Maltofer

SPC192541

sp.zn.sukls417415/2018

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Maltofer 10 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje polymaltosum ferricum 35,7 mg , což odpovídá ferrum (Fe 3+) 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml sirupu obsa huje sacharózu 200 mg, sorbitol 280 mg, etanol 96% 3,25 mg, metylparaben (E

218. 0,583 mg a propylparaben (E 216) 0,167 mg; celkové množství sodíku je 1,2 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA sirup tmavě hnědý roztok

4. KLINI CKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba nedostatku železa bez anémie (latentní nedostatek železa) a anémi e z nedostatku železa

(ma nifestní nedostatek železa) u dospělých pacientů, dospívajících a dětí.

Přípravek je těhotným možné podávat preventivně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Léčba anémie z nedostatku železa:

Léčba trvá asi 3 až 5 měsíců, dokud není dosaženo normální hodnoty hemoglobinu (Hb). Potom má léčba několik týdnů pokračovat s použitím dávek předepisovaných při nedostatku železa bez anémie, aby byly doplněny zásoby.

Léčba anémie z nedostatku železa v těhotenství:

Léčb a má pokračovat až do dosažení normální hodnoty hemoglobinu. Potom má pokračovat minimálně do konce těhotenství s použitím dávkování předepisovaného při nedostatku ž eleza bez anémie, aby byly doplněny zásoby železa a pokryta zvýšená potřeba ž eleza v těhotenství.

Léčba nedostatku železa bez anémie:

Léčba trvá 1 až 2 měsíc e.

Tabulka 1: Dávkování u dětí a dospělých:

• Kvůli nízkému dávkování lze k léčbě a prevenci nedostatku železa bez anémie u dětí a k prevenci ned ostatku železa u dětí a dospělých použít pouze železo ve formě kapek (např. Maltofer perorální kapky).

Zvláštní populace

U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, starších pacientů a u pacientů s prokázanou významnou gastrointestinální poruchou či s takovou poruchou v anamnéze nejsou dostupné buď žádné, nebo jen velmi omezen é údaje z klinických studií. Vezmeme -li v úvahu zkušenosti z období po uvedení přípravku na trh, žádné skutečnosti nenaznačují, že by bezpečnostní profil a profil účinnosti přípra vku Maltofer byl u těchto pacientů jiný; proto nejsou u těchto populací pacientů potřebná žádná specifická doporučení týkající se dávkování.

Způsob podání

Denní dávku lze rozdělit do dílčích dávek nebo jí lze užít najednou. Jídlo a pití nemá na vstřebávání železa z přípravku Maltofer v liv. Přípravek Maltofer je možné užívat bez jídla i s jídlem. Doporučuje se však užívat přípravek Maltofer během jídla nebo bezprostředně po něm. Mohou se tím zmírnit gastrointestinální nežádoucí účinky.

Maltofer lze míchat s o vocnými a zeleninovými šťávami a s dětskou nebo kojeneckou stravou. Mírná změna barvy po smíchání nemá vliv na chuť šťáv nebo dětské stravy ani na účinnost přípravku

Maltofer.

Smísení přípravku Maltofer s tekutou stravou také pomáhá předcházet zabarvení zu bů.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na polymaltosum ferricum nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod ě 6.1.

Nadměrná zátěž železem, například hemochromatóza, hemosideróza.

Poruchy využití železa, například anémie z otravy olovem, sideroach restická anémie, talasémi e.

Anémie nezpůsobená nedostatkem železa, například hemolytická anémie nebo megaloblast ov á anémie způsobená nedostatkem vitamínu B .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Anémii mohou způsobovat infekční nebo nádorová onemocnění. Vzhledem k tomu, že železo lze použít pouze po vyléčení primárního onemocnění, je doporučeno provést vyhodnocení přínosů a rizik.

Během léčby přípravkem Maltofer může dojít k tmavému zbarvení stolice; to však nemá žádný klinický význam.

Maltofer sirup obsahuje:

• Metylparaben a propylparaben

M ohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

• Sacharóz u

Obsahuje 200 mg sacha rózy v 1 ml. Toto je nutn o vzít v úvahu u pacientů s cukrovkou. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intoleranc í fruk tózy, malabsorp cí glukózy a galaktózy nebo se sachar á zo-izomalt á zovou deficiencí nemají tento příp ravek užívat. Sa charóza může být škodlivá pro zuby.

• Sodík

Obsahuje 1,2 mg sodíku v 1 ml, což odpovídá 0,06 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

• Sorbitol

Obsahuje 0,28 g sorbitolu v 1 ml. Sorbitol může způsobit zažívací obtíže a mít mírný projímavý účinek. Pacienti s here ditární intolerancí fruktózy nemají tento léčivý přípravek užívat.

