SPC235509

Sp. zn. sukls340117/2024, sukls340118/2024 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lymerexo 2,5 mg/850 mg potahované tablety Lymerexo 2,5 mg/1 000 mg potahované tablety

1. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Lymerexo 2,5 mg/850 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg linagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu. Lymerexo 2,5 mg/1 000 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg linagliptinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

1. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Lymerexo 2,5 mg/850 mg potahované tablety: Růžovo-oranžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety označené L1 na jedné straně. Rozměry tablety: přibližně 20×10 mm). Lymerexo 2,5 mg/1 000 mg potahované tablety: Světle růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety označené L2 na jedné straně. Rozměry tablety:přibližně 21×10 mm).

1. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Přípravek Lymerexo je indikován u dospělých s diabetem mellitem typu 2 jako přídavná léčba k dietě a tělesnému cvičení pro zlepšení kontroly glykemie:

• u pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu samotného
• v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě diabetu, včetně inzulinu, u pacientů

nedostatečně kontrolovaných metforminem a těmito léčivými přípravky

• u pacientů již léčených kombinací linaglitptinu a metforminu ve formě samostatných tablet.

(viz body 4.4, 4.5 a 5.1, kde jsou k dispozici údaje o různých kombinacích). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min) Dávku protihyperglykemické léčby přípravkem Lymerexo je nutno stanovit individuálně podle pacientova aktuálního režimu, účinnosti a snášenlivosti, aniž by byla překročena maximální doporučená denní dávka 5 mg linagliptinu a 2 000 mg metformin-hydrochloridu. Pacienti nedostatečně kontrolovaní maximální tolerovanou dávkou metforminu v monoterapii U pacientů nedostatečně kontrolovaných samotným metforminem má obvyklá úvodní dávka tohoto přípravku obsahovat linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku již užívaného metforminu. 1

Pacienti převádění ze současného užívání linagliptinu a metforminu U pacientů převáděných ze současného užívání linagliptinu a metforminu je třeba podávání tohoto přípravku zahájit v dávce odpovídající dávce již užívaného linagliptinu a metforminu. Pacienti nedostatečně kontrolovaní na dvojité kombinované terapii s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylurey Dávka tohoto přípravku má obsahovat linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud jsou linagliptin a metformin- hydrochlorid užívány v kombinaci s derivátem sulfonylurey, může nastat potřeba nižší dávky derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). Pacienti nedostatečně kontrolovaní na dvojité kombinované terapii s inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu Dávka tohoto přípravku má obsahovat linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně (celková denní dávka 5 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud jsou linagliptin a metformin- hydrochlorid užívány v kombinaci s inzulinem, může nastat potřeba nižší dávky inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). Pro různé dávky metforminu je tento přípravek k dispozici v síle 2,5 mg linagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu a v síle 2,5 mg linagliptinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu. Zvláštní populace Starší pacienti Protože se metformin vylučuje renálně, je při podávání linagliptinu/metforminu nutná vyšší opatrnost s rostoucím věkem pacienta. Při prevenci laktátové acidózy spojené s metforminem je nezbytná monitorace funkce ledvin, a to zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4). Porucha funkce ledvin Rychlost glomerulární filtrace (GFR) má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být funkce ledvin vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců. Před zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4). Pokud není k dispozici odpovídající síla tohoto přípravku, je třeba použít jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky. Tabulka 1: Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin Porucha funkce jater Podávání tohoto přípravku se nedoporučuje u pacientů s poruchou funkce jater z důvodu léčivé látky metformin (viz body 4.3 a 5.2). Klinická zkušenost s linagliptinem/metforminem u pacientů s poruchou funkce jater chybí. 2

Pediatrická populace V klinickém hodnocení nebyla u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let stanovena účinnost (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Léčba linagliptinem se proto u dětí a dospívajících nedoporučuje. Linagliptin nebyl zkoumán u pediatrických pacientů ve věku do 10 let. Způsob podání Tento přípravek je třeba užívat dvakrát denně spolu s jídlem ke snížení gastrointestinálních nežádoucích účinků spojených s metforminem. Všichni pacienti mají pokračovat v dietě s odpovídajícím rozložením příjmu sacharidů v průběhu dne. Pacienti s nadváhou mají pokračovat v dietě s omezením příjmu energie. Pokud je nějaká dávka opomenuta, je třeba ji užít ihned, jakmile si na ni pacient vzpomene. Nesmí však být užita dvojnásobná dávka ve stejnou dobu. V takovém případě je třeba opomenutou dávku vynechat. 4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.
• Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).
• Diabetické prekóma.
• Těžká porucha funkce ledvin (GFR < 30 ml/min).
• Akutní stavy, které mohou narušit funkce ledvin, jako je: dehydratace, těžká infekce, šok.
• Onemocnění, které může způsobit tkáňovou hypoxii (zejména akutní onemocnění nebo zhoršení

chronického onemocnění), jako je: dekompenzované srdeční nebo respirační selhání, nedávný infarkt myokardu, šok.

• Porucha funkce jater, akutní otrava alkoholem, alkoholismus (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecně Linagliptin/metformin se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu. Hypoglykemie Když byl linagliptin přidán k derivátu sulfonylurey k již existující léčbě metforminem, výskyt hypoglykemie se oproti placebu zvýšil. Deriváty sulfonylurey a inzulinu jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Proto se doporučuje opatrnost, pokud je linagliptin/metformin užíván v kombinaci s derivátem sulfonylurey a/nebo inzulinem. Lze zvážit snížení dávky derivátu sulfonylurey nebo inzulinu (viz bod 4.2). Hypoglykemie není zjištěna jako nežádoucí účinek linagliptinu, metforminu nebo linagliptinu a metforminu. V klinických hodnoceních byly frekvence výskytu hypoglykemie srovnatelně nízké u pacientů užívajících linagliptin v kombinaci s metforminem nebo samotný metformin. Laktátová acidóza Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení funkce ledvin nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení funkce ledvin; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy. V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem. Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit funkci ledvin (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5). 3

