SPC210916
Sp. zn. sukls84175/2024
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Meaxin 100 mg potahované tablety
Meaxin 400 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Meaxin 100 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 100 mg (jako imatinibi mesilas).
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 114 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta)
Meaxin 100 mg: oranžovo - hnědé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety (o průměru 11 mm) se zkosenými okraji a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Meaxin 400 mg: oranžovo - hnědé, oválné (o rozměrech 22 mm × 9 mm), bikonvexní potahované tablety.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Meaxin je indikován k léčbě:
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr -abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby.
dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem - alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi.
dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií.
dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).
dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1 - PDGFRα.
Účinek přípravku Meaxin na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.
| Meaxin 400 mg |
|---|
| Jedna potahovaná tableta obsahuje imatinibum 400 mg (jako imatinibi mesilas). |
| Pomocná látka se známým účinkem: |
|---|
| Jedna potahovaná tableta obsahuje 456 mg laktosy. |
Přípravek Meaxin je indikován k:
léčbě dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).
adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117) - pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy nemají adjuvantní léčbu podstoupit .
léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.
U dospělých a pediatric kých pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle stupně celkové hematologické a cytogenetické odpovědi a přežití bez progrese onemocnění u CML, podle stupně hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické odpovědi u HES/CEL a podle stupně objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby GIST.
Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným se změnou genu receptoru PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML n ejsou k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u těchto uvedených onemocnění.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami a maligními sarkomy.
Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně ráno a večer.
Pro pacienty, kteří nemohou polykat potahované tablety celé, je možné tablety rozpustit ve sklenici neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet se vhodí do přiměřeného množství tekutiny (přibližně 50 ml pro 100mg tabletu a 200 ml pro 400mg tabletu) a zamíchá se lžičkou.
Připravená suspenze se musí podat ihned poté, co dojde k úplnému rozpuštění tablet/tablety.
Dávkování u CML u dospělých pacientů
Doporučená dávka přípravku Meaxin je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den.
Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni
< 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, trombocyty > 100 × 109/l.
U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka přípravku Meaxin 600 mg/den.
Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 15 % ale < 30 %, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % (za předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi ≥ 20 %, trombocyty < 100 × 109/l bez vztahu k léčbě.
U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka přípravku Meaxin 600 mg/den. Blastická krize je definována počtem blastů v krvi nebo kostní dřeni ≥ 30 % nebo extramedulárním postižením jiným než je hepatosplenomegalie.
Délka léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Efekt
| Pro dávkování 400 mg a více (viz doporučené dávkování níže) je dostupná tableta 400 mg (nelze půlit). | |
|---|---|
| Pro dávkování jiné než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) je dostupná tableta 100 mg, | |
| kterou lze půlit. | |
zastavení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.
U pacientů v chronické fázi onemocnění je možno uvažovat o vzestupu dávk y z 400 mg na 600 mg nebo
800 mg , u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku z 600 mg na maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukemií, za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo usp okojivé hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky by měli být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnost i zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.
Dávkování u CML u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2 ). Dávka 340 mg/m 2 denně se doporučuje dětem a dospívajícím s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Lék může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou částí – jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na m além počtu pediatrických pacientů (viz body 5.1 a 5.2).
S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.
U dětí a dospívajících je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m 2 denně na 570 mg/m 2 denně
(nepřekročit celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukemií za následujících okolností: při progresi onemocnění (kdykoliv), pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi, pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být pacienti pečlivě sledováni kvůli možnost i zvýšeného výskytu nežádoucích reakcí při vyšších dávkách.
Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka přípravku Meaxin 600 mg/den. Hematologičtí odborníci pro léčbu tohoto onemocnění by měli terapii sledovat během všech fází péče.
Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu přináší lepší výsledky.
Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce
600 mg/den bezpečná, účinná a může být podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.
Dávkování u Ph+ ALL u dětí
Dávkování pro děti má být stanoveno podle plochy povrchu těla (mg/m2 ). U dětí s Ph+ ALL se doporučuje dávka 340 mg/m 2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).
Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka přípravku Meaxin 400 mg/den.
Délka léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).
Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka přípravku Meaxin 100 mg/den.
Zvýšení dávky z 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je při
hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.
Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.
Dávkování u GIST
U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka přípravku Meaxin 400 mg/den.
Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1).
Délka léčby: v klinických studiích pokračovala léčba pacientů s GIST do progrese onemocnění. V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.
Doporučená dávka přípravku Meaxin k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je
400 mg/den. Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).
Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka přípravku Meaxin 800 mg/den.
Úprava dávkování pro nežádoucí účinky
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba do jejich zvládnutí přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční závažnosti příhody.
Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při zvýšení hladin jaterních aminotransferáz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny aminotransferáz k < 2,5násobku IULN. Léčba imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena z 400 na 300 mg, nebo z 600 na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí z 340 na 260 mg/m2/den.
Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak, jak je uvedeno v následující tabulce.
Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:
| HES/CEL (zahajovací dávka 100 mg) | ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocyty < 50 × 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombocyty ≥ 75 × 109/l. 2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). |
|---|---|---|
| Chronická fáze CML, MDS/MPD a GIST (zahajovací dávka 400 mg) HES/CEL (v dávce 400 mg) | ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocyty < 50 × 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombocyty ≥ 75 × 109/l. 2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). |
| 3. V případě opakování ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocytů < 50 × 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 300 mg. | ||
|---|---|---|
| Chronická fáze CML u dětí (v dávce 340 mg/m2) | ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocyty < 50 × 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombocyty ≥ 75 × 109/l. 2. Obnovte léčbu imatinibem na úroveň předchozí dávky (tj. před vážnými nežádoucími reakcemi). 3. V případě opakování ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocytů k < 50 × 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte sníženou dávkou 260 mg/m2. |
| Akcelerovaná fáze CML a blastická krize CML a Ph+ ALL (zahajovací dávka 600 mg) | aANC < 0,5 × 109/l a/nebo trombocyty < 10 × 109/l | 1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 400 mg. 3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 300 mg. 4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1 × 109/l a trombocytů ≥ 20 × 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 300 mg. |
| Akcelerovaná fáze CML a blastická krize u dětí s CML (zahajovací dávka 340 mg/m2) | aANC < 0,5 × 109/l a/nebo trombocyty < 10 × 109/l | 1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s leukemií (aspirací kostní dřeně nebo biopsií). 2. Pokud cytopenie nesouvisí s leukemií, snižte dávku imatinibu na 260 mg/m2. 3. Pokud cytopenie přetrvává po 2 týdny, snižte dále dávku na 200 mg/m2. 4. Pokud cytopenie přetrvává po 4 týdny a stále nesouvisí s leukemií, přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l, potom obnovte léčbu dávkou 200 mg/m2. |
Zvláštní populace
Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP , GIST a HES/CEL jsou velmi omezené.
Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí a dospívajících mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Porucha funkce jater
Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).
Klasifikace poruchy funkce jater:
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza
Porucha funkce ledvin
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita počáteční minimální dávka
400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné účinnosti zvýšena (viz bod 4.4 a 5.2).
Starší osoby
U starších osob nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických studiích, které zahrnovaly 20 % pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších osob není nutné doporučovat zvláštní dávkování.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
| DFSP (v dávce 800 mg) | ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocyty < 50 × 109/l | 1. Přerušte podávání imatinibu, dokud není ANC ≥ 1,5 × 109/l a trombocyty ≥ 75 × 109/l. 2. Obnovte léčbu imatinibem v dávce 600 mg. 3. V případě opakování ANC < 1,0 × 109/l a/nebo trombocytů < 50 × 109/l, opakujte bod 1 a léčbu imatinibem obnovte se sníženou dávkou 400 mg. |
|---|---|---|
| ANC = absolutní počet neutrofilů a vyskytující se po alespoň 1 měsíci léčby |
| Porucha funkce jater | Vyšetření jaterních funkcí |
|---|---|
| Lehká | Celkový bilirubin: = 1,5 ULN AST: > ULN (může být normální nebo < ULN pokud celkový bilirubin je > ULN) |
| Středně těžká | Celkový bilirubin: > 1,5–3,0 ULN AST: jakákoliv |
| Těžká | Celkový bilirubin: > 3–10 ULN AST: jakákoliv |
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání přípravku Meaxin s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy (viz bod 4.5), substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfanadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).
Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum , také známé jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby.
Proto má být zabráněno souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).
Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (T SH).
Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13 % je vylučováno ledvinami. U pacientů s dysfunkcí jater (lehkou , středně těžkou nebo těžkou) má být pečlivě sledován počet krvinek v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.
Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány, jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).
Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl hlášen přibližně u 2,5 % nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou pozornost.
Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.
U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly ojedinělé případy kardiogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů, zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně čast o kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.
Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se změnou genu receptoru PDGFR může být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo vyšetření odborníkem kardiologem a profylaktické podávání
systémových kortikosteroidů (1–2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů souběžně se zahájením léčby imatinibem.
Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální, tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST , má být u všech pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.
V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).
V případě potřeby může být léčba imatinibem ukončena.
Syndrom nádorového rozpadu
Před započetím léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS)
(viz bod 4.8).
Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k její reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr - abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Meaxin mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem Meaxin, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).
Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být poučeni, aby podnikli taková opatření, jako je používání ochrann ého oděv u a opalovací ho krém u s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření.
Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR - ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Meaxin , jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta, který užívá přípravek Meaxin, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity ADAMTS13 a stanovení anti -
ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená ve spojení s nízkou aktivi tou
ADAMTS13, léčba přípravkem Meaxin ne má být obnovena.
Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno viz bod 4.2.
U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (aminotransferázy , bilirubin, alkalická fosfatáza).
U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibem v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa -acid glycoproteinu (AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti s těžkou renální nedostatečností mají být léčeni s opatrností.
Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).
Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojená s klinicky významným omezením renálních funkcí.
Proto mají být renální funkce před zahájením léčby imatinibem vyhodnoceny a během léčby pečlivě sledovány, pozornost má být věnována pacientům, u nichž se projevují rizikové faktory pro renální dysfunkci. Pokud je zjištěna renální dysfunkce, musí být předepsána vhodná opatření a léčba, která je v souladu se standardními léčebnými doporučeními.
Pediatrická populace
U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední výšky. Podobné výsledky byly pozorovány v observační studii u pediatrických pacientů s ALL.
Doporučuje se pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).
Laktosa
Přípravek Meaxin obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galakt osy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí gluk osy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a telithromycin) mohou snižovat metabolismus a zvyšovat koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým jedincům bylo pozorováno významné zvýšení expozice imatinibu (průměrná C imatinibu vzrostla o 26 % a AUC max o 40 %). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.
Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě:
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum , známé také jako třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu měla za následek snížení C nejméně o 54 % a AUC o 74 % ve srovnání s hodnotami bez předchozí max (0- ∞) léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy, kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptika (EIAEDs) jako např. karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin. Došlo ke snížení AUC imatinibu v plazmě o 73 % oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Má se zabránit souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.
Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě může být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou C simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát, max což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání imatinibu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).
Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léčivých přípravků metabolizovaných
CYP3A4 (např. triazolo - benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých inhibitorů HMG - CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).
Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s užíváním imatinibu (např. hemoragie)
mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.
In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té, která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení C a AUC metoprololu max o přibližně 23 % (90 % CI [1,16 –1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty
CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost substrátům
CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.
In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1 000 mg in vivo . Vyšší dávky imatinibu a paracetamolu nebyly studovány.
Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.
U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem může být plazmatická expozice levothyroxinu snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.
U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie (viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře známy.
Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat, podle hlášení souběžné užívání s L - asparaginázou může být spojeno se zvýšením jaterní toxicity (viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno užívání účinné antikoncepce během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem.
Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh byly u žen užívajících imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u dětí. Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není známé.
Imatinib lze v těhotenství použít, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.
Kojení
O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie na dvou kojících ženách ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu zkoumaný u jedné pacientky byl stanoven 0,5 pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučováním metabolitu do mléka.
Zvážíme - li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10 % terapeutické dávky). Nicméně jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy během léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby imatinibem kojit.
Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna , byly však pozorovány účinky na reprodukční parametry (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se jeho účinky na fertilitu a spermatogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu během léčby imatinibem, by se měli poradit se svým lékařem.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí účinky, jako jsou závrať, rozmazané vidění nebo ospalost. Proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada různorodých zdravotních potíží vyvolaných základním onemocněním, jeho progresí nebo množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu nežádoucích reakcí.
Během klinického hodnocení léčivého přípravku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v příčinné souvislosti s podáváním léčivého přípravku, léčba přerušena pouze u 2,4 % nově diagnostikovaných pacientů, u 4 % pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4 % pacientů v akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5 % pacientů v blastické krizi po selhání léčby interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léčivého přípravku přerušeno kvůli nežádoucí m účinkům související m s léčivým přípravkem u 4 % pacientů.
Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. Myelosuprese byla u pacientů s CML pozorována častěji než u pacientů s GIST, což je pravděpodobně způsobené základním onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5 %) pacientů vyskytl stupeň 3/4 GI krvácení (3 pacienti) dle CTC , krvácení do nádoru (3 pacienti) nebo obojí
(1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod
4.4). Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10 %) nežádoucí účinky vyvolané léčivým přípravkem v obou souborech byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha, únava, svalová bolest, svalové křeče a vyrážka. Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.
Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení aminotransferáz a hyperbilirubinemie. Při použití omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, protože nebyly zjištěné nové bezpečnostní události.
Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji, než v ojedinělých případech jsou uvedeny níže podle orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence od nejčastější ch.
Nežádoucí účinky a frekvence jejich výskytu jsou uvedené v tabulce 1.
Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce
| Infekce a infestace | |
|---|---|
| Méně časté: | Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida, celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest, gastroenteritida, sepse |
| Vzácné: | Plísňové infekce |
| Není známo: | Reaktivace hepatitidy B* |
| Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) | |
| Vzácné: | Syndrom nádorového rozpadu |
| Není známo: | Krvácení do tumoru/nekróza tumoru* |
| Poruchy imunitního systému | |
| Není známo: | Anafylaktický šok* |
| Poruchy krve a lymfatického systému | |
| Velmi časté: | Neutropenie, trombocytopenie, anémie |
| Časté: | Pancytopenie, febrilní neutropenie |
| Méně časté: | Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie, lymfadenopatie |
| Vzácné: | Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie |
| Poruchy metabolismu a výživy | |
| Časté: | Anorexie |
| Méně časté: | Hypokalemie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatemie, snížená chuť k jídlu, dehydratace, dna, hyperurikemie, hyperkalcemie, hyperglykemie, hyponatremie |
| Vzácné: | Hyperkalemie, hypomagnesemie |
| Psychiatrické poruchy | |
| Časté: | Nespavost |
| Méně časté: | Deprese, snížení libida, úzkost |
| Vzácné: | Stav zmatenosti |
| Poruchy nervového systému | |
| Velmi časté: | Bolest hlavy2 |
| Časté: | Závrať, parestezie, porucha chuti, hypestezie |
| Méně časté: | Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias, syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení |
| Vzácné: | Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida |
| Není známo: | Cerebrální edém* |
| Poruchy oka | |
| Časté: | Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění |
| Méně časté: | Podráždění očí, bolest očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do sítnice, blefaritida, makulární edém |
| Vzácné: | Katarakta, glaukom, papiloedém |
| Není známo: | Krvácení do sklivce* |
| Poruchy ucha a labyrintu | |
| Méně časté: | Vertigo, tinitus, ztráta sluchu |
| Srdeční poruchy | |
| Méně časté: | Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém |
| Vzácné: | Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris, perikardiální výpotek |
| Není známo: | Perikarditida*, srdeční tamponáda* |
| Cévní poruchy4 | |
| Časté: | Zrudnutí, krvácení |
| Méně časté: | Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze, Raynaudův fenomén |
| Není známo: | Trombóza/embolie* |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy |
| Časté: | Dušnost, krvácení z nosu, kašel |
|---|---|
| Méně časté: | Pleurální výpotek5, bolest hrtanu/hltanu, faryngitida |
| Vzácné: | Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic |
| Není známo: | Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění* |
| Gastrointestinální poruchy | |
| Velmi časté: | Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha6 |
| Časté: | Nadýmání, rozpětí břicha, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida |
| Méně časté: | Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání, meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeze, cheilitida, dysfagie, pankreatitida |
| Vzácné: | Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění |
| Není známo: | Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*, gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)* |
| Poruchy jater a žlučových cest | |
| Časté: | Zvýšení jaterních enzymů |
| Méně časté: | Hyperbilirubinemie, hepatitida, žloutenka |
| Vzácné: | Jaterní selhání8, jaterní nekróza |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | |
| Velmi časté: | Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka |
| Časté: | Pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, reakce fotosenzitivity |
| Méně časté: | Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza, zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže, exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura, hyperpigmentace kůže, výsev puchýřků, panikulitida12 |
| Vzácné: | Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweet’s syndrome), ztráta barvy nehtů, angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém, leukocytoklastická vaskulitida, Stevensův-Johnsonův syndrom, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemfigus* |
| Není známo: | Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie* |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | |
| Velmi časté: | Svalové spasmy a křeče, muskuloskeletální bolest včetně myalgie9, artralgie, bolest kostí10 |
| Časté: | Otoky kloubů |
| Méně časté: | Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza* |
| Vzácné: | Svalová slabost, artritida, rabdomyolýza/myopatie |
| Není známo: | Retardace růstu u dětí* |
| Poruchy ledvin a močových cest | |
| Méně časté: | Bolest ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení |
| Není známo: | Chronické selhání ledvin |
| Poruchy reprodukčního systému a prsu | |
| Méně časté: | Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace, poruchy sexuální funkce, bolest bradavek, zvětšení prsů, edém skrota |
| Vzácné: | Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | |
| Velmi časté: | Zadržování tekutin a edém, únava |
| Časté: | Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost |
| Méně časté: | Bolest na hrudi, malátnost |
| Vyšetření | |
| Velmi časté: | Zvýšení tělesné hmotnosti |
| Časté: | Snížení tělesné hmotnosti |
| Méně časté: | Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi, |
- Tyto typy reakcí byly hlášeny po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici imatinibem.
