Mertenil

SPC230459

Sp. zn. sukls306331/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mertenil 10 mg potahované tablety

Mertenil 20 mg potahované tablety

Mertenil 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mertenil 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Mertenil 20 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Mertenil 40 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocná látka se známým účinkem :

Mertenil 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 87,0 mg monohydrátu laktosy.

Mertenil 20 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 174,0 mg monohydrátu laktosy.

Mertenil 40 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 348,0 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Mertenil 10 mg potahované tablety: bílá až téměř bíl á, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta označen á na jedné straně “C34“.

Průměr: přibližně 7,0 mm, tloušťka: 3,3 – 4,2 mm.

Mertenil 20 mg potahované tablety: bílá až téměř bíl á, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta označen á na jedné straně “C35“.

Průměr: přibližně 9,0 mm, tloušťka: 4,2 – 4,9 mm.

Mertenil 40 mg potahované tablety: bílá až téměř bíl á, podlouhlá, potahovaná tableta označen á na jedné straně “C36“.

Délka: přibližně 15,5 mm, šířka: přibližně 8,0 mm, tloušťka: 4,5 – 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterol emie

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa mimo heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo se s míšen ou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologické metody (např.

tělesnou aktivitu , redukci hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou (např. LDL aferézou), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby.

Dávkování

Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Dávka 5 mg rosuvastatinu není u tohoto léčivého přípravku k dispozici, proto je v tomto případě třeba použít léčivý přípravek jiného držitele.

Léčba hypercholesterol emie

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg rosuvastatinu perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali i u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže) . V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami

(viz bod 4.8) přichází v úvahu finální titrace dávky až do maximální dávky 40 mg pouze u pacientů s těžkou hypercholesterol emií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle a tito pacienti mají být pravidelně sledováni (viz bod 4.4 ).

Doporučuje se kontrola u specialisty v případě, že se přechází na dávku 40 mg.

Dávky rosuvastatinu 5 mg nejsou u tohoto léčivého přípravku k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let ( stadium podle Tannera < II-V)

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená počáteční dávka 5 mg denně.

• U dětí ve věku 6 až 9 let s familiární hypercholesterolemií je doporučená dávka v rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.

• U dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s familiární hypercholesterolemií je doporučená dávka v rozmezí 5- 20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět u pediatrických pacientů podle individuální odpovědi a snášenlivosti, jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Doporučená maximální dávka u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby rosuvastatinem.

U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Potahované tablety 40 mg nejsou vhodné k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let

Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat přípravek Mertenil dětem mladším než 6 let.

S tarší pacient i

U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírn ou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.

U pacientů se středně závažn ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažn ou poruchou funkce ledvin kontraindikována. U pacientů s e závažnou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku

Mertenil kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod 4.3 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s Child-Pughovým skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pughovým skóre 8 a 9 (viz bod

5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci jater (viz bod 4.4). Nejsou z kušenosti s podáváním rosuvastatinu pacient ům s Child-Pughovým skóre nad 9. Přípravek Mertenil je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa

U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz bod y 4.3, 4.4 a 5.2).

Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacient ů asijského původu .

Genetický polymorfismus

Genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC a ABCG2 (BCRP) c.421AA byly spojeny se zvýšenou expozicí rosuvastatinu. U pacientů s prokázaným genotypem c.521CC nebo c.421AA se doporučuje poloviční dávka obvykle doporučované dávky a maximální dávka 20 mg rosuvastatinu jednou denně

(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

Predispozi ční faktory k myopatii

Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozi čními faktory k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).

Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikován a (viz bod 4.3).

Sou běžná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie

(včetně rhab domyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými přípravky, které mohou zvý š it plasmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s tě mito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se předepisující lékař seznámil s releva ntními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto přípravků s přípravkem Mertenil. Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud to není možné , pak zvážit dočasné přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je sou běžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

Přípravek Mertenil lze podávat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

• u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (ULN).

• u pacientů se závažn ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

• u pacientů s myopatií.

• u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4 .5).

• pacientů, kt eří užívají cyklosporin .

• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhab domyolýze, např.

u pacientů:

• se středně závažn ou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)

• s hypofunkcí štítné žlázy

• s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch

• s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG -CoA reduktázy nebo fibrátů

• nadměrně požívajících alkohol

• u kterých může dojít k vzestupu plasmatických hladin

• asijského původu

• sou časně užívajíc ích fibráty

(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné kožní nežádoucí účinky

U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova -Johnsonova syndromu

(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Mertenil okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Mertenil rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Mertenil již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného nebo intermitentního charakteru. Proteinurie nebyla predikcí akutního či progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávk ou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní sva l:

Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhab domyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rhab domyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při současném použití (viz bod 4.5 ).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Neuromuskulární účinky

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Mertenil musí být v případě zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo jiného statinu.