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát. Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními: U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhledem k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění. Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení. Podání jodovaných kontrastních látek Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5. Funkce ledvin Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění funkce ledvin (viz bod 4.3). Funkce srdce U pacientů se srdečním selháním hrozí vyšší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. U pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním lze linagliptin/metformin používat při pravidelném monitorování funkce srdce a ledvin. U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je linagliptin/metformin kontraindikován (viz bod 4.3) Chirurgický zákrok Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že funkce ledvin byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní. Starší pacienti Při léčbě pacientů ve věku 80 let a vyšším je nutná opatrnost (viz bod 4.2). Změna klinického stavu pacientů s dříve kompenzovaným diabetem typu 2 Protože přípravek Lymerexo obsahuje metformin, má být pacient s diabetem typu 2, dříve dobře kompenzovaným při podávání tohoto přípravku, u kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická nemoc (zvláště vágní a špatně definovaná nemoc), ihned vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření má zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolytů a ketolátek, krevní glukosy, a pokud je to indikováno, pH krve, hladin laktátu, pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě, musí být léčba ihned vysazena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření. Akutní pankreatitida Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. U pacientů užívajících linagliptin byla pozorována akutní pankreatitida. Ve studii kardiovaskulární a renální bezpečnosti (CARMELINA) s mediánem observačního období 2,2 roku byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo. Pacienti mají být informováni o typických příznacích akutní pankreatitidy. Pokud existuje podezření na pankreatitidu, je třeba podávání linagliptinu/metforminu ukončit; pokud je akutní pankreatitida 4 potvrzena, léčba linagliptinem/metforminem se nemá znovu zahájit. U pacientů s anamnézou pankreatitidy je třeba opatrnosti. Bulózní pemfigoid U pacientů užívajících linagliptin hlášen bulózní pemfigoid. Ve studii CARMELINA byl bulózní pemfigoid hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo. Při podezření na bulózní pemfigoid je třeba linagliptin/metformin vysadit. Vitamín B 12 Metformin může snížovat hladiny vitamínu B . Riziko nízkých hladin vitamínu B se zvyšuje se 12 12 zvyšující se dávkou metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují nedostatek vitamínu B . V případě podezření na nedostatek vitamínu B (jako je anémie 12 12 nebo neuropatie), je třeba monitorovat hladiny vitamínu B v séru. U pacientů s rizikovými faktory pro 12 nedostatek vitamínu B může být pravidelné monitorování vitamínu B nezbytné. Léčba metforminem 12 12 má pokračovat tak dlouho, dokud je tolerována a není kontraindikována, a má být poskytnuta vhodná nápravná léčba nedostatku vitamínu B v souladu se současnými klinickými doporučeními. 12 Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Takové studie ale byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, tj. s linagliptinem a metforminem. Současné podávání opakovaných dávek linagliptinu a metforminu významně nezměnilo u zdravých dobrovolníků i pacientů farmakokinetiku linagliptinu nebo metforminu. Linagliptin Hodnocení interakcí in vitro Linagliptin je slabým kompetitivním a slabým až středně silným ireverzibilním inhibitorem izoenzymu CYP3A4, jiné CYP izoenzymy ale neinhibuje. Není induktorem CYP izoenzymů. Linagliptin je substrátem glykoproteinu P a slabě inhibuje glykoproteinem P zprostředkovaný transport digoxinu. Na základě těchto výsledků a studií lékových interakcí in vivo je považováno za nepravděpodobné, že by linagliptin vedl k interakcím s jinými substráty P-gp. Hodnocení interakcí in vivo Účinky dalších léčivých přípravků na linagliptin Klinické údaje popsané níže naznačují, že riziko klinicky významných interakcí se současně podávanými léčivými přípravky je nízké. Metformin: Opakované podávání metformin-hydrochloridu v dávce 850 mg třikrát denně současně s linagliptinem v dávce 10 mg jednou denně nevedlo u zdravých jedinců ke klinicky významné změně farmakokinetiky linagliptinu. Deriváty sulfonylurey: Farmakokinetika linagliptinu v dávce 5 mg v ustáleném stavu se nezměnila současným podáním jednotlivé dávky 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu). Ritonavir: Současné podání jednotlivé perorální dávky 5 mg linagliptinu a opakovaných perorálních dávek 200 mg ritonaviru, silného inhibitoru glykoproteinu P a CYP3A4, zvýšilo AUC linagliptinu přibližně dvojnásobně a C linagliptinu přibližně trojnásobně. Koncentrace nevázané látky, které jsou obvykle max menší než 1 % terapeutické dávky linagliptinu, byly zvýšeny 4-5krát po současném podávání s ritanovirem. Simulace ustálených plazmatických koncentrací linagliptinu s ritonavirem a bez něj naznačily, že zvýšená expozice nebude spojena se zvýšenou akumulací. Tyto změny ve farmakokinetice 5 linagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Proto se neočekávají klinicky významné interakce s jinými inhibitory glykoproteinu P/CYP3A4. Rifampicin: Opakované podávání 5 mg linagliptinu s rifampicinem, silným induktorem glykoproteinu P a CYP3A4, vedlo k 39,6% poklesu AUC, respektive 43,8% poklesu C linagliptinu v ustáleném stavu, a k přibližně max o 30 % snížené inhibici DPP-4 v době minimálních (trough) koncentrací. Plné účinnosti linagliptinu v kombinaci se silnými induktory P-gp by tedy nemuselo být dosaženo, zvláště pokud jsou podávány dlouhodobě. Nebylo zkoumáno současné podávání s jinými silnými induktory glykoproteinu P a CYP3A4, jako je karbamazepin, fenobarbital a fenytoin. Účinky linagliptinu na jiné léčivé přípravky Jak je uvedeno níže, v klinických studiích neměl linagliptin klinicky významný účinek na farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, warfarinu, digoxinu nebo perorálních antikoncepčních přípravků, což poskytuje in vivo důkaz o nízké tendenci k vyvolání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glykoproteinu P a transportérem organických kationtů (OCT). Metformin: Opakované podávání linagliptinu v dávce 10 mg denně současně s 850 mg metformin-hydrochloridu, který je substrátem OCT, nemělo žádný významný účinek na farmakokinetiku metforminu u zdravých jedinců. Proto není linagliptin inhibitorem transportu zprostředkovaného OCT. Deriváty sulfonylurey: Opakované podávání linagliptinu v perorální dávce 5 mg současně s jednotlivou perorální dávkou 1,75 mg glibenklamidu (glyburidu) vedlo ke klinicky nevýznamnému 14% snížení AUC i C max glibenklamidu. Protože glibenklamid je metabolizován primárně CYP2C9, tyto údaje také podporují závěr, že linagliptin není inhibitorem CYP2C9. Klinicky významné interakce se neočekávají s jinými deriváty sulfonylurey (například glipizidem, tolbutamidem a glimepiridem), které jsou podobně jako glibenklamid primárně eliminovány prostřednictvím CYP2C9. Digoxin: Opakované podávání linagliptinu v dávce 5 mg denně spolu s opakovanými dávkami 0,25 mg digoxinu nemělo žádný účinek na farmakokinetiku digoxinu u zdravých jedinců. Linagliptin tedy in vivo není inhibitorem transportu zprostředkovaného glykoproteinem P. Warfarin: Opakované denní dávky linagliptinu 5 mg nezměnily farmakokinetiku S(-) nebo R(+) warfarinu, který je substrátem CYP2C9, a to po podání warfarinu v jednotlivé dávce. Simvastatin: Opakované denní dávky linagliptinu měly u zdravých jedinců minimální účinek na farmakokinetiku simvastatinu, citlivého substrátu CYP3A4, v ustáleném stavu. Po podávání supraterapeutické dávky 10 mg linagliptinu současně se 40 mg simvastatinu denně po dobu 6 dní se plazmatická AUC simvastatinu zvýšila o 34 % a plazmatická C o 10 %. max Perorální antikoncepční přípravky: Současné podávání s 5 mg linagliptinu nezměnilo farmakokinetiku levonorgestrelu nebo ethinylestradiolu v ustáleném stavu. Metformin Kombinace vyžadující bezpečnostní opatření při podávání Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají ze své podstaty hyperglykemickou aktivitu. Pacient o tom má být informován a je třeba provádět častější kontroly hladiny glukózy v krvi, a to zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. Pokud je to nutné, je třeba upravit dávku léčivých přípravků působících proti hyperglykemii během léčby takovými léčivými přípravky a po jejich vysazení. 6

