Metlinka

SPC228626

Sp. zn. sukls304641/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metlinka 50 mg/850 mg potahované tablety

Metlinka 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Metlinka 50 mg/850 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin- hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu.

Metlinka 50 mg/1000 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a 1000 mg metformin-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Metlinka 50 mg/850 mg jsou růžové, oválné, bikonvexní, potahované tablety o přibližné délce

20,05 mm a přibližné šířce 9,8 mm, s vyražením "850" na jedné straně a hladké na druhé straně.

Metlinka 50 mg/1000 mg jsou červené, oválné, bikonvexní, potahované tablety o přibližné délce 21,15 mm a přibližné šířce 10,3 mm, s vyražením "VEN" na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu:

Přípravek Metlinka je určen jako doplněk k diet ním opatřením a cvičení s cílem zlepš it úpravu glyke mie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již kombinací sitagliptinu a metforminu léčeni .

Přípravek Metlinka je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátů sulfonylmočoviny .

Přípravek Metlinka je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru aktivovaného peroxizomov ým proliferátorem gama (PPAR  ) ( např. thiazolidindionem) jako doplněk k diet ním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty PPAR  .

Přípravek Metlinka je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (tj.

trojkombinační léčbě) jako doplněk k diet ním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glyke mie u pacientů, pokud stabilní dávka inzul inu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování antihyperglykemické léčby přípravkem Metlinka je nutno individualizovat na základě pacientova stávajícího režimu , účinnosti a snášenlivosti, přičemž se nesmí překročit maximální doporučená denní dávk a 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu v monoterapii

U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání samotného metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg ) plus již užívan ou dávk u metforminu.

Pacienti přecházející z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem

U pacientů přecházejících z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem m usí být léčba přípravkem Metlinka zahájena již užívanou dáv kou sitagliptinu a metforminu.

Pacient i, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání d vojkombinační léčb y s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylmočoviny

Dávka má obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka

100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Metlinka užívá v kombinaci s deriváty sulfonylmočovin y , může být nutné dávku derivátu sulfonylmočoviny snížit, aby ke sníž ilo riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacient i, jejichž diabetes ne ní odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčb y s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPAR 

Dávka m usí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka

100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační léčby inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu

Dávka m usí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka

100 mg) a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Metlinka užívá v kombinaci s inzulinem, může být ke snížení rizika hypoglyk emie potřebná nižší dávka inzulinu (viz bod 4.4).

K dosažení různých dáv ek metforminu je přípravek Metlinka k dispozici v sílách 50 mg sitagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu nebo 1000 mg metformin-hydrochloridu.

Všichni pacienti m usí dále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím rozložením příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min) . Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3 - 6 měsíců.

Maximální denní dávk a metforminu má být rozdělena nejlépe do 2 –3 denních dávek. Před zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Metlinka, je třeba použít jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky .

Porucha funkce jater

Přípravek Metlinka nesmí užívat pacient i s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Jelikož se metformin a sitagliptin vylučují ledvinami, má se přípravek Metlinka používat s rostoucím věkem opatrněji . Monitorování renálních funkc í je nezbytné k usnadnění prevence laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů (viz body

4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Metlinka nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 až 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti. V současn osti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Přípravek Metlinka nebyl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání

Přípravek Metlinka má být podáván dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily gastrointestinální nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Metlinka je kontraindikován u pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);

• jaký mkoli typem akutní metabolické acidózy ( jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza);

• diabetický m prek ó matem;

• závažným renálním selhání m (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4);

• akutní mi stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je:

• dehydratace,

• těžká infekce,

• šok,

• intravaskulární podání j o dovaných kontrastních látek (viz bod 4.4);

• akutní m nebo chronick ým onemocnění m , které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:

• srdeční nebo respirační selhání,

• čerstvý infarkt myokardu,

• šok;

• po škozením jater;

• akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;

• u kojících pacientek .

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecn ě

Přípravek Metlinka se ne smí po dávat pacientů m s diabetem 1. typu a nesmí se užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

Užívání inhibitorů DPP -4 je spoj ová no s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacient y je nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající , silná bolest břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ú stup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu je třeba přípravek Metlinka a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud j e akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Metlinka nem á být znovu nasazen. U pacientů s pankreatidou v anamnéz e je nutno postupovat opatrně .

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Ke kumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontaktovat zdravotn ického odborníka .