• Alkohol 96 %

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,4 mg alkoholu (ethanolu) v jednom ml , což odpovídá

34 mg/10 ml (%w/v). Množství alkoholu v 10 ml (100 mg železa) tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína .

Takto malé množství al koholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve třech studiích na lidech (zkřížené studie, 22 pacientů ve studii) byly hodnoceny interakce polymaltosum ferricum (s kyselinou listovou a bez ní) s tetracyklinem a hydroxidem hlinitým. Nebylo pozorováno žádné významné snížení absorpce tetracyklinu. Koncentrace tetracyklinu v plazmě neklesla pod hodnotu minimální inhibiční koncentrace nezbytné pro bakteriostázu. Absorpce železa z polym altosum ferricum nebyla hydroxidem hlinitým ani tetracyklinem snížena. Polymaltosum ferricum lze tedy podávat současně s tetracyklinem nebo jinými fenolickými sloučeninami i s hydroxidem h linitým.

Studie na potkanech neprokázaly žádné interakce polymaltos um ferricum s tetracyklinem, hydroxidem hlinitým, acetylsalicylátem, sulfasalazinem, uhličitanem vápenatým, octanem vápenatým a fosforečnanem vápenatým v kombinaci s vitamínem D , br omazepamem, aspartátem hořečnatým,

D penicilaminem, metyldopou, paracetamolem a auranofinem.

Podobně nebyly ve studiích in vitro pozorovány žádné interakce polymaltosum ferricum se složkami potravin, jako jsou například kyselina fytová, kyselina šťavelová, tanin, alginát sodný, c holin a cholinové soli, vitamí n A , vitamín D a v itamí n E , sójový olej a sójová mouka. Tyto výsledky

3 naznačují, že polymaltosum ferricum může být užíván během jídla nebo bezprostředně po něm. Mléko nemá na vstřebávání železa z přípravku Maltofer vliv. Přípravek Maltofer lze tudíž smísit s mateřským nebo kravským mlékem.

Test detekce okultního krvácení (pro hemoglobin selektivní) není narušen, a proto není nutné léčbu přerušovat.

Současné podávání parenterálního želez a a přípravku Maltofer ne ní doporučeno, protože absorpce per orálně podaného železa by se snížila .

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

K dispozici nejsou žádné údaje z klinických studií o používání přípravku Maltofer u těhotných žen v prvním trimestru. K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné zprávy o závažných nežádoucích účincích přípravku Maltofer v terapeutických dávkách při léčbě anémie v těhotenství. U zvířat nebylo prokázáno žádné riziko pro plod ani matku (viz bod 5.3).

Studie u těhotných žen po prvním trimestru neprokázaly žádné nežádoucí účinky na matky a/nebo novorozence (viz bod 5.1) . Proto je negativní vliv na plod při podávání přípravku Maltofer nepravděpodobný (viz bod 5.3).

Koj ení

Mateřské mléko přirozeně obsahuje železo, které je vázáno na laktoferrin. Není známo, jaké množství železa přechází z polymaltosum ferri cum do mateřského mléka. Není pravděpodobné, že by podávání přípravku Maltofer kojícím ženám způsobilo u kojenců nežádoucí účin ky.

Jako prev entivní opatření mají ženy v plodném věku a těhotné a kojící ženy přípravek Maltofer užívat pouze po konzultaci s l ékařem nebo lékárníkem. Doporučuje se provést vyhodnocení přínosů a rizik.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyl y provedeny žádné relevantní studie. Není však pravděpodobné, že by přípravek Maltofer měl nějaký vliv na schopnost řídit ne bo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost a snášenlivost přípravk u Maltofer byla hodnocena v metaanalýze 24 publikací nebo zpráv o klinických studiích zahrnujících celkový počet 1 473 exponovaných pacientů .

Zásadní nežádoucí účinky léčiva, jež byly v těchto hodnoceních hlášeny, lze zařadit do čtyř tříd orgánových systémů (viz tabulka 2).

Dobře známým nežádoucím účinkem léčiva po perorálním podání přípravků obsahujících železo je změna zbarvení stolice; tento jev se však nepokládá za klinicky relevantní a bývá podhlašován .

Dalšími často pozorovanými nežádoucími účinky léčiva jsou gastrointestinální poruchy (průjem, nauzea, bolest břicha a zácpa).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky léčiva zjištěné v klinických hodnocení ch a v období po uvedení příprav ku na trh

1 Změna zbarve ní stolice byla v metaanalýze hlášena s n ižší frekvencí, jde však o dobře známý účinek léčiva při perorální léčbě železem obecně. Proto byl tento účinek zařazen do kategorie nežádoucích účinků s velmi častou frekvencí.

2 Zahrnuje bolest břicha, dyspepsii, epigastrický diskomfort, břišní distenzi.

3 Zahrnuje zvracení a regurgitaci.

4 Zahrnuje vyrážku, makulózní vyrážku a vezikulózní vyrážku.

5 Nežádoucí účinky vycházející ze spontánního hlášení po uvedení přípravku na trh s odhadovanou incidencí < 1/491 pacientů (horní hranice 95% intervalu spolehlivosti).