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit funkce ledvin, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení léčby nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování funkce ledvin. Transportéry organických kationtů (OCT) Metformin je substrát transportérů OCT1 i OCT2. Současné podávání metforminu s

• Inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snižovat účinnost metforminu.
• Induktory OCT1 (jako je rifampicin) může zvyšovat gastrointestinální absorpci a účinnost

metforminu.

• Inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib,

isavukonazol) může snižovat renální eliminaci metforminu, což může vést ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě.

• Inhibitory OCT1 i OCT2 (jako je krizotinib, olaparib) může změnit účinnost a renální eliminaci

metforminu. Doporučuje se proto opatrnost zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin, když jsou tyto léky podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvyšovat. Je-li třeba, může být zvážena úprava dávky metforminu, protože inhibitory/induktory OCT mohou měnit účinnost metforminu. Souběžné použití se nedoporučuje Alkohol Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater. Jódové kontrastní látky Linagliptin/metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena funkce ledvin a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Podávání linagliptinu těhotným ženám nebylo studováno. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Omezené množství údajů naznačuje, že použití metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie reprodukční toxicity na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé účinky (viz bod 5.3). Neklinické reprodukční studie nesvědčily o aditivním teratogenním účinku, který by bylo možno přičíst současnému podávání linagliptinu a metforminu. Linagliptin/metformin se během těhotenství nemá podávat. Pokud pacientka plánuje otěhotnění nebo pokud otěhotní, je nutno léčbu linagliptinem/metforminem přerušit a co nejdříve ji změnit na léčbu inzulinem, aby se snížilo riziko malformací plodu spojené s abnormální hladinou glukózy v krvi. Kojení Studie na zvířatech prokázaly vylučování metforminu i linagliptinu do mléka u potkanů v laktaci. U člověka je metformin vylučován do lidského mateřského mléka v malém množství. Není známo, zda je do lidského mateřského mléka vylučován linagliptin. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání linagliptinu/metforminu. Fertilita Účinek linagliptinu/metforminu na fertilitu člověka nebyl studován. U samic a samců potkana nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky linagliptinu na fertilitu (viz bod 5.3). 7

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek Lymerexo nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti však musí být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud linagliptin/metformin užívají v kombinaci jinými léčivými přípravky ze skupiny antidiabetik, o kterých je známo, že způsobují hypoglykemii (například deriváty sulfonylurey). 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost linagliptinu v dávce 2,5 mg dvakrát denně (nebo jeho bioekvivalentu v dávce 5 mg jednou denně) v kombinaci s metforminem byla hodnocena u více než 6 800 pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu. Ve studiích kontrolovaných placebem bylo léčeno více než 1 800 pacientů terapeutickou dávkou buď 2,5 mg linagliptinu dvakrát denně nebo jejím bioekvivalentem v dávce 5 mg linagliptinu jednou denně v kombinaci s metforminem po dobu ≥ 12/24 týdnů. V souhrnné analýze sedmi placebem kontrolovaných hodnocení byl celkový výskyt nežádoucích příhod u pacientů léčených placebem a metforminem srovnatelný s výskytem pozorovaným u linagliptinu v dávce 2,5 mg a metforminu (54,3 % a 49,0 %). Přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod bylo srovnatelné mezi pacienty, kteří dostávali placebo a metformin, a pacienty léčenými linagliptinem a metforminem (3,8 % a 2,9 %). Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem linagliptinu s metforminem byl průjem (1,6 %) se srovnatelnou frekvencí jako u metforminu s placebem (2,4 %). Může dojít k hypoglykemii, když se linagliptin/metformin podává současně s derivátem sulfonylurey (≥ 1 případ na 10 pacientů). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických hodnoceních u kombinace linagliptin a metformin nebo při použití jednotlivých složek (linagliptin nebo metformin) v klinických hodnoceních či v období po uvedení léčivého přípravku na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky hlášené dříve u jedné z léčivých látek mohou být možnými nežádoucími účinky i u linagliptinu/metforminu, i když nebyly v klinických hodnoceních s tímto léčivým přípravkem pozorovány. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence výskytu. Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali linagliptin a metformin v monoterapii (jako jednotlivé složky nebo v kombinaci) nebo jako přídavnou léčbu k jiné antidiabetické léčbě, v klinickém hodnocení a ze zkušenosti po uvedení přípravku na trh 8

• Na základě zvýšení lipázy na > 3násobek ULN pozorovaného v klinických hodnoceních

Na základě studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA), viz také níže

§ Zjištěné nežádoucí účinky při monoterapii metforminem. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravcích obsahujících metformin † Viz bod 4.4 1 Nežádoucí účinky pozorované u kombinace linagliptinu/metforminu s deriváty sulfonylurey 2 Nežádoucí účinky pozorované u kombinace linagliptinu/metforminu s inzulinem Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykemie V jedné studii byl linagliptin podáván jako přídavná léčba k metforminu s derivátem sulfonylurey. Když byl linagliptin a metformin podáván v kombinaci s derivátem sulfonylurey, byla hypoglykemie nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou (linagliptin s metforminem a derivátem sulfonylurey 23,9 % oproti 16,0 % u placeba s metforminem a derivátem sulfonylurey). Když byl linagliptin a metformin podáván v kombinaci s inzulinem, byla hypoglykemie nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou, ale vyskytovala se v míře srovnatelné s kombinací placeba a metforminu s inzulinem (linagliptin s metforminem a inzulinem 29,5 % oproti 30,9 % u skupiny s placebem s metforminem a inzulinem); frekvence vážných epizod (vyžadujících pomoc) byla přitom nízká (1,5 %, respektive 0,9 %). Další nežádoucí účinky Gastrointestinální poruchy, jako je nauzea, zvracení, průjem a snížená chuť k jídlu a bolest břicha, se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby linagliptinem/metforminem nebo metformin-hydrochloridem a ve většině případů ustupují spontánně. Preventivně se doporučuje užívat linagliptin/metformin během jídla nebo po něm. Gastrointestinální snášenlivost může též zlepšit pomalé zvyšování dávky metformin- hydrochloridu. Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) Ve studii CARMELINA byla hodnocena kardiovaskulární a renální bezpečnost linagliptinu v porovnání s placebem u pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným v anamnéze stávajícím makrovaskulárním onemocněním nebo onemocněním ledvin (viz bod 5.1). Do studie bylo zařazeno 3 494 pacientů léčených linagliptinem (5 mg) a 3 485 pacientů užívajících placebo. Oba typy léčby byly přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA1c a na KV rizikové faktory. 9