1 Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
2 Bolest hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.
3 Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
4 Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
5 Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML- BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolest břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
8 Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
9 Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolest a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u pacientů s GIST.
11 Byly hlášeny fatální případy u pacientů s pokročilým onemocněním, těžkými infekcemi, těžkou neutropenií a dalšími závažnými souběžnými onemocněními.
12 Včetně erythema nodosum.
Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥ 750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 × 109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 × 109/l) byly 4 × a 6 × častější v blastické krizi a akcelerované fázi onemocnění (59– 64 % pro neutropenii a 44 – 63 % pro trombocytopenii) ve srovnání s nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7 % neutropenií a 8,9 % trombocytopenií).
U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň 4 neutropenie (ANC
< 0,5 × 109 /l) pozorován u 3,6 % a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 × 109/l) u < 1 % pacientů.
Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od 2 do 3 týdnů a od
3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U pediatrických pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se objevily během prvních několika měsíců léčby.
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 ané mie u 5,4 % a stupeň 4 u 0,7 % pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5 % pacientů a stupeň 4 u 2,7 % pacientů a stupeň 3 trombocytopeni e byl u 0,7 % pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.
Biochemie
Závažné zvýšení hodnot aminotransferáz (< 5 %) nebo bilirubinu (< 1 %) bylo pozorováno u pacientů s CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních tes tů trvale přerušena u méně než 1 % pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8 % a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8 %. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3 %.
| zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi | |
|---|---|
| Vzácné: | Zvýšení amylázy v krvi |
Byly to případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.
Popis vybraných nežádoucích účinků:
Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr - abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit -nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně i v literatuře. V případě předávkování má být pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých rozmezí dávky:
Dospělá populace
Dávka 1200 až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém, otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť k jídlu.
Dávka 1800 až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
Dávka 6400 mg (jednotlivá dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hodnot aminotransferáz .
Dávka 8 až 10 g (jednotlivá dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.
Pediatrická populace
U 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednotlivá dávka 980 mg, byl zjištěn snížený počet leukocytů a průjem.
V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory BCR-ABL , ATC kód: L01EA01.
Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu BCR -ABL tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c - Kit, receptory discoidinové domény (DDR1
and DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF - 1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR- beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se tyto receptorové kinázy podílí.
Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr - Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in vitro i in vivo . Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr - Abl pozitivních buněčných linií, stejně jako u nových leukemických buněk s CML s pozitivním Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií (ALL).
In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr - Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii pozorován protinádorový účinek této látky.
Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor trombocytů – platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF- R, faktoru kmenových buněk - stem cell factor (SCF), c-Kit, a inhibuje buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF . In vitro , imatinib inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.
Klinické studie u chronické myeloidní leukemie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a době přežití bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML n ejsou k dispozici kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů onemocnění nebo prodloužení přežití.
Tři v elk é, mezinárodní, otevřené , nekontrolovan é studie fáze II byl y provedeny u pacientů s pozitivním
Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou fází onemocnění , jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala předchozí léčba interferonem -alfa
(IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML. Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii f áze II.
Ve všech klinických studiích bylo 38– 40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10 – 12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.
Chronická fáze, nově diagnostikovaná
Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alfa (IFN) a cytarabinem (Ara-C). Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu leukocytů, bez velké cytogenetické odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo
MCyR) nebo se závažnou intolerancí léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli paci enti léčeni dávkou 400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni cílovou dávkou IFN 5 MIU/m 2 /den subkutánně v kombinaci se subkutánním podáním Ara -C 20 mg/m2/den po
10 dnů/měsí c.
Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18– 70 let), 21,9 % pacientů bylo ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s imatinibem . Souhrnně u p acientů léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese
do akcelerované fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení počtu leukocytů navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) doba do akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry. Údaje o odpovědích jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)
Výskyt kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické odpovědi na první linii léčby byl stanoven použitím Kaplan - Meierova postupu, pro který byly nedosažené odpovědi cenzorovány v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovený kumulativní výskyt odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.
Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8%) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o ztrátu CHR nebo zvýšení leukocytů a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara - C v první linii.