6 Zahrnuje mimovolní svalové kontrakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuj e to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě p ředávkování je intoxikace nebo akumulace železa u přípravku Maltofer kvůli nízké toxicitě polymaltosum ferricum (n apř. u myší nebo potkanů: smrtelná dávka, 50 % (LD ) > 2 000 mg Fe/kg

50 tělesné váhy) a řízenému vychytávání železa aktivním vstřebáváním, řízeném požadavky a omez ujícím příj em železa, nepravděpodobná. Nebyly hlášeny žádné případy náhodné otravy s fatálními následky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamick é vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antianemik a, perorální přípravky obsahující trojmocné železo, komplex železa s isomaltosou.

ATC kód: B03AB05

Mechan ismus účinku

V polymaltosum ferricum je polynukleární jádro hydroxidu železitého na povrchu obklo peno množstvím nekovalentně vázaných molekul polymaltóz y, v důsledku čehož dosahuje celková průměrná molekulová hmotnost přibližně 50 kDa. Polynukleární já dro polymaltosum ferricum obsahující železo má strukturu podobnou struktuře fyziologického proteinu f eritinu (ukazatele stavu zásob železa). Polymaltosum ferricum je stabilní komplex a ve fyziologických podmínkách neuvolňuje velké množství železa. V důsled ku velikosti jeho molekul je rozsah difuze polymaltosum ferricum přes slizniční membránu asi 40násobně nižší než u většiny solí dvojmocného železa rozpustných ve vodě, existujících ve formě vodného roztoku jako iontový komplex hexaqua- železnatý. Želez o z komplexu polymaltosum ferricum je ve střevě absorbováno prostřednictvím aktivního mechanismu.

Farmako dynamické účinky

Absorbované železo se váže na transferin a využívá se k syntéze hemoglobinu v kostní dřeni nebo se ukládá, především v játrech, kde se váže na feritin.

Informace o farmakodynamických vlastnostech při interakci s jinými léky viz bod 4.5.

K linická účinnost a bezpečnost

Účinnost přípravku Maltofer při normalizaci Hb a doplňování hladiny zásob železa byla prokázána v početných randomi zovaných, placebem nebo referenčním přípravkem kontrolovaných klinických studiích provedených u dospělých a dětí s různou hladinou železa. Do těchto hodnocení se zapojilo více než 3 800 účastníků, z nichž přibližně 2 300 byl podáván přípravek Maltofer.

Do spělí a starší pacienti

Ve dvou placebem kontrolovaných studiích přípravek Maltofer (200 mg železa /den) významně zvýšil u neanemických dospělých s nedostatkem železa po 8 týdnech léčby hodnoty Hb a po 6 měsících léčby hladinu feritinu v séru .

Ve st udiích kontrolovaných referenčním přípravkem a zahrnujících > 300 dospělých pacientů léčených přípravkem Maltofer (100 až 200 mg železa /den) došlo v důsledku léčby Maltoferem k významnému zvýšení hodnot Hb, podobnému nárůstu, jenž byl zaznamenán po 3 týdnech až 6 měsících léčby síranem železnatým nebo fumarátem železnatým .

Ukázalo se, že účinnost Maltoferu se zvyšovala v závislosti na dávce ; normálních hodnot Hb dosáhlo více pacientů užívajících 200 mg než pacientů užívajících 100 mg železa ve formě Maltoferu . Rovněž doba potřebná k dosažení normální hodnoty Hb byla tím kratší , čím vyšší byla dávka .

Bylo prokázáno, že pří pravek Maltofer byl dobře snášen a vyvolával méně nežádoucích účinků, zejména v gastrointestinálním traktu, než přípravky s dvoj mocným železem .

Placebem kontrolovan é klinick é studie u dospělých

V randomizované, jednoduše zaslepené studii bylo 46 dárců krv e s normální hodnotou Hb (≥ 135 g/l) a buď normální (hladina feritinu v séru 50 – 150 ng/ml; n = 23) nebo nedostatečnou (hladina feritinu v séru < 20 ng/ml; n = 23) zásobou železa randomizováno buď do skupiny léčené žvýkacími tabletami

Maltofer (100 mg želez a dvak rát denně s jídlem ) nebo do skupiny, jíž bylo podáváno odpovídající placebo, a to celkem po dobu 8 týdnů . U jedinců s nedo statkem železa užívajících Maltofer (n = 11) bylo ve srovnání s jedinci užívajícími placebo (n = 12) pozorováno významné zvýšení hodnoty Hb (ze

143 na 150 g/l; p = 0,03) a doplnění tělesných zásob železa ( zvýšení hladiny fer itinu v séru ze 16,2 na

43,2 ng/ml; p = 0,002). U jedinců s normální zásobou železa nevykázal přípravek Maltofer (n = 11) ani placebo (n = 12) významný účinek . Léčba žvýkacími tabletami Maltofer byla dobře snášena, nebyly hlášeny žádné symptomy gastrointestinálních poruch .