Celková incidence nežádoucích příhod a závažných nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících linagliptin podobná jako u pacientů užívajících placebo. Bezpečnostní údaje z této studie byly ve shodě s dříve známým bezpečnostním profilem linagliptinu. U léčené populace byly závažné hypoglykemické příhody (vyžadující pomoc) hlášeny u 3,0 % pacientů užívajících linagliptin a u 3,1 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří při vstupu do studie užívali derivát sulfonylurey, byla incidence závažné hypoglykemie 2,0 % u pacientů léčených linagliptinem a 1,7 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených při vstupu do studie inzulinem byla incidence závažné hypoglykemie 4,4 % u pacientů léčených linagliptinem a 4,9 % u pacientů užívajících placebo. V celém observačním období studie byla pozitivně posouzená akutní pankreatitida hlášena u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem a u 0,1 % pacientů užívajících placebo. Bulózní pemfigoid byl ve studii CARMELINA hlášen u 0,2 % pacientů léčených linagliptinem a nebyl hlášen u žádného pacienta užívajícího placebo. Pediatrická populace V klinických hodnoceních u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem mellitem typu 2 byl bezpečnostní profil linagliptinu celkově podobný bezpečnostnímu profilu zjištěnému u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky, případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz 4.9 Předávkování Linagliptin Během kontrolovaných klinických hodnocení u zdravých jedinců nebyly jednotlivé dávky až do 600 mg linagliptinu (odpovídá 120násobku doporučené dávky) spojeny se zvýšením nežádoucích příhod závislých na dávce. U člověka neexistuje žádná zkušenost s dávkami nad 600 mg. Metformin Hypoglykemie nebyla pozorována při dávkách metformin-hydrochloridu až do výše 85 g, ačkoliv se za těchto okolností objevovala laktátová acidóza. Značné předávkování metformin-hydrochloridem nebo současná přítomnost rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je naléhavý stav, který je nutno léčit za hospitalizace v nemocnici. Nejúčinnějším způsobem odstranění laktátu a metformin-hydrochloridu je hemodialýza. Vedení léčby V případě předávkování je vhodné provést obvyklá podpůrná opatření, například odstranit nevstřebaný přípravek z gastrointestinálního traktu, a pokud je to nutné, zahájit klinické monitorování a klinická opatření.

1. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD11. 10

Přípravek Lymexero kombinuje dva léčivé přípravky působící proti hyperglykemii, které mají doplňující se mechanismus účinku při zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem II. typu: linagliptin, inhibitor dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, zástupce třídy biguanidů. Linagliptin Mechanismus účinku Linagliptin je inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptidyl-peptidáza 4), enzymu, který je zapojen do inaktivace inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid). Tyto hormony jsou enzymem DPP-4 rychle degradovány. Oba inkretiny jsou zapojeny do fyziologické regulace homeostázy glukózy. Inkretiny se v průběhu dne vylučují na nízké bazální úrovni a jejich hladiny se zvyšují okamžitě po příjmu jídla. GLP-1 a GIP zvyšují biosyntézu inzulinu a jeho sekreci z beta buněk pankreatu za přítomnosti normální či zvýšené hladiny glukózy v krvi. Vedle toho GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což má za následek pokles výdeje glukózy z jater. Linagliptin se velmi efektivně a reverzibilně váže na DPP-4, a tím vede k setrvalému zvýšení a prodloužení hladin aktivních inkretinů. Linagliptin v závislosti na glukóze zvyšuje sekreci inzulinu a snižuje sekreci glukagonu, čímž vede k celkovému zlepšení glukózové homeostázy. Linagliptin se váže na DPP-4 selektivně a in vitro vykazuje > 10 000násobnou selektivitu oproti aktivitě na DPP-8 nebo DPP-9. Metformin Mechanismus účinku Metformin-hydrochlorid je biguanid působící proti hyperglykemii a snižující jak bazální, tak i postprandiální plazmatickou hladinu glukózy. Nezvyšuje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii. Metformin-hydrochlorid může působit třemi mechanismy:

1. v játrech snížením produkce glukózy inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
2. ve svalech zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání a využití glukózy,
3. ve střevě opožděnou absorpcí glukózy.

Metformin-hydrochlorid stimuluje intracelulární syntézu glykogenu účinkem na glykogensyntázu. Metformin-hydrochlorid zvyšuje transportní kapacitu všech dosud známých typů membránových transportérů glukózy (GLUT). Nezávisle na svém působení na glykemii má metformin-hydrochlorid u člověka příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno při terapeutických dávkách v kontrolovaných klinických studiích se střední nebo dlouhou dobou trvání. Metformin-hydrochlorid snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Klinická účinnost a bezpečnost Linagliptin jako přídavná terapie k léčbě metforminem U pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem byla hodnocena účinnost a bezpečnost linagliptinu v kombinaci s metforminem ve dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem, a to v trvání 24 týdnů. Linagliptin přidaný k metforminu vedl k významnému zlepšení HbA1c (změna -0,64 % ve srovnání s placebem) z průměrného výchozího stavu HbA1c 8 %. Linagliptin také vedl k významnému zlepšení plazmatické hladiny glukózy nalačno (FPG=fasting plasma glucose) o - 21,1 mg/dl a hladiny glukózy za 2 hodiny postprandiálně (PPG=postprandial glucose) o -67,1 mg/dl ve srovnání s placebem i k tomu, že větší část pacientů dosáhla cílového HbA1c < 7,0 % (28,3 % s linagliptinem oproti 11,4 % s placebem). Výskyt hypoglykemie pozorovaný u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Ve 24 týdnů trvající faktoriální studii počáteční léčby s kontrolou placebem vedl linagliptin v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) k významnému zlepšení parametrů glykemie ve srovnání s jednotlivými léčivými látkami v monoterapii, což je shrnuto v tabulce 3 (průměrný výchozí stav HbA1c 8,65 %). 11