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně naru šit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií násled ovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit

užívání metforminu a okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšen ou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšen ou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě

(MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhlede m k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Renální f unkce

GFR (r ychlost glomerulární filtrace ) má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravideln ých intervalech (viz bod 4.2). Přípravek Metlinka je kontraindikován u pacientů s

GFR < 30 ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stav ů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Hypoglykemie

Pacient i léčení přípravkem Metlinka v kombinaci s derivátem sulfonyl močoviny nebo inzulinem mohou být ohroženi hypoglykemi í . Snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu může tedy být n ezby tné.

Hypersenzitivní r eakce

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy , včetně Stevens ova- Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě podezření na hypersenzitivní reakci je nutno přípravek Metlinka vysadit, vyhodnotit další potenciální příčiny příhody a zahájit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).

Bulózní pemfigoid

Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP - 4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid , přípravek Metlinka se má vysadit.

Chirurgický zákro k

Podávání přípravku Metlinka musí být ukončeno bě hem operace v celkové, spinální nebo epidurální anest e zii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Podání jodovaných kontrastní ch lát ek

Intravaskulární podání j o dovaných kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s násled nou kumulac í metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.

Přípravek Metlinka má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud ko mpenzovaným diabetem 2. typu

Pacient s diabetem 2. typu, dosud dobře kompenzovaným při podávání přípravku Metlinka, u kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinick é onemocnění (z vláště vágní a špatně definované onemocnění ), má být neprodleně vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření má zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolyt ů a keton ů , krevní glukózy, a pokud je to indikováno, pH krve, hladin laktát u , pyruvát u a metforminu.

Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě, musí být léčba ihned vysaz ena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření.

Sodí k

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu

(1000 mg dvakrát denně) pacientům s diabetem 2. typu významnou měrou neovlivnilo farmakokinetiku sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Metlinka nebyly provedeny;

takové to studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a metforminem.

Sou běžné použití se nedoporučuje

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojen á se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění, malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jodované kontrastní látky

Přípravek Metlinka musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovací ho vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájen o nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu , že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při užití

Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy

(COX) II, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení užívání nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce .

Sou běžné užívání léků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními systémy, které se podílí na renální eliminaci metforminu (např. transportér organický ch kationtů 2 [OCT2]/ inhibitory vícelékové a toxické extruze [MATE] jako ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvy š ova t systémovou expozici metforminu a riziko laktátové acidózy. Zvažte přínosy a rizika souběžného užívání. Při současném podávání těchto přípravků je třeba zvážit pečlivé monitorování glyke mie, úpravu dávky v doporučené m dávkovém rozmezí a změn u léčb y diabetu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta -2- agonisté a diuretika mají vlastní hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je třeba informovat, přičemž monitorování krevní glukózy má být prováděno častěj i , zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky.

V případě potřeby má být dávka antihyperglykemického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení upravena .

ACE-inhibitory mohou sni ž ova t hladinu glukózy v krvi. V případě potřeby má být dávka antihyperglykemického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení upravena .

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin

Dále popsan é in vitro a klinické údaj e naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při současném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus sitagliptinu má CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli .

Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin nebo při terminálním st á diu onemocnění ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 ( např . ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžk ou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.

Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p -glykoproteinu a transportér u organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké.

Souběžné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, kter ý́ je siln ý m inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100 mg dávky sitagliptinu a jediné 600 mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o 29 % a C sitagliptinu přibližně o 68 % . Tyto změny max ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Pro to se ani u jiných inhibitorů p - glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Vliv sitagliptinu na jin á léčiv a

Digoxin : Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv . P ři podávání digoxinu v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota

AUC digoxinu v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota C v plazmě v průměru o 18 max

%. Žádná úprava dávky digoxinu se nedoporučuje . Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu mají být sledováni v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8,

CYP2C9 a s organick ý m kationtov ým transportérem (organic cationic transporter, OCT).

Sitagliptin může být mírný m inhibitorem p-glykoproteinu in vivo .

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici . Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací . Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální / fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz také bod 5.3).

Přípravek Metlinka se během těhotenství nemá užívat . Pokud pacientka p lánuje otěhotnět nebo pokud otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka převedena na léčbu inzulinem.

Kojen í

S kombinovanými léčivými látkami tohoto léčivého přípravku nebyly na kojících zvířatech provedeny žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak sitagliptin, tak metformin vylučovány do mléka kojících potkanů. Metformin je vylučován v malém množství do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka.