V 6měsíční , dvojitě zaslepené , randomi zované studii bylo 48 pacientů mužského pohlaví s nedostatkem železa, defin ovaným jako hladina feritinu v séru ≤ 30 ng/ml, randomizováno k léčbě tabletami Maltofer (200 mg železa /den), mikrotobolkami síran u železnatého (180 mg železa /den) nebo placeb em podávaným s jídlem a s 50 mg kyseliny askorbové . 6měsíční hodnocení dokončilo čtyřicet pět jedinců (n = 15 v každé skupině ). V 6. měsíci bylo výsledkem léčby Maltofer em zvýšení hodnoty

Hb (+3,3 g/l; p < 0,05 vs. placebo). Zvýšení hladiny feritinu v séru činilo ve skupině s Maltoferem

27,4 ng/ml (p < 0,05 vs. placebo). Léčba tabletami Maltoferu byla dobře snáše na a vyvolávala méně symptomů gastrointestinálních poruch než běžné přípravky se síranem železnatým .

Krátkodobé, referenčním přípravkem kontrolované studie ( trvající < 12 týdnů )

Ve dvojitě zaslepené , dvojitě maskované studii bylo 121 dospělých s ane mií z nedostatku železa

(definovanou jako Hb o hodnotě 85 – 120 g/l, střední obsah hemoglobinu v erytrocytu (MCH) < 28 pg a/nebo střední koncentrace hemoglobinu v erytrocytu < 33 g/dl) randomizováno k léčbě tabletami

Maltoferu (100 mg železa dvakrát denně s jídlem ; n = 60) nebo k léčbě standardní dávkou síranu železnatého (60 mg železa 3 krát denně 30 minut před jídlem ; n = 61) po dobu 9 týdnů . V souboru podle protokolu (n = 80) došlo v 3. týdnu ve skupině s Maltoferem (p = 0,01) k významnému zvýšení průměrné hodnot y Hb ze 107,4 g/l na 113,4 g/l. V 9. týdnu byla průměrná hodnota Hb ve skupině s Maltoferem 120,3 g/l (p < 0,05 vs. 3 týdny ). V souboru podle původního léčebného záměru (n = 52 v každé skupině ) se po 9 týdnech ve skupině s Maltoferem hodnoty Hb významně zv ýšily ze 108,9 g/l na 121,1 g/l (p < 0,0001). Nejčastějším nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbo u Maltoferem byl průjem (n = 5).

Studie kontrolované referenčním přípravkem trvající ≥ 12 týdnů

V otevřené, randomizované studii s jedním centrem a paralelní mi skupinami byla u 143 anemických dárců krve (Hb < 136 g/l u mužů , Hb < 120 g/l u žen ; hladina feritinu v séru < 20 ng/ml) srovnávána léčba kapkami Maltofer se sirupem síranu železnatého , 100 mg železa dvakrát denně po dobu 12 týdnů .

Hodnoty Hb, střední ho objemu erytrocytu (MCV) a MCH se u obou léčebných skupin zvýšily v podob ném rozsahu . Nárůst hladi ny feritinu v séru činil u skupiny s Maltoferem 2,6 ng/ml.

Nejčastějším nežádoucím účinkem byla intolerance projevující se v gastrointestinálním traktu, jež byla významně méně častá u léčby Maltoferem (44,7 % u skupiny se síranem železnatým vs. 8,6 – 17,5 % u skupiny s Maltoferem; p < 0,0001).

Ve 12týdenní randomizované studii byly hodnoceny dvě dávky žvýkacích tablet Maltoferu (100 mg jednou resp. dvakrát denně ) ve srovnání se síranem železnatým (60 mg dvakrát denně ). Studie se účastnilo 145 dárců krve s ane mií z nedostatku železa (Hb < 133 g/l u mužů , Hb < 116 g/l u žen ).

Tablety Maltofer byly podávány s jídlem ( snídaně a večeře ), síran železnatý byl podáván nalačno . Ze studie bylo vyřazeno celkem 15 pacientů , a to zejména v důsledku porušení protokolu . Vzhledem k normalizaci hodnot Hb se denní dávka 200 mg železa v přípravku Maltofer (100 mg dvakrát denně ) ukázala jako účinnější než dávka 100 mg železa v příp ravku Maltofer ( jednou denně ). Po završení

12 týdnů dosáhlo normální hodnoty Hb téměř 80 % pacientů, jimž byl podáván Maltofer 200 mg železa /den (n = 45), ve srovnání s 50 % pacientů, kterým byl podáván Maltofer 100 mg železa /den

(n = 40). U obou skupin s Maltoferem došlo k výskytu nauzey a zvrace ní, přičemž mezi skupinam i

nebyl v tomto ohledu žádný rozdíl . V důsledku těchto nežádoucích účinků neukončil žádný z pacientů ze skupiny s Maltoferem léčbu předčasně, zatímco ve skupině se síranem železnatým ukonči lo léčbu v důsledku nau zey a zvracení 24 % pacientů .