Tabulka 3: Parametry glykemie při finální návštěvě (studie trvající 24 týdnů) pro linagliptin a metformin samostatně i v kombinaci u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu, kteří byli nedostatečně kontrolováni dietou a tělesnou aktivitou 1 Celková denní dávka linagliptinu se rovná 5 mg Průměrná snížení HbA od výchozího stavu byla obecně výraznější u pacientů s vyššími výchozími 1c hodnotami HbA . Účinky na plazmatické lipidy byly obecně neutrální. Pokles tělesné hmotnosti u 1c kombinace linagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo placeba; u pacientů na samotném linagliptinu nenastala od výchozího stavu žádná změna hmotnosti. Výskyt hypoglykemie byl podobný napříč léčebnými skupinami (placebo 1,4 %, linagliptin 5 mg 0 %, metformin 2,1 % a linagliptin 2,5 mg s metforminem dvakrát denně 1,4 %). Účinnost a bezpečnost linagliptinu v dávce 2,5 mg dvakrát denně oproti 5 mg jednou denně v kombinaci s metforminem u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při léčbě metforminem v monoterapii byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem s trváním v délce 12 týdnů. Linagliptin v dávce 5 mg jednou denně a 2,5 mg dvakrát denně vedl ke srovnatelně (CI: -0,07; 0,19) 12

významnému snížení HbA1c -0,80 % (od výchozího stavu 7,98 %) a -0,74 % (od výchozího stavu 7,96 %) ve srovnání s placebem. Pozorovaný výskyt hypoglykemie u pacientů léčených linagliptinem byl podobný jako u placeba. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Linagliptin jako přídavná léčba k terapii kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey Placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu v dávce 5 mg oproti placebu u pacientů nedostatečně léčených kombinací metforminu a derivátu sulfonylurey. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA1c (změna o -0,62 % ve srovnání s placebem) z průměrné výchozí hodnoty HbA 8,14 %. Linagliptin také vykázal významné zlepšení, 1c pokud jde o pacienty dosahující cílového HbA < 7,0 % (31,2 % u linagliptinu oproti 9,2 % u placeba) 1c a také u plazmatické glykemie nalačno (FPG) se snížením -12,7 mg/dl ve srovnání s placebem. Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. Linagliptin jako přídavná léčba ke kombinované terapii metforminem a empagliflozinem U pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem a empagliflozinem (10 mg (n=247) nebo 25 mg (n=217)) vedla 24týdenní léčba přídavnou terapií 5 mg linagliptinu k upraveným průměrným snížením HbA oproti výchozímu stavu o -0,53 % (významný rozdíl oproti přídavnému placebu -0,32 % (95% 1c CI -0,52; -0,13), respektive -0,58 % (významný rozdíl vůči přídavnému placebu -0,47 % (95% CI -0,66; -0,28). V porovnání s placebem dosáhl statisticky významně větší podíl pacientů s výchozím HbA ≥ 1c 7,0 % a léčených linagliptinem v dávce 5 mg cílového HbA < 7 %. 1c Linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem Placebem kontrolovaná studie trvající 24 týdnů byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti linagliptinu (5 mg jednou denně) přidaného k inzulinu spolu s metforminem nebo bez metforminu. V tomto hodnocení 83 % pacientů užívalo metformin v kombinaci s inzulinem. Linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem vedl k významnému zlepšení hodnot HbA v této podskupině s -0,68% (CI: 1c -0,78; -0,57) upravenou průměrnou změnou od výchozího stavu (průměrná výchozí hodnota HbA 1c 8,28 %) ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem a inzulinem. Ani v jedné z obou skupin nenastala žádná významná změna tělesné hmotnosti od výchozího stavu. Data o linagliptinu jako přídavné léčbě k metforminu ve srovnání s glimepiridem po 24 měsících Ve studii srovnávající účinnost a bezpečnost přidání linagliptinu v dávce 5 mg nebo glimepiridu (průměrná dávka 3 mg) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie při monoterapii metforminem byla průměrná snížení HbA u linagliptinu -0,16 % (průměrná výchozí hodnota HbA 7,69 %) a -0,36 1c 1c % u glimepiridu (průměrná výchozí hodnota HbA 7,69 %), přičemž průměrný léčebný rozdíl byl 0,20 1c % (97,5% CI: 0,09; 0,299). Výskyt hypoglykemie ve skupině linagliptinu (7,5 %) byl významně nižší než ve skupině glimepiridu (36,1 %). U pacientů léčených linagliptinem došlo k významnému průměrnému snížení tělesné hmotnosti od výchozích hodnot ve srovnání s významným nárůstem tělesné hmotnosti u pacientů léčených glimepiridem (-1,39 oproti +1,29 kg). Linagliptin jako přídavná léčba u starších pacientů (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu Účinnost a bezpečnost linagliptinu u starších pacientů (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu byla hodnocena v dvojitě zaslepené studii s trváním 24 týdnů. Pacienti užívali jako již existující léčbu metformin a/nebo derivát sulfonylurey a/nebo inzulin. Dávkování již existující antidiabetické léčby bylo udržováno stabilní během prvních 12 týdnů, poté byly povoleny úpravy této léčby. Linagliptin vedl k významnému zlepšení HbA (-0,64% změna ve srovnání s placebem po 24 týdnech) z průměrného výchozího stavu 1c HbA 7,8 %. Ve srovnání s placebem linagliptin také vykázal významné zlepšení hodnot plazmatické 1c glykemie nalačno (FPG). Tělesná hmotnost se mezi skupinami významně nelišila. V souhrnné analýze pacientů ve vyšším věku (≥ 70 let) s diabetem II. typu (n=183), kteří užívali metformin a bazální inzulin jako již existující léčbu, linagliptin v kombinaci s metforminem a inzulinem vedl, ve srovnání s placebem v kombinaci s metforminem a inzulinem, k významnému zlepšení hodnot HbA s -0,81% (CI: -1,01; -0,61) upravenou průměrnou změnou od výchozího stavu (průměrná výchozí 1c hodnota HbA 8,13 %). 1c Studie kardiovaskulární a renální bezpečnosti linagliptinu (CARMELINA) CARMELINA byla randomizovaná studie u 6 979 pacientů s diabetem II. typu a se zvýšeným KV rizikem prokázaným makrovaskulárním onemocněním nebo onemocněním ledvin v anamnéze u 13 pacientů léčených linagliptinem v dávce 5 mg (3 494) nebo užívajících placebo (3 485), které byly přidány ke standardní léčbě cílené na místní standardy HbA , na KV rizikové faktory a na renální 1c onemocnění. Hodnocená populace zahrnovala 1 211 (17,4 %) pacientů ve věku ≥ 75 let a 4 348 (62,3 %) pacientů s poruchou funkce ledvin. Přibližně 19 % populace mělo eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, 28 % populace mělo eGFR ≥ 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 a 15 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota HbA při vstupu do studie byla 8,0 %. 1c Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Renální složený cílový parametr byl definován jako úmrtí z renálních příčin nebo dlouhotrvající konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD) nebo dlouhotrvající snížení eGFR o 40 % nebo více. Po dobu sledování s mediánem 2,2 roku nezvyšoval linagliptin po přidání ke standardní léčbě riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod či renálních příhod. Nebylo zvýšené riziko hospitalizace z důvodu srdečního selhání, což byl další posuzovaný cílový parametr porovnávaný se standardní léčbou bez linagliptinu u pacientů s diabetem II. typu (tabulka 4). Tabulka 4: Kardiovaskulární a renální výsledky podle léčebných skupin ve studii CARMELINA