Přípravek Metlinka proto kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita

Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Metlinka nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno vzít v potaz , že u sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc mají být pacienti upozorněni na riziko hypoglyk emie při užívání přípravku Metlinka v kombinaci s deriváty sulfonyl močoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

S kombinací sitagliptin/metformin ve formě tablet nebyla provedena žádná terapeutická klinická hodnocení, bioekvivalence kombinace sitagliptin/metformin ve formě tablet se současně podávaným sitagliptinem a metforminem však byla prokázána (viz bod 5.2).

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky , včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí.

V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy orgánových systémů a absolutní četnosti ( t abulka 1). Četnosti jsou definovány následovně:

velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit ).

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických studiích se sitagliptinem a metforminem samotn ými a po uvedení přípravku na trh

• Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh .

† Viz bod 4.4.

‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS .

Popis vybraných nežádoucích účinků

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu a metforminu s jinými antihyperglykemi ckými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem a metforminem samotn ým . Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii

(četnost velmi častá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin

Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly hlášenými nežádoucí mi účinky: bolest hlavy, hypoglyk e mie, zácpa a závrať .

U těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým přípravkem a vyskytující se alespoň u 5 % pacientů, infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Kromě toho byla s četností méně časté hlášena osteoartróza a bolest končetin (o > 0,5 % vyšší u pacientů užívajících sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin

V klinických studiích a po uvedení metforminu na trh byly velmi často hlášeny gastrointestinální symptomy . Gastrointestinální symptomy, jako je nauzea , zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině případů spontánně vymizí . D alší nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou chuť v ústech (časté); laktátov ou acidóz u, poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii , erytém a pruritus (velmi vzácné). Dlouhodobá léčba metforminem byla s poj ována se snížením absorpce vitami nu B12, což může vést velmi vzácně v klinicky signifikantní nedostatek vitami nu B12 (např. megaloblastick ou ane mii). Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v EU v Souhrnech údajů o přípravku pro metformin.

Pediatrická populace

V klinických studiích s kombinací sitagliptin/metformin ve formě tablet u pediatrických pacientů s diabete m mellitem 2. typu ve věku od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých. U pediatrických pacientů s nebo bez základní léčby inzulinem byl sitagliptin spoj ován se zvýšeným rizikem hypoglyk emie.

K ardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala v populaci všech zařazených jedinc ů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2 ) a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidán a k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA a na kardiovaskulární rizikové

1c faktory. Celkov á incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů užívajících sitagliptin podobn á jako u pacientů užívajících placebo.

V populaci všech zařazených pacientů byl a mezi pacienty, kteří při zahájení studie po užívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglyk emie 2,7 % u pacientů, se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem; mezi pacienty , kteří při zahájení studie nepo užívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny , byla incidence závažné hypoglyk emie

1,0 % u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře https://sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail:farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studií ch se zdravý mi jedinci byly podávány jednorázové dávky až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách

400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé klinické nežádoucí účinky.

Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést k laktátové acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu a metforminu hemodialýz ou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové hemodialýzy odstran ilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší hemodialýz e . Není známo, zd a lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou látku z trávicího ústrojí , zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik ,

ATC kód: A10BD07

Přípravek Metlinka kombinuje dva antihyperglykemické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepš it kontrolu glyke mie u pacientů s diabetem 2. typu: sitagliptin- fosfát , což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP -4), a metformin- hydrochlorid, který patří do skupiny biguanidů.

Sitagliptin

Mechanismus účinku

Sitagliptin- fosfát je perorálně účinný, silný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP -4) určený k léčbě diabetu 2. typu. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv , kter á působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu . Inhibicí enzymu DPP -4 sitagliptin zvyšuje hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu -1 (GLP-1) a na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (GIP).

Inkretiny jsou součástí endogenního systému podíl ej ícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normální ch nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují

GLP- 1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP -1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech . Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je silným a vysoce selektivní m inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy

DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a farmakologickým účinkem liší od

analogů GLP -1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPAR  ), inhibitorů alfa - glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých jedinc ů sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního

GLP- 1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivní ho a celkové ho GLP-1 podobnou m ěrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivní ho GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivní ho GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u dospělých.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně sni ž oval hladinu hemoglobinu A (HbA ) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny

1c 1c glukózy v plazmě na lačno (FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy byl o

FPG měřen o. Pozorovan á incidence hypoglyke mie u pacientů léčených sitagliptinem byl a podobná jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byl a pozorován a zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA - β (Homeostasis Model Assessment - β), poměru proinzulinu k inzulinu a m ěření citlivosti beta buněk pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem

Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vy hodnotit účinnost a bezpečnost přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozím i hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byl a podobn á incidence hypoglykemi í hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo

1000 mg dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významné mu zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobn ý jako pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotný m nedošlo ve srovnání s výchozím i hodnotami k žádné změně.

Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených skupinách podobná .

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočovin y

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení glykemických parametrů.

U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR 

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemick ých parametrů. Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů u žívajících premixovaný inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná denní dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří rovněž užívali metformin, jsou uvedena v

Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby

1c sitagliptinem a metforminem *

• Celá p opulace léčených pacientů (anal ýza podle původního léčebného záměru (intentiont -to-treat analysis)).

† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antihyperglykemické léčby a výchozí hodnoty.

‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.

 HbA (%) ve 24. týdnu

1c

¶HbA (%) ve 26. týdnu

1c

§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle po užívání inzul i nu při n ávštěvě

1 ( premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]) , a výchozí hodnot a.

V 52t ýdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA (v 52. t ý dnu byla

1c střední hodnota změny výchozích hodnot - 0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA byla v

1c obou skupinách přibližně 7,5 %) podobně jako glipizid. Střední hodnota dávk y glipizidu používané v porovnávací skupině byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou ( - 1,5 kg) v porovnání s vý znamn ý m přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg) . V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzul in u, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil . Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem

(32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzuli nu glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA 8,70 % a

1c základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukosy nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu . U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. tý dnu zv ýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA u

1c pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo - 1,35 % v porovnání s -0,90

% u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 oproti

19,8 %). Nebyl zjištěn žádný́ rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin

Mechanismus účinku

Metformin je biguanid s antihyperglykemickým i účink y , který snižuje jak bazální , tak postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanism ů :

• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,

• ve svalech mírným zv ýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci glukózy na periferii,

• zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu .

Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy

(GLUT-1 a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost

U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na metabolismus lipidů. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobý ch nebo dlouhodobých klinick ých studiích: metformin snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL - cholesterolu a triglyceridů .

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní úpravy glykemie u diabetu 2. typu . Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:

• významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem (29,8 příhod/1000 paciento - roků) proti skupině léčené pouze dietou (43,3 příhod/1000 paciento - roků), p=0,0023, a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1000 paciento - roků), p=0,0034.

• významné snížení absolutního rizika veškeré mortality souvis ející s diabetem:

metformin 7,5 příhod/1000 paciento - roků, dieta samotná 12,7 příhod/1000 paciento - roků, p=0,017

• významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1000 paciento - roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1000 paciento- roků (p=0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/1000 paciento - roků (p=0,021).

• v ýznamné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin: 11 příhod/1000 paciento-r oků, dieta samotná: 18 příhod/1 000 paciento- roků, (p=0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s

HbA mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl

1c podáván sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny HbA a na kardiovaskulární rizikové

1c faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemoh li být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl (SD) v HbA mezi skupinami se

1c sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95 % CI (-0,32, -0,27); p < 0,001.

Primární kardiovaskulární cílový parametr byl kombinací první ho výskyt u kardiovaskulárního úmrtí, nefatální ho infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhod y nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cílové parametry zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotliv ých složek primární kombinace ; úmrtí z jakékoli příčiny ; a hospitalizace pro městnavé srdeční selhání .

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ( tabulka 3).

Tabulka 3: Četnost kombinovaných kardiovaskulární ch příhod a klíčových sekundárních příhod

• Incidence na 100 paciento- roků se vypočítá jako 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice na celkový počet paciento - roků následného sledování).

† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po region ech. Pro kombinované cílové parametry odpovídají p -hodnoty testu non- inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cílové parametry odpovídá p-hodnota testu rozdílů v poměru rizik.

‡ Analýza hospitalizace v důsledku srdeční ho selhání byla upravena podle anamnézy srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s kombinací sitagliptin/metformin ve formě tablet u všech podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitem 2. typu ( ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2 ).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykemie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sit agliptinu

(podávaného jako sitagliptin + metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

I když byla v souhrnné analýze těchto dvou studií ve 20. týdnu prokázána superiorita snížení

HbA pro sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR oproti metforminu, v ý sledky z

1c jednotliv ých studií byly nekonzistentní . V 54. t ýdnu navíc nebyla pozorována větší účinnost

pro sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR ve srovnání s metforminem . Proto přípravek Metlinka nemá být používán u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2 ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kombinace sitagliptin/metformin ve formě tablet

Bioekvivalenční studie na zdravý ch jedincích ukázala, že kombinace sitagliptin/metformin ve formě tablet je bioekvivalentní současnému podávání sitagliptin- fosfátu a metforminhydrochloridu v podobě jednotlivý ch tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivý ch léčivých látek kombinovaného přípravku sitagliptin/metformin ve formě tablet.