Studie u dos pívajících

V placebem kontrolované studii provedené u 120 dospívajících ve věku 15 až 18 let se prokázalo, že

Maltofer zlepšil hladinu železa u dospívajících s nedostatkem železa (s ane mií i bez ní). Jedinci byli rozdělen i do 4 skupin s 30 jedinci na skupi nu: kontrolní skupina s placebem, kontrolní skupina se suplementem, skupina s nedostatkem železa (saturace transferinu (TSAT) < 16 %; Hb ≥ 115 g/l u chlapců, Hb ≥ 105 g/l u děvčat) a skupina s nedostatkem železa a ane mií (Hb < 105 g/l) . Třem skupinám s akt ivní léčbou byl po dobu 8 měsíců 6 dní v týdnu podáván Maltofer ve formě tablet v dávce 100 mg železa/den. Na konci studie vykázaly všechny tři léčebné skupiny ve srovnání se skupinou s plac ebem významné zvýšení parametrů železa, včetně korekce nedostatku železa a anemie.

Nebyly hlášeny žádné gastrointestinální nežádoucí účinky.

Těhotné a kojící ženy

Ve prospěch účinnosti a bezpečnosti přípravku Maltofer vypovídá otevřená, randomizovaná, kon trolovaná studie provedená u 80 těhotných žen s ane mií z nedostatk u železa (Hb ≤ 105 g/l, hladina feritinu v séru ≤ 15 ng/ml). Pacientky byly randomizovány v poměru 1:1 a byl jim podáván buď

Maltofer (n = 39) nebo síran železnatý (n = 41), v každé skupině 100 mg železa dvakrát denně během jídla či po jídle po dobu 90 dní. Ve skupině s Maltoferem se hodnota Hb zvýšila z 96,4 ± 8,9 g/l při výchozím stavu na 103,0 ± 7,0 g/l v den 30, 110,5 ± 7,5 g/l v den 60 a 118,9 ± 5,3 g/l v den 90. V téže skupině dosáhla h ladina feritinu v séru v den 90 hodnoty 17,9 ± 3,9 ng/ml. Nežádoucí účinky byly významně méně časté ve skupině s Maltoferem než ve skupině se síranem železnatým; došlo k nim u 12 (29,3 %) a 22 (56,4 %) pacientek, v uvedeném pořadí (p = 0,015). Adherence pacientek k léčbě byla výrazně lepší ve skupině s Maltoferem. V den 90 byl průměrný počet tablet/obalů vrácených ve skupině s Maltoferem významně nižší než průměrný počet tablet vrácených ve skupině se síranem železnatým (1,53 resp. 2,97; p = 0,015).

Kontrolovan á klinick á studie u Maltoferu ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou zahrnoval a

50 zdravých, neanemických kojících matek s normálními ukazateli krevního obrazu, hladinou feritinu v séru vyšší než 30 ng/ml a dostatečným množstvím mateřského mléka. V té to studi i, jež hodnotila účinnost a bezpečnost Maltoferu u kojících matek a jejich dětí , byly 25 ženám po dobu 3 měsíců podáván y žvýkací tablety Maltoferu (100 mg železa/den), zbývajícím 25 ženám nebyl podáván žádný přípravek obsahující železo. U matek léčených Maltoferem se po 3 měsících průměrná hodnota Hb zvýšila ze 111 ± 0,41 při výchozím stavu na 124 ± 0,56 g/l a hladina feritinu v séru stoupla ze

44,53 ± 1,12 na 67,55 ± 1,2 ng/ml (p < 0,001 pro všechny parametry). U neléčených matek klesla průměrná ho dnota Hb ze 111,5 ± 0,35 na 91,1 ± 0,38 g/l a hladina feritinu v séru se snížila ze

44,95 ± 1,69 na 19,03 ± 1,54 ng/ml (p < 0,001 pro všechny parametry). Podobný trend byl po

3 měsících pozorován u kojených dětí, kdy došlo k významnému poklesu hodnoty Hb (ze

167,1 ± 0,45 g/l ve výchozím stavu na 125,9 ± 0,59 g/l) a hladiny feritinu v séru (ze

151,5 ± 1,51 ng/ml na 95,99 ± 1,44 ng/ml), když matkám nebylo podáváno železo (p < 0,001 pro všechny parametry). U matek léčených Maltoferem bylo pozorováno v ýznamné zvýšení (p < 0,001) hladiny železa v mateřském mléku (12,3 ± 0,1 na 20,4 ± 0,26 μmol/l) a laktoferinu (3,75 ± 0,05 na

3,96 ± 0,03 g/l). Novorozenci matek, jimž byl podáván Maltofer, vykazovali po 3 měsících léčby normální hodnoty Hb a parame trů železa. U žádné z matek ani jejich dětí nebyly hlášeny žádné významné nežádoucí účinky léčby Maltoferem.