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, kter é mohou zkreslit interpretaci výsledku . Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené před začátkem terapie (  5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5 -7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí CK  5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Přípravek Mertenil , podobně jako jiné inhibitory HMG - CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predispozi čními faktory k myopatii/rhabdomyolýze, jakými jsou např. :

• porucha funkce ledvin

• hypofunkce štítné žlázy

• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch

• předcházející anamnéz a muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG -CoA reduktázy nebo fibrátů

• nadměrné požívání alkoholu

• věk nad 70 let

• stavy, při kterých může dojít k e zvýšeným plasmatickým hladinám (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).

• sou čas né užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich

klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (  5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností a horečkou . U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy (CK) . Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK  5xULN), je třeba léčbu přerušit. Po vymizení příznaků a úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Mertenil nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a důkladně pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny .

V klinických hodnoceních na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG -

CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt my ozitidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG - CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibroz ilu. Přínos další úpravy hladin lipidů součas ným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávk a 40 mg je kontraindikována při sou časném užívání fibrátů (viz bod y 4.5 a 4.8).

Přípravek Mertenil se nesmí podávat současně se systémov ou léčbou kyselinou fusidovou nebo během

7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčb a statinem.

Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz od 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékař skou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznak y svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností , kdy je potřeb né dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové , např.

při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současn é podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Mertenil se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální ho selhání v důsledku rhab domyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy je třeba věnovat při podávání přípravku Mertenil zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater.

Před začátkem léčby a tři měsíce po jejím nasazení se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem

Mertenil se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterol e mií způsobenou hypothyroidismem nebo nefrotickým syndromem, je třeba před započetím léčby přípravkem Mertenil vyléčit základní onemocnění.

Rasa

Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz bod y 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba z vážit jak prospěch z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plasmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Sou časné užívání s některými inhibitory proteáz se ne doporučuje , pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body

4.2 a 4.5).

Intolerance laktosy

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Intersticiální plicní onemocnění

V souvislosti s některými statiny, zvláště při dlouhodobém použití, byl y hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Může se projevovat jako dyspnoe, neproduktivní kašel a obecné zhoršení zdraví (únava, úbytek hmotnosti a horečka). V případě podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemoc nění, je třeba léčbu statiny přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glu kosy v krvi a u některých pacientů s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik hyperglykemie (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m 2 , zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glyk emie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících , kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 ULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv sou časně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Součas né podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plas matickým koncentracím a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Sou čas né podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plasmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz tabulka 1).

Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3 ). Současné podávání nemělo vliv na plasmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteáz: Sou časné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Například v e farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky bylo sou čas né užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s

3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením C rosuvastatinu. Sou čas né podávání max rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je m ožné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 tabulka

1).

Tikagrelor: Tikagrelor inhibuje BCRP transportér , což způsobuje 2,6násobné zvýšení AUC rosuvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku myopatie. Je třeba zvážit přínosy prevence závažných kardiovaskulárních příhod při užívání rosuvastatinu a rizika spojená se zvýšenými plazmatickými koncentracemi rosuvastatinu.

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot C a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

max

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (  1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG- CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávk a 40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Sou časné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (viz tabulka 1) Farmakodynamické interakce, vyjádřené jako nežádoucí účinky, mezi rosuvastatinem a ezetimibem však nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida: Sou čas né podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plasmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se nezkoumal.

Erythromycin: Sou čas né podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC (0 -t) a 30% snížení hodnoty C rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva max vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto dův o du se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor

CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulka 1)

Pokud je nutné sou běžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky , o nichž je známo, že zvyšují expozici rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Doporučuje se, aby se předepisující lékař seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání těchto přípravků s přípravkem Mertenil. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg.

Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20 mg rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg rosuvastatinu v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Mertenil nad 20 mg.

Tabulka 1. Vliv sou časně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný vliv na poměr AUC rosuvatatinu:

aleglitizar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; fllukonazol 200 g OD po dobu

11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu

7 dnů; rafampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na sou časně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Sou č asné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC et hinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plasmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících rosuvastatin a substituční hormonální léčbu (HRT) nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a p roto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v kli nických studiích a byla dobře tolerována.

Jin é léčivé přípravky

Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová : Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat . Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě ) není dosud znám . U pacientů léčených touto kombinací byl a hlášen a rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí ).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčb a rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Těhotenství

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG- CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

Kojení

Omezená data z publikovaných studií nazn ačují, že rosuvastatin se vyskytuje v lidském mléce.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k mechanismu účinku rosuvastatinu existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojenců. Rosuvastatin je během kojení kontraindikován.

Fertilita

Nejsou známy žádné účinky na plodnost po užití rosuvastatinu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány v souvislosti s rosuvastatinem, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % p acientů .

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a z rozsáhlých postmarketingových zkušeností. Seznam nežádoucích účinků níže je klasifikován podle četnosti a třídy orgánových systémů.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků j e rozdělen a podle následující konvence : časté: (≥ 1/100 až

<1/10), méně časté (≥ 1/1000 až <1/100), vzácné ( ≥ 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 : Nežádoucí reakce na základě údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností

1 Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukosa nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI >30kg/m2 , zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG - CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin , byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována v méně než 1 % paci entů, kterým byl o podáváno 10 mg a 20 mg rosuvastatinu, a u přibližně

3 % pacientů, kterým byl o podáváno 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin , se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách

 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza s doprovodným selháním ledvin nebo bez něj .