• PR = pacient-roky

** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 V analýzách progrese albuminurie (změna z normoalbuminurie na mikro- nebo makroalbuminurii nebo z mikroalbuminurie na makroalbuminurii) byl odhadovaný poměr rizik u linagliptinu v porovnání s placebem 0,86 (95% CI: 0,78; 0,95). 14

Studie kardiovaskulární bezpečnosti linagliptinu (CAROLINA) CAROLINA byla randomizovaná studie u 6 033 pacientů s diabetem II. typu s časným nástupem a se zvýšeným KV rizikem nebo zjištěnými komplikacemi, kteří byli léčeni linagliptinem v dávce 5 mg (3 023) nebo glimepiridem v dávce 1–4 mg (3 010) přidaným ke standardní léčbě (včetně existující léčby metforminem u 83 % pacientů) cílené na místní standardy HbA a na KV rizikové faktory. 1c Průměrný věk byl u hodnocené populace 64 let, přičemž bylo zahrnuto 2 030 (34 %) pacientů ve věku ≥ 70 let. Hodnocená populace zahrnovala 2 089 (35 %) pacientů s kardiovaskulárním onemocněním a 1 130 (19 %) pacientů s poruchou funkce ledvin a s eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ve výchozím stavu. Průměrný HbA byl ve výchozím stavu 7,15 %. 1c Studie byla navržena k průkazu non-inferiority primárního kardiovaskulárního cílového parametru, složeného z času do prvního výskytu kardiovaskulárního úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu (IM) nebo nefatální cévní mozkové příhody (3P-MACE). Po dobu sledování s mediánem 6,25 roku nezvyšoval linagliptin po přidání ke standardní léčbě v porovnání s glimepiridem riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (viz tabulka 5). Výsledky byly konzistentní u pacientů léčených s použitím i bez použití metforminu. Tabulka 5: Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE) a mortalita podle léčebných skupin ve studii CAROLINA

• PR = pacient-roky

** Test non-inferiority k průkazu, že horní hranice 95% CI pro poměr rizik je menší než 1,3 Po celou dobu léčby (medián trvání léčby byl 5,9 roku) byl podíl pacientů se středně závažnou nebo závažnou hypoglykemií 6,5 % u linagliptinu oproti 30,9 % u glimepiridu, závažná hypoglykemie se vyskytla u 0,3 % pacientů léčených linagliptinem oproti 2,2 % pacientů léčených glimepiridem. Metformin Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) stanovila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u diabetu II. typu. Analýza výsledků pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety ukázala:

• významný pokles absolutního rizika jakékoliv komplikace související s diabetem ve skupině

metforminu (29,8 příhody/1 000 pacient-roků) proti dietě samotné (43,3 příhody/1 000 pacient- 15

roků), p=0,0023, a proti kombinovaným skupinám derivátu sulfonylurey a inzulinu v monoterapii (40,1 příhody/1 000 pacient-roků), p=0,0034,

• významný pokles absolutního rizika jakékoliv mortality související s diabetem: metformin

7,5 příhody/1 000 pacient-roků, dieta samotná 12,7 příhody/1 000 pacient-roků, p=0,017;

• významný pokles absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhody/1 000 pacient-

roků proti dietě samotné 20,6 příhody/1 000 pacient-roků, (p=0,011), a proti kombinovaným skupinám derivátu sulfonylurey a inzulinu v monoterapii 18,9 příhody/1 000 pacient-roků (p=0,021),

• významný pokles absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacient-roků,

dieta samotná 18 příhod/1 000 pacient-roků (p=0,01). Pediatrická populace Klinická účinnost a bezpečnost empagliflozinu v dávce 10 mg s potenciálním zvýšením dávky na 25 mg nebo linagliptinu v dávce 5 mg jednou denně byly zkoumány u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s diabetem mellitem II. typu ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami (DINAMO) po dobu 26. týdnů a v pokračovacím období sledování bezpečnosti této studie s dvojitě zaslepenou aktivní léčbou po dobu až 52 týdnů. Ve studii podstupovalo 91 % pacientů existující léčbu metforminem jako přídavnou léčbu k dietě a tělesnému cvičení. Ve výchozím stavu byla průměrná hodnota HbA 8,03 %. Při léčbě linagliptinem v dávce 5 mg nedošlo k 1c významnému zlepšení HbA . Po 26 týdnech činil léčebný rozdíl v upravené průměrné změně hodnoty 1c HbA mezi linagliptinem a placebem -0,34 % (95% CI -0,99; 0,30; p=0,2935). Upravená průměrná 1c změna hodnoty HbA oproti výchozímu stavu byla 0,33 % u pacientů léčených linagliptinem a 0,68 % 1c u pacientů, jimž bylo podáváno placebo (viz bod 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Studie bioekvivalence u zdravých jedinců ukázaly, že kombinované tablety linagliptinu/metforminu (linagliptin/metformin-hydrochlorid) jsou bioekvivalentní současnému podávání linagliptinu a metformin-hydrochloridu v tabletách samostatně. Podávání linagliptinu/metforminu 2,5/1 000 mg s jídlem nemělo za následek žádnou změnu v celkové expozici linagliptinu. U metforminu nenastala žádná změna AUC, nicméně průměrné vrcholové koncentrace metforminu v séru při podávání s jídlem poklesly o 18 %. Ve stavu sytosti bylo pozorováno zpoždění času dosažení vrcholových koncentrací metforminu v séru o 2 hodiny. Není pravděpodobné, že by tyto změny byly klinicky významné. Následující informace odráží farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek linagliptinu/metforminu. Linagliptin Farmakokinetika linagliptinu byla rozsáhle prozkoumána u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu. Po perorálním podání dávky 5 mg zdravým dobrovolníkům nebo pacientům se linagliptin rychle vstřebal, vrcholová plazmatická koncentrace (medián Tmax) se objevila za 1,5 hodiny po podání dávky. Koncentrace linagliptinu v plazmě klesá trifázicky s dlouhým terminálním poločasem (terminální poločas linagliptinu delší než 100 hodin), což je dáno zejména saturabilní těsnou vazbou linagliptinu na DPP-4, a nepřispívá k akumulaci léčivé látky. Jak bylo zjištěno při perorálním podávání opakovaných dávek 5 mg linagliptinu, efektivní poločas pro akumulaci linagliptinu je přibližně 12 hodin. Při podávání 5 mg linagliptinu jednou denně je plazmatických koncentrací ustáleného stavu dosaženo třetí dávkou. Plazmatická AUC linagliptinu se zvýšila přibližně o 33 % po 5mg dávkách v ustáleném stavu ve srovnání s první dávkou. Intraindividuální, respektive interindividuální koeficienty variace AUC linagliptinu byly malé (12,6 %, respektive 28,5 %). Vzhledem k vazbě linagliptinu na DPP-4, která je závislá na koncentraci, není farmakokinetika linagliptinu na základě celkové expozice lineární. Ve skutečnosti se celková plazmatická AUC linagliptinu zvýšila méně než úměrně dávce, zatímco nevázaná AUC se zvýšila zhruba úměrně dávce. Farmakokinetika linagliptinu se obecně podobala u zdravých jedinců a u pacientů s diabetem II. typu. 16