Tyto výsledky potvrdila jiná studie kojících matek s mírnou an e mií z nedostatku železa v 7. až

12. týdnu po porodu. Sedm žen bylo léčeno kapkami Maltofer v dá vce 300 mg železa denně, snížené po 2,5 až 3 měsících léčby o polovinu. Dalších 14 kojících matek bylo léčeno Maltoferem v kombinaci s kyselinou listovou (Maltofer Fol) ve formě tablet . Po 3,5 až 4 měsících léčb y se hematologické parametry mate k zvýšily na hodnoty v no rmálním rozmezí (např. hodnota Hb se zvýšila z 91 ± 2,1 na

121 ± 1,6 g/l, hladina feritinu v séru ze 6 (2– 12) na 34 (28 – 61) ng/ml) a hladina železa a laktoferinu měřená v mateřském mléce se zlepšila. U kojených dětí se rovněž zlepš ily ukazatel e červených krvinek – hodnota Hb vzrostla ze 114,1 ± 1,8 g/l ve výchozím stavu na 124,3 ± 2,9 g/l na konci studie.

Léčba Maltoferem byla dobře snášena.

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené kontrolované studii byla srovnávána účinnost, tolerance a dod ržování léčb y kapkami Maltofer s e stejnými parametry u kapek síranu železnatého . Dětem ve věku od 6 měsíců do

2 let s diagnózou an emie z nedostatku železa (Hb = 80 – 110 g/l ; MCV ≤ 70 fl, hladina železa v séru

≤ 30 mcg/dl, celková vazebná kapacita pro železo < 470 mcg/dl , TSAT ≤ 15 %, hladina feritinu v séru

< 7 ng/ml) byl podáván buď Maltofer (n = 50) nebo síran železnatý (n = 50), a to jako 5 mg železa /kg tělesné hmotnosti v 1 denní dávce časně ráno . Ze 100 zařazených dětí bylo 11 ze studie vyř azeno a výsle dky byly vyhodnoceny u zbývajících 89 pa cientů (45 ve skupině s Maltoferem). Po 12 týdnech léčby Maltoferem se hodnota Hb zvýšila ze 101,3 ± 8,9 na 118,9 ± 5,8 g/l a hladina feritinu v séru z 18,73 ± 3,32 na 46,38 ± 3,34 ng/ml. Nejčastějším během léčby pozorovaným nežádoucím účinkem byla zácpa, k níž došlo u 40 % dětí léčených Maltoferem a 61 % dětí léčených síranem že l eznatým .

Přijatelnost , dodržování léčby a tolerance byly vyšší ve skupině léčené Maltoferem než ve skupině léčené síranem železnatým . Výsled ky jsou shrnuty v tabulce 4:

Tabulka 3: Parametry účinnosti před zahájením a po uplynutí 12 týdnů léčby Maltoferem nebo síranem železnatým u dětí s ane mií z nedostatku železa

Skupina s Maltoferem (n = 45) Skupina se síranem železnatým ( n = 44)

Výchozí stav 12 týdnů Výchozí stav 12 týdnů

Hb (g/l) 101,3 ± 8,9 118,9 ± 5,8 101,6 ± 6,5 106,9 ± 7,5

MCV (fl) 64,13 ± 10,80 78,68 ± 12,67 63,12 ± 11,89 69,21 ± 8,76

Železo v séru (mcg/dl) 25,28 ± 9,67 45,34 ± 12,38 24,91 ± 8,69 35,34 ± 10,78

Feritin v séru (n g/ml) 1 8,73 ± 3,32 46,38 ± 3,34 18,29 ± 2,78 36,56 ± 6,37

Transferin (mg/dl) 215,73 ± 30,48 216,38 ± 22,34 218,29 ± 19,78 219,56 ± 12,37

Saturace transferinu (%) 10,80 ± 3,20 15,33 ± 3,45 10,20 ± 4,12 16,01 ± 2,41

Poznámky: Hb = hemoglobin; mcg = mikrogramy; MCV = střední objem erytrocytu.