Sitagliptin

Absorpce

Po perorálním podání 100 mg dávky zdravým jedinc ům byl sitagliptin rychle vstřebán , maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián T ) 1 až 4 hodiny po max podání, střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 µM• hod, C bylo 950 nM.

max

Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Proto že souběžná konzumace vysoce tučného jídla nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez něj .

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti na dáv ce. Závislost na dávce nebyla prokázána pro C a C (C rostla rychleji než hodnota dávky a C rostla pomaleji max 24hod max 24hod než hodnota dávky ).

Distribuce

Průměrná hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu podané zdravý m jedinc ům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace

Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje méně důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [ 14 C] se přibližně 16 % radioaktivity vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů, přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP - 4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,

1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14 C] zdravým jedinc ům se přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t po 100 mg perorální dávce sitagliptinu byl

½ přibližně 12,4 hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně.

Renální clearance byla přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí . Sitagliptin je substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont

transporter-3, hOAT-3) , který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami . Klinický význam hOAT -3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p - glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkování vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p- glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2.

In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μ M) nebo p- glykoproteinem (až do 250 μ M). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv, což ukazuje , že sitagliptin může být mírným inhibitorem p -glykoproteinu.

Zvláštní sk upiny pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých jedinc ů a u pacientů s diabetem 2. typu všeobecně podobná .

Porucha funkce ledvin

Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci . Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodial ý ze. Navíc byl prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až <

90 ml/min) a přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min) . Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná .

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze.

Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3 až

4hodinové hemodialýzy zahájené několik hodin po podání dávky).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha ≤

9 ) není nutn o dávk u sitagliptinu upravovat . U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre dle Childa a Pugha > 9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala .

Starší pacienti

Úprava dávky podle věku není nutná . Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy údajů studií fáze I a fáze II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatri cká populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u pediatrick ých pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu . V této populaci byla

AUC sitagliptinu v plazmě upravená na dávku přibližně o 18 % nižší ve srovnání s dospělý mi pacienty s diabetem 2. typu při dávce 100 mg. U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů

Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná . Podle souhrnné analý zy farmakokinetick ých údajů ze studií fáze I a analý zy farmakokinetick ých údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný klinicky v ý znamn ý vliv.

Metformin

Absorpce

Po perorální dávce metforminu je T dosaženo za 2,5 h. Absolutní biologická dostupnost max tablety o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých jedinců přibližně 50–60 %. Po perorální dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 – 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dáv ek metforminu v běžných intervalech je plazmatick ých koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto koncentrace jsou většinou nižší než 1 μ g/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické hladiny metforminu

(C ) 5 µg/ml ani při podávání maximálních dáv ek.

max

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpo maluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno 40% snížení maximální plazmatick é koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů.

Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se dosahuje přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment distribuce. Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje v rozmezí

63 – 276 l.

Biotransformace

Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 h odiny . Při poruše renální ch funkc í je renální clearance snížena poměrně ke clearanci kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zv ýšeným koncentracím metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Metlinka nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kter ých byli psi léčeni buď samotný m metforminem nebo kombinací metforminu a sitagliptinu, nebyla v případě kombinace pozorována žádná další toxicita . Dávka, při které nebyl pozorován žádný účinek (no observable effects limit - NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem

Sitagliptin

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší než je expozice u člověka, přičemž žádný́ účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající

19násobku expozice u člověka . Ve 14t ýdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální v ývoj řezáků u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný́ účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako je dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny , ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi . Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu . Žádný́ účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi .

V preklinick ých studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka . Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce . Vzhledem k velké míře bezpečnosti (margin of safet y) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber, hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici 29krát vyšší než je expozice u člověka . U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka . Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma 4: 1).

Metformin

Předklinické údaje o metforminu založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro člověka .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celul osa

Povidon

Natrium-lauryl- sulfát

Natrium-stearyl- fumarát

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol (E1521)

Mastek (E553b)

Oxid titaničitý ( E171)

Červený oxid železitý ( E172)

Černý oxid železitý ( E172)

6.2 Inkompatibility

Ne uplatňuj e se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry jsou zabaleny v krabičce .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swyssi AG

Lyoner Strasse 14

60528 Frankfurt am Main

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

50 mg/850 mg: 18/552/21-C

50 mg/1000 mg: 18/553/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

5 .9. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 10. 2025