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší ( 

5 x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG -CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů

• Sexuální dysfunkce.

• Výjimečné případy intersticiální ho plicního onemoc nění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod

4.4).

Četnost hlášení případů rhab domyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků

(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, která trvala 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK>10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4. 4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy

(CK) . Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10A A07

Mechanismus účinku

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.

Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL -cholesterolu , celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL -cholesterolu . Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL -C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA -I (viz tabulka 3). Rosuvastatin snižuje poměr LDL -C/HDL-C, celkový C/HDL-

C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)

(u pravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie , bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např.

diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že je rosuvastatin účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholesterole mií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL -C okolo 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guid e lines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byl podáván rosuvastatin celkem 435 p acientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na

40 mg denně (12 týdnů léčby) se hladina LDL - C snížila o 53 %. Třicet tři procent ( 33 %) pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL -C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně

8 dětí) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL - C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL -C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě zaslepen é, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-

C 4,0 mmol/l (154 ,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima -media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o -0,0145 mm/rok

(95% interval spolehlivosti -0,0196; - 0,0093; p <0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -

0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok

(1,12 %/rok, p <0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována ní zkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg. Dávka 40 mg by měl a být předepisován a pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u 17 802 mužů (≥50 let) a žen (≥60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in Primary

Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvast atin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL- cholesterolu se snížila o 45 % (p <0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.

V následné analýze (post-hoc analýze) vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie >20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacient ů/ rok dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikov ých podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie

≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 pacientů/ rok. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.

Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby , byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin;

0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin;

0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované 12týdenní studii (n =

17697 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 17396 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve věku 10 -17 let (stádium podle Tannera II- V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu 40 tý dnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 -13 let a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.

LDL- C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp . 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg, 10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL - C až do maximální dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů z e 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL- C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle Tannera < II- V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka tit rována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL - C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až

<10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL -C stanovené metodo u nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL -C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině

10 až <14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až <18 let – 35 % (výchozí hodnota : 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů: HDL -C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-

C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA- 1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících

(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hyperc holesterolemií. Studie zahrnovala aktivní

4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a 12 týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005) snížení LDL - C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024) a též snížení TG, LDL -C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL - C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL -C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C

(7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu. Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu až 90 týdnů snížení LDL -C udržováno v rozmezí - 12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL -C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL- C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rosuvastatin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.

Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce

Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL- C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plasma tické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.

Hlavním zúčastněným isoenz ymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N- desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG -CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí d ávkou přípravku. Geometrický průměr hodnoty plasma tické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG -CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP - C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita

Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nem ají klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice dospělých pacientů s d y slipidemií (viz „Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a C max u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s bělošským etnikem.

Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a C . Populační farmakokinetická max analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi bělošským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně závažná porucha funkce ledvin neměla vliv na plasmatické koncentrace rosuvastatinu nebo N-desmethylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

(Cl <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plasmatických koncentrací rosuvastatinu a cr devítinásobný vzestup koncentrací N-desmethylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Plasmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedin ců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-

Pughovým skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child- Pughovým skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG - CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují

OATP1B1 a BCRP transportní proteiny, které jsou kódovány geny SLCO1B1 (OATP1B1) a ABCG2

(BCRP). Určité varianty těchto genů, jako SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA, jsou spojeny s přibližně 1,6násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT resp. ABCG2 c.421CC. U pacientů, u kterých je známo, že mají tyto genotypy (SLCO1B1 c521CC nebo ABCG2 c. 421AA), se doporučuje nižší denní dávka rosuvastatinu.

Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 -17 nebo 6-17 let

(celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatel ná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném pod ání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoli u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. Navíc byla u opic a psů pozorována při vyšších dávkách testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u

potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety magnesium-stearát mikrokrystalická celulosa12 hydroxid hořečnatý krospovidon (typ A) monohydrát laktosy

Potahová vrstva tablety oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastek polyvinylalkohol

6.2 Inkompatibility

Ne uplatňuje se .

6.3 Doba použitelnosti

Mertenil 10 mg, 20 mg a 40 mg potahované tablety: 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Mertenil 10 mg potahované tablety

Mertenil 20 mg potahované tablety

Mertenil 40 mg potahované tablety

Tablety jsou baleny v blistrech (PA/Al/PVC//Al) po 28, 30 nebo 90 tabletách v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19 - 21,

1103 Budapešť,

Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Mertenil 10 mg potahované tablety: 31/172/10-C

Mertenil 20 mg potahované tablety: 31/173/10-C

Mertenil 40 mg potahované tablety: 31/174/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 2. 2010

Datum posledního prodloužení registrace: 6. 6. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 1. 2026