Účinnost podávání Maltoferu a síranu železnatého na hematologické parametry byla hodnocena v 6měsíční, randomizované, komparativní klinické studii u 37 dětí ( ve věku 8 měsíců až 14 let,

22 chlapců a 15 děvčat) s anemi í z ned ostatku železa (Hb < 115 g/l, hematokrit < 35 %, MCV < 75 fl, feritin < 20 ng/ml). Děti byly randomizovány k 3měsíční léčbě buď 6 mg železa /kg tělesné hmotnosti denně ve formě sirupu Maltofer (n = 17) nebo síran u železnatého (n = 20), následované dá vkou 3 mg železa /kg tělesné hmotnosti denně po dobu dalších 3 měsíců . Průměrná hodnota Hb se v průběhu

6měsíčního léčebného období u skupiny s Maltoferem zvýšila ze 100 ± 6 g/l na 116 ± 7 g/l, zatímco hladina feritinu v séru klesla ze 22,6 ± 24,3 ng/ml na 11,8 ± 7,8 ng/ml.

V randomizované otevřené studii provedené u 103 dětí ve věku > 6 měsíců s ane mií z nedostatku železa byla srovnávána účinnost, tolerance a přijatelnost léčby sirupem Maltofer (n = 52) a sirupem ferroglycin- sulfátu (n = 51). Pacientům byl o p odáváno 5 mg železa /kg/den po dobu 4 měsíců .

Průměrné zvýšení hodnoty Hb od výchozího stavu do 1. měsíce a do 4. měsíce činilo u skupiny s Maltoferem 12 ± 9 g/l resp. 23 ± 13 g/l (u obou p = 0,001 vs. výchozí st av). Gastrointestinální n ežádoucí účinky u dávalo ve skupině s Maltoferem 26,9 % dětí ve srovnání s 50,9 % dětí ve srovnávací skupině (p = 0,012). V 1. a 4. měsíci byla přijatelnost a ochota dětí užívat lék významně vyšší ve skupině s Maltoferem než ve srovn ávací skupině .

Účinnost a bezpečnost při prevenci anemie byla hodnocena v otevřené studii srovnávající 6– 8 měsíců léčby kapkami Maltofer se sirupem glukonátu železnatého u 105 zdravých dětí ve věku 4– 6 měsíců v době zařazení . Pacienti byli náhodně zařazeni buď do skupiny s Maltoferem (n = 52) nebo do skupiny s glukonátem železnatým (n = 53), s dávkami 7,5 mg železa /den pro věk 4 – 6 měsíců a 15,0 mg železa /den pro věk 6 – 12 měsíců . Maltofer byl účinný při prevenci an emie z nedostatku železa v kojeneck ém věku . Počet dětí s hodnotou Hb < 110 g/l činil 19,2 % (5,7 % ve srovnávací skupině , p < 0,04) a průměrná hodnota Hb byla ve věku 1 roku 116,8 ± 1,1 g/l (120,4 ± 0,9 g/l ve srovnávací skupině , p = 0,014). Ve 12 měsíci nebyl mezi oběma skupinami žádný významný rozdíl v hod notě hladiny železa v séru, hla diny feritinu v séru, středního objemu erytrocytu, střední ho obsahu hemoglobinu v erytrocytu, distribuce červených krvinek, hematokritu a hladiny transferinu. Symptomy

poruch gastrointestinálního trak tu se vyskytly u 25 % dětí ve skupině s Maltoferem a u 47 % dětí ve skupině s glukonátem železnatým (p = 0,025).

Účinnost Maltofer u byla rovněž zkoumána u 68 předčasně narozených dětí ( gestační věk ≤ 32 týdnů ).

Subjektům byl podáván Maltofer v dávce 5 mg železa /kg/den zahájené buď v 2. týdnu (n = 32) nebo ve 4. týdnu (n = 36) věku . Hematologic ké parametry a parametry hladiny železa byly zjišťovány ve 2.,

4. a 8. týdnu věku . Podle očekávání byl u obou skupin pozorován postupný pokles hladiny železa ;

ukázalo se však, že zahájení podávání ve 2. týdnu věku bylo vzhledem k hodnotě hladiny železa významně účinnější než ve 4. týdnu věku (p < 0,05 pro všechny parametry ). Časná léčba nevyvolávala zvýšené rizik o nemocí souvisejících s předčasným narozením .

V randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené srovnávací kli nické studii provedené u 113 kojenců a malých dětí (ve věku 6 měsíců až 4 roky; 61 % bylo mladších 2 let věku ) trpících ane mií z nedostatku železa (Hb < 110 g/l) byl zkoumá n vliv stravy požité současně s Maltoferem.

Podstatou léčby bylo užívání 2,5 mg žele za/kg tělesné hmotnosti denně podávaného ve formě kapek

Maltofer, a to buď s jídlem (skupina A, n = 60) nebo mezi jídly (1 hodinu před nebo 2 hodiny po jakémkoli jídle , skupina B, n = 53), po dobu 90 dní . Hodnocenými klinickými symptomy byla únava, apatie, anorexie a podrážděnost; každý symptom byl vyhodnocen na dané škále (0=neprojevuje se,

1= mírný , 2= výrazný ). Celkového skóre (0 – 8) bylo dosaženo sečtením hodnot jednotlivých symptomů .