Odhadovaný výskyt pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční výskyt progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižoval a v čtvrtém a pátém roce byl menší než 1 % za rok. Odhadovan ý výskyt přežití bez progrese v 84. měsíci byl 81,2 % v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční výskyt progrese jakéhokoli typu se pro imatinib rovněž snižoval s časem.
| (Nejlepší výskyt odpovědi) | imatinib n=553 | IFN+Ara-C n=553 |
|---|---|---|
| Hematologická odpověď | ||
| Výskyt CHR n (%) | 534 (96,6 %)* | 313 (56,6 %)* |
| [95% CI] | [94,7 %; 97,9 %] | [52,4 %; 60,8 %] |
| Cytogenetická odpověď | ||
| Velká odpověď n (%) | 490 (88,6 %)* | 129 (23,3 %)* |
| [95% CI] | [85,7 %; 91,1 %] | [19,9 %; 27,1 %] |
| Kompletní CyR n (%) | 456 (82,5 %)* | 64 (11,6 %)* |
| Parciální CyR n (%) | 34 (6,1 %) | 65 (11,8 %) |
| Molekulární odpověď** | ||
| Velká odpověď ve 12. měsíci (%) | 153/305=50,2 % | 8/83=9,6 % |
| Velká odpověď ve 24. měsíci (%) | 73/104=70,2 % | 3/12=25 % |
| Velká odpověď v 84. měsíci (%) | 102/116=87,9 % | 3/4=75 % |
| * p<0,001, Fischerův test významnosti ** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po ≥ 4 týdnech): Leukocyty < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (36–65 %) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a parciální. Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3logaritmové snížení množství Bcr-Abl transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě. |
Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4 %) ve skupině s IFN+Ara- C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara -C, (p=0,073, log-rank test). C ílový parametr „doba do výskytu příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara - C na léčbu imatinibem . Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara -C (n=325). V této retrospektivní analýze byly prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara- C; během 42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara -C.
U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12.
měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,25 mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3log redukcí Bcr - Abl transkriptů ve 12 měsících léčby byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99 %.
Podobná zjištění byla shledána v 18měsíční analýze mezníků .
V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom z 600 mg denně na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten dosáhl také molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u 40 pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením dávky
(n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a zvýšení hladin aminotrans feráz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou frekvencí.
Chronická fáze, selhání léčby interferonem
Celkem 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou 400 mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické selhání (35 %) nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí léčbu IFN v dávce ≥ 25 × 106
IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián doby od diagnózy byl 32 měsíců.
Základním parametrem účinnosti ve studii byl výskyt velké cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35 % Ph+ metafází v kostní dřeni).
V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (tabulka 3). Kompletní he matologické odpovědi bylo dosaženo u 95 % pacientů.
Akcelerovaná fáze
Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění. Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.
Primární proměnnou účinnosti byl výskyt hematologické odpovědi, udávaný jako buď kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů.
U pacientů léčených dávkou 600 mg by l aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a celkového přežití 42,5 měsíce.
Myeloidní blastická krize
Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. Celkem 95 (37 %) pacientů mělo
předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení pacienti“), zatímco 165 (63 %) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních 37 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.
Primární proměnnou účinnosti, při použití stejných kritérií jako ve studii u akcelerované fáze byl výskyt dosažení hematologické odpovědi, popisovaný buď jako kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie, nebo návrat do chronické fáze CML. V této studii dosáhlo 31 % pacientů hematologické odpovědi (36 % u dříve neléčených pacientů a 22 % u dříve léčených pacientů). Výskyt dosažených odpovědi byl vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33 %) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali dávku 400 mg (16 %, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.
Lymfoidní blastická krize
Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Výskyt dosažené hematologické odpovědi byl 70 % s trváním 2–3 měsíce.
Tabulka 3 Odpovědi ve studiích dospělých pacientů s CML
Pediatričtí pacienti
| Studie 0110 37měsíční data Chronická fáze, IFN selhání (n=532) | Studie 0109 40,5měsíční data Akcelerovaná fáze (n=235) | Studie 0102 38měsíční data Myeloidní blastická krize (n=260) | |
|---|---|---|---|
| % pacientů (CI ) 95% | |||
| Hematologická odpověď1 Kompletní hematologická odpověď (CHR) Bez průkazu leukemie (NEL) Návrat do chronické fáze (RTC) | 95 % (92,3–96,3) 95 % Neaplikovatelné Neaplikovatelné | 71 % (65,3–77,2) 42 % 12 % 17 % | 31 % (25,2– 36,8) 8 % 5 % 18 % |
| Velká cytogenetická odpověď2 Kompletní (Potvrzeno3) [95% CI] Parciální | 65 % (61,2–69,5) 53 % (43 %) [38,6–47,2] 12 % | 28 % (22,0–33,9) 20 % (16 %) [11,3–21,0] 7 % | 15 % (11,2– 20,4) 7 % (2 %) [0,6–4,4] 8 % |
| 1 Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za ≥ 4 týdny): CHR Studie 0110 [Počet leukocytů < 10 × 109/l, trombocyty < 450 × 109/l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení] a ve studiích 0102 and 0109 [ANC ≥ 1,5 × 109/l, trombocyty ≥ 100 × 109/l, žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení] NEL Stejná kritéria jako pro CHR ale ANC ≥ 1 × 109/l a trombocyty ≥ 20 × 109/l (0102 a 0109 pouze) RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30 % blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20 % basofilů v PB, žádné jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 and 0109). BM = kostní dřeň, PB = periferní krev 2 Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %) 3Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně. |
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 pediatric kých pacientů ve věku < 18 let buď s chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukemiemi (n=15). Byla to populace silně předléčených pacientů, protože 46 % bylo dříve léčeno transplantací kostní dřeně
(BMT) a 73 % dostávalo předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu
260 mg/m2/den (n=5), 340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází CML a dostupnými cytogenetickými údaji dosáhli 4 (44 %) kompletní a 3 (33 %) parciální cytogenetické odpovědi, výskyt MCyR 77 %.
Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2 /den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou odpověď u nově diagnostikovaných pediatric kých pacientů s CML s CHR 78 % po 8 týdnech léčby.
Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65 %, což je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická odpověď (PCyR) byla pozorována u 16 %, McyR 81 %. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do dosa žení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan -Meierova odhadu.
Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL
V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší míru kompletních hematologických odpovědí než chemoterapie (96,3 % vs. 50 %;
p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům, kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u 9 pacientů (81,8 %) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr - abl transkriptů u pacientů léčených imatinibem než v rameni s chemoterapií
(p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a konsolidační chemoterapii (viz tabulka
4 ) a po 8 týdnech byly hladiny bcr - abl transkriptů stejné v obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).
Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz tabulka 4) vedlo k dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93 % (147 z 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení velké cytogenetické odpovědi u 90 % (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Míra kompletní molekulární odpovědi byla 48 % (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001 a OS p<0,0001).
Tabulka 4 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem
| Studie ADE10 | |
|---|---|
| Prefáze | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekálně, den 1 |
| Indukce remise | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13–16; VCR 1 mg i.v., den 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1; Ara- C 60 mg/m 2 i.v., den 22–25, 29–32 |
| Konsolidační terapie I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1–20 |
| Konsolidační terapie II, IV | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–5 |
Pediatričtí pacienti
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m 2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1– 5 s prodlužujícím se trváním a časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibem v průběhu léčby v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez událostí (EFS) v porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu
(69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v porovnání s 44,8 % u historické kontroly . Celkem 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena transplantace hematopoetických kmenových buněk.
Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem
| Studie AAU02 | |
|---|---|
| Indukční terapie (de novo Ph+ ALL) | Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1–3, 15–16; VCR 2 mg celková dávka perorálně, den 1–7, 15–21; IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1–28; MTX15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22 |
| Konsolidace (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1 000 mg/m2 /12 h i.v. (3 h), den 1–4; mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3– 5; MTX 15 mg intratekálně, den 1; methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1 |
| Studie ADE04 | |
| Prefáze | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; CP 200 mg/m2 i.v., den 3–5; MTX15 mg intratekálně, den 1 |
| Indukční terapie I | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6–7, 13–14 |
| Indukční terapie II | CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28–31, 35–38, 42–45; 6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26–46 |
| Konsolidační terapie | DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1–5; vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1; etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4–5; Ara-C 2 × 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 5 |
| Studie AJP01 | |
| Indukční terapie | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1; daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1–3; vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2/den perorálně |
| Konsolidační terapie | Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, a Ara-C 2 g/m 2 i.v. (q 12 h), den 2–3, po 4 cyklech |
| Udržovací terapie | VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1; prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1–5 |
| Studie AUS01 | |
| Indukční- konsolidační terapie | Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den 1–3; vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11; doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4; DEX 40 mg/den po dnech 1–4 a 11–14, střídavě s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h), den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2–3 (celkově 8 léčebných kúr) |
| Udržovací terapie | VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců; prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc po dobu 13 měsíců |
| Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů kvůli profylaxi postižení CNS. | |
| Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyclofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP: 6- merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně |
| Konsolidační cyklus 1 (3 týdny) | VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 1–5 Ifosfamid (1,8 g/m2/den, i.v.): dny 1–5 MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, × 8 dávky/den, i.v.): dny 1–5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 6–15 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty |
|---|
| i.t. léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den 1 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 8, 15 | |
|---|---|
| Konsolidační cyklus 2 (3 týdny) | Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h × 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): den 1 ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h × 4, i.v.): dny 2 a 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 4–13 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty |
| Reindukční cyklus 1 (3 týdny) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8, a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–21 |
| Intenzifikační cyklus 1 (9 týdnů) | Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h × 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44 |
| Reindukční cyklus 2 (3 týdny) | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 8 a 15 DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, i.v.): dny 1 a 2 CPM (250 mg/m2/dávku q12h × 4 dávky, i.v.): dny 3 a 4 PEG-ASP (2500 IU/m2, i.m.): den 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 5–14 nebo do ANC > 1500 po dosažení nejnižší hodnoty Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 15 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–7 a 15–21 |
| Intenzifikační cyklus 2 (9 týdnů) | Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): dny 1 a 15 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h × 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a 17 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a 22 VP-16 (100 mg/m2/den, i.v.): dny 22–26 CPM (300 mg/m2/den, i.v.): dny 22–26 MESNA (150 mg/m2/den, i.v.): dny 22–26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 27–36 nebo do ANC > 1500 post nadir ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dny 43, 44 L-ASP (6000 IU/m2, i.m.): den 44 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 1–4 | MTX (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, i.v.): den 1 Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, i.v.; 15 mg/m2 i.v. nebo p.o. q6h × 6 dávek)iii: dny 2 a 3 Trojnásobná i.t. léčba (přizpůsobená věku): dny 1, 29 VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den p.o.): dny 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 8–28 Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dny 29–33 |
G- CSF = růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů, VP - 16 = etoposid, MTX = methotrexát, i.v. = intravenózní, s.c. = subkutánní, i.t. = intratekální, p.o. = perorální, i.m. = intramuskulární, ARA -
C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = 6-merkaptopurin, E.coli L-ASP = L- asparagináza, PEG - ASP = PEG asparagináza, MESNA = natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii = nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých 6 hodin, Gy = Gray
Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.
Recidivující/refrakterní Ph+ ALL
Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30 %
(v 9 % kompletní) a velké cytogenetické odpovědi ve 23 %. (Upozornění - z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi.) Medián trvání doby do progrese u celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní
Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,1 měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do 9 měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let a starších.
Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na výskytu hematologické a cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (study B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni imatinibem 400 m g denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.
Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti u pacientů s myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR - β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až 12,7 let).
Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od 22,
| CPM (300 mg/m2, i.v.): dny 29–33 MESNA i.v. dny 29–33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): dny 34–43 | |
|---|---|
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cyklus 5 | Ozařování krania (pouze Blok 5) 12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v diagnóze 18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 11–56 (Vysazení 6-MP během 6–10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.) Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
| Udržovací terapie (8týdenní cykly) Cykly 6-12 | VCR (1,5 mg/m2/den, i.v.): dny 1, 29 DEX (6 mg/m2/den, p.o.): dny 1–5; 29–33 6-MP (75 mg/m2/den, p.o.): dny 1–56 Methotrexát (20 mg/m2/týden, p.o.): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů. Je -li výskyt odpovědi vztažen na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR je 20/22 (90,9 %), pro CCyR
9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).
Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. Celkem 21 pacientů bylo léčeno imatinibem 400 mg denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů byla zjištěna přestavba genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od
2 do 79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo v cytogenetické remisi (v rozmezí 32–38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s přestavbou genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů–60 měsíců). U 6 pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT - PCR snížení nebo vymizení fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19– 60) a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16– 59). Celkov é přežití bylo 65 měsíců od stanovení diagnózy (v rozmezí 25–234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace obecně nevede k žádnému zlepšení.
U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
Ve 4 publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m 2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.
Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno ima tinibem v dávkách 100 mg až
1 000 mg denně. Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u
117 z celkové populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1 -
PDGFRα. Ve třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1 - PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivní fúzní kinázou FIP1L1 - PDGFRα dosáhlo
CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzurováno v době hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13– 6 7 měsíců). Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let. Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní tkáně, respirační/hrudní/mediastinální, muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.
U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích byli hlášeni 3 pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 30 0 mg/m2 denně anebo v dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi, kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.
Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů s inoperabilním i nebo metastatickým i maligním i gastrointestinálním i stromálním i nádor y (GIST). Do této studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena diagnóza Kit - pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A - 4502, králičí polyklonální
antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy avidin-biotin-peroxid ázového komplexu.
Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 .
Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST )
Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním. Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů (95% CI 12–
23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI 106–147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71–109). Medián celkového přežití nebyl dosažen.
Odha d pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan -Meiera je 68 %.
Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo 600 mg.
Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický prospěch
26 %. Z dostupných bezpečnostních dat nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na bezpečnostní profil imatinibu.
Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě zaslep ené, prospektivní, placebem kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo 18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou makroskopickou resekcí primárního GIST během 14–70 dnů před zařazením do studie. Po resekci primárního GIST byli pacienti randomizováni d o jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný v dávkách
400 mg/den nebo odpovídající plac ebo po dobu jednoho roku.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30 -nelze určit]; respektive [14- nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259– 0,610], p< 0,0001). Po jednom roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p< 0,0001). Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní r iziko = 0,113
| Nejlepší odpověď | Všechny dávky (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%) |
|---|---|
| Kompletní odpověď | 1 (0,7) |
| Parciální odpověď | 98 (66,7) |
| Stabilní onemocnění | 23 (15,6) |
| Progresivní onemocnění | 18 (12,2) |
| Nehodnotitelné | 5 (3,4) |
| Neznámo | 2 (1,4) |
[0,049 – 0,264]).
Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů inten tion-to- treat (ITT) populace. Výsledky analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.
Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH and AFIP
- včetně follow -up periody; N.E. – nelze určit
Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > 5/50 zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do peritonální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem 397 pacientů (199 pacientů v rameni s
12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou), jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí
22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným pacientem a ukončením studie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.
36měsíční léčba imatinibem významně prodl o užila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem (s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1 ).
Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).
Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.
| Kritéria rizika | Stupeň rizika | % pacientů | Počet příhod/ Počet pacientů | Celkové relativní riziko (95% CI)* | Míra RFS (%) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 12 měsíců | 24 měsíců | |||||
| imatinib vs placebo | imatinib vs placebo | imatinib vs placebo | ||||
| NIH | Nízké | 29,5 | 0/86 vs. 2/90 | N.E. | 100 vs. 98,7 | 100 vs. 95,5 |
| Střední | 25,7 | 4/75 vs. 6/78 | 0,59 (0,17; 2,10) | 100 vs. 94,8 | 97,8 vs. 89,5 | |
| Vysoké | 44,8 | 21/140 vs. 51/127 | 0,29 (0,18; 0,49) | 94.8 vs. 64.0 | 80,7 vs. 46,6 | |
| AFIP | Velmi nízké | 20,7 | 0/52 vs. 2/63 | N.E. | 100 vs. 98,1 | 100 vs. 93,0 |
| Nízké | 25,0 | 2/70 vs. 0/69 | N.E. | 100 vs. 100 | 97,8 vs. 100 | |
| Střední | 24,6 | 2/70 vs. 11/67 | 0,16 (0,03; 0,70) | 97,9 vs. 90,8 | 97,9 vs. 73,3 | |
| Vysoké | 29,7 | 16/84 vs. 39/81 | 0,27 (0,15; 0,48) | 98,7 vs. 56,1 | 79,9 vs. 41,5 |
Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.
36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze, t.j.
zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných případů vyvodit žádné závěry.
Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)
Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan -Meiera (ITT populace)
| rameno s 12měsíční léčbou | rameno s 36měsíční léčbou | |
|---|---|---|
| RFS | %(CI) | %(CI) |
| 12 měsíců | 93,7 (89,2–96,4) | 95,9 (91,9–97,9) |
| 24 měsíců | 75,4 (68,6–81,0) | 90,7 (85,6–94,0) |
| 36 měsíců | 60,1 (52,5–66,9) | 86,6 (80,8–90,8) |
| 48 měsíců | 52,3 (44,0–59,8) | 78,3 (70,8–84,1) |
| 60 měsíců | 47,9 (39,0–56,3) | 65,6 (56,1–73,4) |
| Přežití | ||
| 36 měsíců | 94,0 (89,5–96,7) | 96,3 (92,4–98,2) |
| 48 měsíců | 87,9 (81,1–92,3) | 95,6 (91,2–97,8) |
| 60 měsíců | 81,7 (73,0–87,8) | 92,0 (85,3–95,7) |
Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan -Meiera (ITT populace)
U pediatrických pacientů s c - Kit pozitivním GIST nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c - kit nebo mutace PDGFR, což mohlo vést k různým klinickým výsledkům .
Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s DFSP léčených imatinibem v dávce 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 roků;
DFSP byl metasta zující, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie vyhodnocen jako inoperabilní. Primární důkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi.
Z 12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg (4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo 5 pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně. Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců. Translokace t
(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů odpovídajících na léčbu imatinibem.
U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích bylo hlášeno 5 pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až 520 mg/m2 denně.
Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil léku v plazmě byl analyzován 1., 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného stavu.
Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost tablety je 98 %. Po perorálním podání byla mezi pacienty
vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem, byla míra absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11 % snížení C a prodloužení t o 1,5 h), s malým max max zmenšením AUC (7,4 %), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce imatinibu předchozí gastrointestinální operací nebylo studováno.
Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické proteiny přibližně v 95 %, převážně na albumin a alfa -1- kyselý -glykoprotein, s malou vazbou na lipoproteiny.
Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N - demethylovaný derivát piperazinu, který měl in vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze 16 %
AUC imatinibu. Vazba N- demetylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná vazebné schopnosti mateřské látky.
Imatinib a N- demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65 % cirkulující radioaktivity
(AUC ). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.
(0 – 48h)
Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u lidí hlavním enzymem cytochromu P450, který katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol, aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxykarbamid, norfloxacin, penicilin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.
In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27; 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice metabolismu zprostředkovaná CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léčivých přípravků.
Imatinib neinterferuje s biotransformací 5 - fluorouracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání 5 -fluorouracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.
Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivní sloučeniny po perorálním podání 14C- značeného imatinibu bylo přibližně 81 % dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68 % dávky) a v moči (13 % dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25 % dávky (5 % močí, 20 % stolicí), zbytek činily metabolity.
Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
½ jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo po perorálním podání lineární a závislé na dávce v rozmezí dávek 25– 1 000 mg imatinibu. Po opakovaném podání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.
Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které měly statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo příčinou poklesu clearance (Cl /f); a vyšší hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení C l /f. Tato souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek poruchu funkce jater a redukci metabolismu.
Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo ovlivnil distribuční objem (12 % zvýšení u pacientů starších 65 let). Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s tělesnou hmotností
50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících 100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě dávkování podle tělesné hmotno sti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.
Farmakokinetika u dětí a dospívajících
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u pediatric kých pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m 2 /den bylo u dětí a dospívajících dosaženo stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání
AUC 8. den s 1. dnem při dávce 340 mg/m2 /den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po
(0-24) opakovaném podávání jednou denně.
Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšující se plochou povrchu těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky významný vliv na expozici imatinibem. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibem u pediatrických pacientů užívajících 260 mg/m 2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/m 2 jednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.
Zhoršená funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s lehkou a středně těžkou nedostatečností renální funkce se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5 - až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je pravděpodobně obdobná u pacientů s renální nedostatečností a u pacientů s normální funkcí ledvin vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz body 4.2 a 4.4).
Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, průměrná expozice imatinibu se u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater nezvýšila (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl hodnocen u potkan ů , ps ů , opic a králíků .
Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány lehké až středně těžké hematologické změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.
U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno lehké až středně těžké zvýšení aminotransferáz a mírný pokles cholesterolu, triacylglycerolů , celkov ého proteinu a hladiny albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.
U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení dusíku urey (BUN) a kreatininu v krvi . U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie přechodového epitelu renální papily a močového měchýře beze změn parametrů v séru nebo moči. Při chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.
Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině maximální humánní dávky 800 mg stanovené podle plochy povrchu těla , stanovena hladina bez nežádoucích účinků - NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení normálně potlačené malárie.
Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů nebyla mikronukleárním testem zjištěna genotoxicita imatinibu.
Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách (ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním výrobku, měly pozitivní Amesův test na mu tagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní při testování na myších lymfomových buňkách.
Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před pářením podávána dávka 60 mg/kg, která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den stanovené podle plochy povrchu těla . Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Lehké až středně těžké snížení spermatogeneze bylo také pozorováno u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před p ářením a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po podávání dávky 60 mg/kg došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.
Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15. den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat splňujících kritéria pro prepuciální separaci byl mírně snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení NOEL byla pro mateřská zvířata a F1 generaci bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální lidské dávky
800 mg).
Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg, přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle plochy povrchu těla .
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly zjištěné žádné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů.
V toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m 2 . Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2.
Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a 60 mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu smrti nebo důvodu pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii
(u samic) a papilomy prepuciální žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly ledviny, močový měchýř, uretra, p repuciální a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska, nadledvinky a nesekretorická část žalud ku.
Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů prepuciální/klitoridální žlázky při dávce od 30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka
(podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky
340 mg/m2 /den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry, adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy
příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory nadledvin a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce 60 mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka a 1,2násobek dávky 340 mg/m 2/den u dětí a dospívajících (podle AUC). Dle hodnocení NOEL byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.
Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka objasněn.
Non- neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci vedoucí u některých zvířat k příznakům srdeční insuficience.
Léčivá látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Krospovidon (typu A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium- stearát (E 470b)
Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3000
Mastek
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Meaxin 100 mg:
Blistr (PVC/PVDC//Al fólie nebo PVC/PE/PVDC//Al fólie): 20, 30, 60, 90, 120 a 180 potahovaných tablet, v krabičce.
Meaxin 400 mg:
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Meaxin 100 mg: 44/118/13-C
Meaxin 400 mg: 44/119/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. 3. 2013
Datum posledního prodloužení registrace: 5. 11. 2017
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2024
| Blistr (PVC/PVDC//Al fólie nebo PVC/PE/PVDC/Al fólie): 10, 30, 60 a 90 potahovaných tablet, |
|---|
| v krabičce |
| Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu |
|---|
| pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz). |