flutikason- propionát se rychle vylučuje ze systémového oběhu, hlavně jaterním metabolismem na neaktivní metabolit s kyselinou karboxylovou prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4. Perorálně užitý flutikason- propionát také podléhá rozsáhlému metabolismu při první m průchodu játry. Azelastin se metabolizuje na N- desmethylazelastin prostřednictvím různých izoenzymů CYP, zejména

CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C19.

Eliminace

Po intravenózním podání je flutikason- propionát při dávce 250 -1 000 mikrogramů eliminován lineárně a je charakterizován vysokou plazmatickou clearance (Cl = 1,1 l/min). Maximální plazmatická koncentrace je během 3 -4 hodin redukována přibližně o 98 %; pouze nízké plazmatické koncentrace byly pozorovány po 7,8 hodinách terminálního poločasu. Renální clearance flutikason - propionátu je zanedbatelná (< 0,2 %), renální clearance metabolitu obsahujícího karboxylovou skupinu je nižší než

5 %. Hlavní cestou eliminace je exkrece flutikason- propionátu a jeho metabolitů žlučí.

Poločas eliminace azelastinu z plazmy po jednorázové dávce činí přibližně 20 až 25 hodin u azelastinu a přibližně 45 hodin u terapeuticky aktivního metabolitu N - desmethylazelastinu. Vylučování probíhá hlavně stolicí. Trvalá exkrece malých množství dávky stolicí nasvědčuje tomu, že může v malé míře probíhat enterohepatální cirkulace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Flutikason- propionát

Nálezy ve všeobecných toxikologických studiích byly podobné jako u jiných glukokortikoidů a souvisely s nadměrným farmakologickým účinkem. Není pravděpodobné, že by tyto nálezy byly relevantní pro člověka, neboť při doporučených na z álních dávkách je systémová expozice minimální.

V konvenčních genotoxických studiích nebyly zjištěny genotoxické účinky flutikason- propionátu.

Zároveň ve dvouleté inhalační studii u potkanů a myší nedošlo k žádnému zvýšení incidence nádorů souvisejících s léčbou .

Ve studiích na zvířatech bylo zjištěno, že glukokortikoidy vyvolávají malformace včetně rozštěpu patra a intrauterinní růstové restrikce. Tyto nálezy také pravděpodobně nejsou relevantní pro člověka, neboť při doporučených dávkách podávaných intranazálně je systémová expozice minimální (viz bod 5.2).

Azelastin-hydrochlorid

Azelastin-hydrochlorid u morčete neprokázal žádný senzibilizační potenciál. Azelastin neprokázal genotoxický potenciál ve škále in vitro a in vivo testů, ani žádný karcinogenní potenciál u potkanů a myší. U samců a samic potkanů způsobily perorální dávky azelastinu vyšší než 3 mg/kg/den snížení indexu fertility závislé na dávce.

Ve studiích chronické toxicity nebyly u samců ani samic zjištěny žádné změny pohlavních orgánů vztahující se k léčivé látce, při podávání toxických dávek samicím se však vyskytly embryotoxické a teratogenní účinky u potkanů, myší a králíků (např. malformace skeletu byly pozorovány u potkanů a myší v dávkách 68,6 mg/kg/den).

Azelastin-hydrochlorid/flutikason- propionát

Studie intranaz ální toxicity azelastin-hydrochloridu/flutikason- propionát u po podání opakovaných dáv ek u potkanů v trvání až 90 dnů a u psů v trvání až 14 dnů neodhalily žádné nové nežádoucí účinky v porovnání s jednotlivými složkami přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dinatrium- edetát

Glycerol

M ikrokrystalická celulóza

S odná sůl karmelózy

P olysorbát 80

Roztok benzalkonium-chloridu

Fenethylalkohol

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření : 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z oranžově zbarveného skla třídy I s mechanickým rozprašovačem, nosní polypropylenový aplikátor (dávkovač ) a ochrann ý kryt , lahvička obsahuje 23 g (nejméně 120 vstřiků ) suspenze.

Velikost balení:

1 lahvička obsahuje 23 g suspenze v 25ml lahvičce (nejméně 120 vstřiků )

3 lahvičky v jednom balení, každá lahvička obsahuje 23 g suspenze v 25ml lahvičce (nejméně

120 vstřiků)

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

69/334/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 6. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 8. 2025