Analýza účinn osti byla provedena na základě údajů od 93 pacientů, kteří dokončili celé sledované období . U obou skupin byl zaznamenán významný pokles globálního klinického skóre : při podávání

Maltoferu s jídlem (skupina A) došlo k průměrnému snížení z 2,70 na 0,74, při podávání Maltoferu mezi jídly (skupina B) došlo ke snížení z 2,67 na 0,98. Hodnota Hb se zvýšila z 98,4 g/l na 111,9 g/l u skupiny, jíž byl Maltofer po dobu 90 dní podáván s jídlem , a z 98,5 g/l na 111,0 g/l v druhé skupině

(u obou p < 0,05). Tato studie dokazuje, že Maltofer lze podávat současně s jídle m , aniž by se snížila jeho účinnost . To je relevantní zejména u pediatrické populace, jelikož užívání současně s jídlem může usnadnit podávání a tedy i zlepšit dodržování léč by. Tolerance byla u obou skupin vyhodnocena jako uspokojivá , se 3 nežádoucími účinky ve skupině A a 4 nežádoucími účinky ve skupině B. Ve všech případech se jednalo o symptomy gastro intestinálních poruch ( především průjem ).

5.2 Farmakokinetické vlastnost i

Absorpce

Železo v léčivé látce komplex hydroxidu železitého a polymaltózy není v gastroi ntestinálním trak tu přítomno jako volné železo a neabsorbuje se do těla difúzí jako soli dvojmocného železa. Místo toho se železo z polymaltosum ferricum vstřebává kontrolovaným mechanismem, jenž předchází nadměrné absorpci železa v případě předávkování přípravkem Maltofer .

Zvýšení hladiny železa v séru po podání nekoreluje s celkovou absorpcí železa měřenou jako inkorporace do Hb. Studie s radioaktivně značeným komplexem polymaltosum ferricum ukázaly, že mezi procentuální hodnotou vychytávání erytrocytů ( inkorporace do Hb) a absorpcí kvantifikovanou celotělovým počtem existuje dobrá korelace. K nejvyšší absorpci železa z komplexu polymaltosum ferricum dochází v duodenu a jejunu. Stejně jako u jiných perorálně podávaných přípravků obsahujících železo se relativní absorpce železa z komplexu polymaltosum ferricum, měřená jako inkorporace do Hb, se stoupajícími dávkami železa snižovala. Pozorována byla rovněž korelace mezi rozsahem nedostatku železa (tj. hladina feritinu v séru) a relativním množstvím absorbovaného želez a

(tj. čím vyšší nedostatek železa, tím lepší relativní absorpce). V neklinických a klinických studiích bylo zjištěno, že na rozdíl od solí dvojmocného železa neměla strava negativní dopad na biologickou dostupnost železa z komplexu polymaltosum ferricum. Jedna klinická studie prokázala významně zvýšenou biologickou dostupnost železa z komplexu polymaltosum ferricum; další studie prezentovaly pozitivní trend, avšak žádné klinicky relevantní účinky současného příjmu potravy.

Distribuce

Železo absorbované v gastrointestinálním traktu přechází do krve, kde se okamžitě váže na transferin.

Železo navázané na transferin je pak distribuováno buď na místa s potřebou železa nebo do zásobních orgánů, jako jsou játra nebo slezina.

Distribuci ž eleza z komplexu polymalt osum ferricum po absorpci představila studie vycházející z techniky dvou izotopů ( 55Fe a 59Fe).

Biotransformace

Většina železa se v průběhu erytropoézy v kostní dřeni inkorporuje do transportního proteinu hemoglobinu přepravujícího kyslík nebo se ukládá ve formě feritinu. Železo z erytrocytů se recykluje na konci jejich životního cyklu. Produkty rozkladu polymaltózy (maltóza a glukonát) se mění na glukózu, která se využívá v intermediárním metabolismu.

Eliminace

Neabsorbované železo se vylučuje stolicí.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Nejsou dostupné žádné údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po podání jedné dávky, toxicity po opakovaném podávání, genoto xicity a r eprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Nekrystalizující sorbitol 70%, sacharóza, smetanové a roma (obsahuje propylenglykol a vanilin), metylparaben (E218), propylparaben (E216), etanol 96%, h ydroxid sodný, čištěná voda.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 2 5 ° C v původním obalu (lahvičku v krabičce), aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla s pojistným šroubovacím víčkem, odměrka, krabička.

Velikost balení:

1 × 150 ml

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepouži t ý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vifor France

100 – 101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Déf ense 8

92042 Paris La Déf ense Cedex

Francie

Tel: +33 (0) 1 41 06 58 90

Fax: +33 (0) 1 41 06 58 99

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

12/090/ 02 C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.4.2002 / 7.5.2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 3. 2022