Absorpce Absolutní biologická dostupnost linagliptinu je přibližně 30 %. Současný příjem potravy s vysokým obsahem tuku vedl k prodloužení času do dosažení C o 2 hodiny a ke snížení C o 15 %, ale nebyl max max pozorován žádný vliv na AUC . Není očekáván žádný klinicky významný účinek změn C a T ; 0-72hod max max z tohoto důvodu je možné linagliptin užívat spolu s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Následkem vazby v tkáních je průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu po jednotlivé nitrožilní dávce 5 mg linagliptinu zdravým jedincům přibližně 1 110 litrů, což svědčí o tom, že je linagliptin ve značné míře distribuován do tkání. Vazba linagliptinu na plazmatické proteiny je závislá na koncentraci, klesá z asi 99 % při 1 nmol/l k 75–89 % při ≥ 30 nmol/l, což odráží saturaci vazby na DPP-4 se stoupající koncentrací linagliptinu. Ve vysokých koncentracích, kdy je DPP-4 plně saturována, se 70–80 % linagliptinu vázalo na jiné plazmatické proteiny než DPP-4, z čehož plyne, že 20–30 % bylo v plazmě nevázáno. Biotransformace Po perorální dávce 10 mg [14C]linagliptinu bylo přibližně 5 % radioaktivity vyloučeno močí. Metabolismus hraje v eliminaci linagliptinu podřadnou roli. Byl detekován jeden hlavní metabolit s relativní expozicí 13,3 % linagliptinu v ustáleném stavu a bylo zjištěno, že je farmakologicky neúčinný, a tak nepřispívá k plazmatické inhibiční aktivitě linagliptinu vůči DPP-4. Eliminace Po perorální dávce [14C]linagliptinu zdravým jedincům bylo přibližně 85 % podané radioaktivity vyloučeno stolicí (80 %) nebo močí (5 %) během 4 dnů dávkování. Renální clearance v ustáleném stavu byla přibližně 70 ml/min. Porucha funkce ledvin Expozice linagliptinu u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin byla za podmínek ustáleného stavu srovnatelná se zdravými jedinci. Při středně těžké poruše funkce ledvin bylo pozorováno střední zvýšení expozice, a to asi 1,7krát ve srovnání s kontrolou. Expozice u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu se závažným stupněm renální insuficience byla zvýšena asi 1,4krát ve srovnání s pacienty s diagnózou diabetes mellitus II. typu s normální funkcí ledvin. Predikce AUC linagliptinu za ustáleného stavu u pacientů v terminální fázi renálního selhání svědčily o expozici srovnatelné s expozicí u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Vedle toho se neočekává, že by linagliptin byl odstraňován ve významném stupni hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Není doporučena žádná úprava dávky linagliptinu u pacientů s poruchou funkce ledvin; proto lze pokračovat v podávání linagliptinu ve formě jednosložkové tablety ve stejné celkové denní dávce 5 mg, pokud je podávání linagliptinu/metforminu přerušeno z důvodu zjištěné poruchy funkce ledvin. Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (podle tříd Child-Pugh) byla průměrná AUC a C linagliptinu podobná jako u odpovídajících zdravých kontrolních jedinců po podání max opakovaných dávek 5 mg linagliptinu. Index tělesné hmotnosti (BMI) Index tělesné hmotnosti neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II. Klinická hodnocení před udělením rozhodnutí o registraci byla provedena při BMI až 40 kg/m2. Pohlaví Pohlaví nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II. Starší pacienti Věk neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku linagliptinu podle údajů z populační farmakokinetické analýzy fáze I a fáze II. Starší jedinci (65 až 80 let, nejstarší pacient byl ve věku 78 let) měli srovnatelné plazmatické koncentrace linagliptinu ve srovnání s mladšími jedinci. Minimální koncentrace linagliptinu byly měřeny také u pacientů ve vyšším věku (věk ≥ 70 let) s diabetem II. typu 17 ve studii fáze III s trváním 24 týdnů. Koncentrace linagliptinu v této studii byly v rozmezí hodnot pozorovaných dříve u mladších pacientů s diabetem II. typu. Pediatrická populace Pediatrická studie fáze II hodnotila farmakokinetiku a farmakodynamiku linagliptinu v dávce 1 mg a 5 mg u dětí a dospívajících ve věku ≥ 10 až < 18 let s diabetes mellitus II. typu. Pozorované farmakokinetické a farmakodynamické parametry byly konzistentní s parametry zjištěnými u dospělých jedinců. Byla prokázána superiorita linagliptinu v dávce 5 mg oproti dávce 1 mg s ohledem na minimální inhibici DPP-4 (72 % oproti 32 %, p=0,0050) a numericky vyšší redukce s ohledem na upravenou průměrnou změnu HbA1c (-0,63 % oproti -0,48 %, nevýznamné) od výchozího stavu. V důsledku omezeného souboru dat mají být výsledky interpretovány s opatrností. Pediatrická studie fáze 3 zkoumala farmakokinetiku a farmakodynamiku (změna hodnoty HbA oproti 1c výchozímu stavu) linagliptinu v dávce 5 mg u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s diabetem mellitem II. typu. Zjištěný vztah expozice-odpověď byl u pediatrických a dospělých pacientů obecně srovnatelný, avšak s menším odhadovaným účinkem léku u dětí. Perorální podávání linagliptinu vedlo k expozici v rozsahu zjištěném u dospělých pacientů. Hodnoty zjištěného geometrického průměru minimálních koncentrací a geometrického průměru koncentrací za 1,5 hodiny po podání (který představuje koncentraci blízkou tmax) v ustáleném stavu byly 4,30 nmol/l, resp. 12,6 nmol/l. Odpovídající plazmatické koncentrace u dospělých pacientů činily 6,04 nmol/l a 15,1 nmol/l. Rasa Rasa neměla žádný zjevný účinek na plazmatické koncentrace linagliptinu na podkladě souhrnné analýzy dostupných farmakokinetických údajů, včetně pacientů bělochů a pacientů hispánského, afrického a asijského původu. Vedle toho byly farmakokinetické charakteristiky linagliptinu podobné ve specifických studiích fáze I u zdravých jedinců Japonců, Číňanů a bělochů i u pacientů s diagnózou diabetes mellitus II. typu afroamerického původu. Metformin Absorpce Po perorální dávce metforminu je dosaženo T za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety max 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50–60 %. Nevstřebaný podíl zjištěný ve stolici po perorální dávce činil 20–30 %. Po perorálním podání je absorpce metformin-hydrochloridu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metformin-hydrochloridu je nelineární. Při doporučené dávce metformin-hydrochloridu v doporučeném dávkovém schématu je dosaženo plazmatických koncentrací ustáleného stavu za 24 až 48 hodin a dosažené hodnoty jsou obecně nižší než 1 mikrogram/ml. V kontrolovaných klinických hodnoceních nepřesahují maximální plazmatické hladiny metformin-hydrochloridu (C ) 5 mikrogramů/ml, a to i při maximálních dávkách. max Příjem potravy snižuje míru absorpce metformin-hydrochloridu a mírně ji pozdržuje. Po podání dávky 850 mg byl pozorován 40% pokles vrcholové plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC (plochy pod křivkou) a o 35 minut prodloužený čas do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace. Klinický význam těchto poklesů není znám. Distribuce Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin-hydrochlorid přestupuje do erytrocytů. Vrcholová koncentrace v krvi je nižší než vrcholová koncentrace v plazmě a objevuje se přibližně ve stejné době. Erytrocyty nejspíš představují sekundární distribuční kompartment. Průměrný distribuční objem (Vd) měl rozsah mezi 63-276 l. Biotransformace Metformin-hydrochlorid se vylučuje v nezměněné formě močí. U člověka nebyly identifikovány žádné metabolity. 18

Eliminace Renální clearance metformin-hydrochloridu je >400 ml/min, což svědčí o tom, že je metformin- hydrochlorid vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zjevný terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše funkce ledvin klesá renální clearance úměrně poklesu clearance kreatininu, a eliminační poločas se tudíž prodlužuje, což vede ke zvýšení hladin metformin-hydrochloridu v plazmě. Pediatrická populace Studie s jednorázovým podáním: po jednotlivé dávce 500 mg metformin-hydrochloridu byl farmakokinetický profil u pediatrických pacientů podobný jako u zdravých dospělých. Studie s opakovaným podáváním: údaje jsou omezeny na jednu studii. Po opakovaných dávkách 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se vrcholová plazmatická koncentrace (C ) max snížila přibližně o 33 % a systémová expozice (AUC ) přibližně o 40 % ve srovnání s dospělými 0-t diabetiky, kteří dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní. Protože jsou dávky titrovány individuálně na základě kontroly glykemie, má tento fakt omezený klinický význam. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Linagliptin současně s metforminem Při současném podávání linagliptinu a metforminu byly provedeny studie obecné toxicity u potkanů s trváním v délce až 13 týdnů. Jediná pozorovaná interakce mezi linagliptinem a metforminem spočívala ve snížení přírůstku tělesné hmotnosti. Žádná jiná přídavná toxicita způsobená kombinací linagliptinu a metforminu nebyla pozorována při úrovních expozice AUC ve výši až do 2- a 23násobku expozice u člověka. Studie embryofetálního vývoje u březích potkanů nesvědčila o teratogenním účinku, který by se dal přičíst současnému podávání linagliptinu a metforminu při úrovních expozice s AUC až do 4- a 30násobku expozice u člověka. Linagliptin Játra, ledviny a gastrointestinální trakt jsou hlavními cílovými orgány toxicity u myší a potkanů při opakovaném podávání dávek linagliptinu 300násobně vyšších, než je expozice u člověka. U potkanů byly pozorovány účinky na reprodukční orgány, štítnou žlázu a lymfoidní orgány při více než 1 500násobku expozice u člověka. Při středních dávkách byly pozorovány u psů silné pseudoalergické reakce druhotně způsobující kardiovaskulární změny, které byly považovány za specifické pro psy. Játra, ledviny, žaludek, reprodukční orgány, brzlík, slezina a lymfatické uzliny byly cílovými orgány toxicity u opic makaka jávského při více než 450násobku expozice u člověka. Při více než 100násobku expozice u člověka byla hlavním nálezem u těchto opic iritace žaludku. Linagliptin a jeho hlavní metabolit nevykázaly genotoxický potenciál. Dvouleté studie kancerogenity s perorálním podáním u potkanů a myší neodhalily žádný důkaz kancerogenity u potkanů a samců myší. Významně vyšší výskyt maligního lymfomu pouze u samic myší při nejvyšší dávce (> 200násobek expozice u člověka) není považován za významný pro člověka (vysvětlení: ne ve vztahu k léčbě, ale díky vysoce variabilní výchozí incidenci). Na základě těchto studií nejsou žádné obavy z kancerogenity u člověka. Dávka, při které ještě nebylo možno pozorovat nežádoucí účinky (NOAEL) na fertilitu, časný embryonální vývoj a teratogenitu u potkanů, byla určena na >900násobek expozice u člověka. NOAEL pro toxicitu mateřskou, toxicitu embryofetální a toxicitu u potomstva potkanů byla 49násobkem expozice u člověka. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u králíků při >1 000násobku expozice u člověka. NOAEL pro embryofetální toxicitu u králíků byla odvozením stanovena na 78násobek expozice u člověka a pro mateřskou toxicitu byla NOAEL 2,1násobkem expozice u člověka. Proto se považuje za nepravděpodobné, že by linagliptin ovlivňoval reprodukci při terapeutických expozicích u člověka. 19

Metformin Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

1. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Kopovidon Mikrokrystalická celulosa (E 460) Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Polyvinylalkohol (E 1203) Uhličitan vápenatý (E 170) Makrogol 3350 (E 1521) Mastek (E 553b) Červený oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu aby byl přípravek chráněn před světlem. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Blistr (PVC/PVDC/bílé PVC//Al) v krabičce obsahující 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120 potahovaných tablet nebo vícečetné balení 120 (2 balení po 60), 180 (2 balení po 90), 180 (3 balení po 60), 196 (2 balení po 98) a 200 (2 balení po 100) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

1. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 20

1. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lymerexo 2,5 mg/850 mg potahované tablety: Reg. č.: 18/702/24-C Lymerexo 2,5 mg /1 000 mg potahované tablety: Reg. č.: 18/703/24-C

1. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 7. 2026

1. DATUM REVIZE TEXTU
2. 7. 2026

| Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu | | --- | | pro kontrolu léčiv (www.sukl.gov.cz). |