Mexdagry

SPC225913

Sp. zn. sukls108222/2024, sukls108224/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mexdagry 5 mg/850 mg potahované tablety

Mexdagry 5 mg/1 000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mexdagry 5 mg/850 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg dapagliflozinu (ve formě monohydrátu dapagliflozin - propylenglykolu) a 850 mg metformin-hydrochloridu.

Mexdagry 5 mg/1 000 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5 mg dapagliflozinu (ve formě monohydrátu dapagliflozin - propylenglykolu) a 1 000 mg metformin-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Mexdagry 5 mg/850 mg potahované tablety

Oranžová, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s označením K1 na jedné straně tablety. Rozměry tablety: 20×10 mm.

Mexdagry 5 mg/1 000 mg potahované tablety

Žlutá, oválná, bikonvexní, potahovaná tableta s označením K2 na jedné straně tablety. Rozměry tablety:

22×11 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

P ří pravek Mexdagry je indikov á n k l éč b ě diabetu 2. typu jako dopln ě k k dietn í m a re ž imov ý m opat ř en í m:

• u pacient ů, u kterých není glykemie dostateč n ě upravena maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu

• v kombinaci s dal ší mi l éč iv ý mi p ří pravky k l éč b ě diabetu u pacient ů, u kterých není glykemie dostate č n ě upravena metforminem a t ě mito l éč iv ý mi p ří pravky

• u pacient ů , kte ří jsou ji ž l éč eni kombinac í dapagliflozin a metformin v jednotlivých tabletách.

V ý sledky studi í ve vztahu ke kombinovan é l éč b ě s jin ý mi l éč iv ý mi p ří pravky, vlivy na kontrolu glykemie a kardiovaskul á rn í p ří hody a studovan é populace, viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (glomerulární filtrační rychlost [GFR] ≥ 90 ml/min)

Doporučená dávka je jedna tableta dvakrát denně. Jedna tableta obsahuje fixní kombinaci dapagliflozinu a metforminu (viz bod 2).

Pro pacienty, u kterých není glykemie dostatečně upravena metforminem v monoterapii nebo metforminem v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě diabetu

Pacientům, u kterých není glykemie dostatečně upravena samotným metforminem nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky k léčbě diabetu se má podat celková denní dávka přípravku Mexdagry ekvivalentní 10 mg dapagliflozinu plus celková denní dávka metforminu nebo nejbližší terapeuticky vhodná dávka, kterou již užívá. Pokud je přípravek Mexdagry podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem jako jsou např. deriváty sulfonylmočoviny, lze podat nižší dávku inzulinu nebo derivátu sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko hypoglykemie (viz body 4.5 a 4.8).

U pacientů převedených ze samostatných tablet s dapagliflozinem a metforminem

U pacientů převedených ze samostatných tablet s dapagliflozinem (celková denní dávka 10 mg) a metforminem na přípravek Mexdagry se má podat stejná denní dávka dapagliflozinu a metforminu již podávaná nebo nejbližší terapeuticky vhodná dávka metforminu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

GFR má být vyšetřena před zahájením léčby léčivými přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3denních dávek. Před zahájením léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min je třeba posoudit faktory, které mohou zvýšit riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Mexdagry je třeba použít jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.

Tabulka 1. Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Porucha funkce jater

Tento l éč iv ý p ří pravek se nesm í pod á vat pacient ů m s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Star ší pacienti (≥ 65 let)

Vzhledem k tomu, ž e se metformin eliminuje čá ste č n ě ledvinami a ž e star ší pacienti maj í vy šší pravd ě podobnost sn íž en é funkce ledvin, má bý t tento l éč iv ý p ří pravek pou ží v á n opatrn ě u pacient ů s p ř ib ý vaj í c í m v ě kem.

Zvl áš t ě u star ší ch pacient ů (viz body 4.3 a 4.4) je nezbytné monitorovat funkci ledvin jako preventivní opat ř en í metforminem navozen é lakt á tov é acid ó zy.

Pediatrická populace

Bezpe č nost a úč innost p ří pravku Mexdagry u d ě t í a dosp í vaj í c í ch ve v ě ku 0 a ž < 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupn é žá dn é ú daje.

Způsob podání

P ří pravek Mexdagry se pod á v á dvakr á t denn ě v pr ů b ě hu j í dla, aby se sn íž ily gastrointestin á ln í ne žá douc í úč inky z á visl é na metforminu.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Mexdagry je kontraindikován u pacientů s:

• hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

• jakýmkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza);

• diabetickým předkomatózním stavem;

• závažným renálním selháním (GFR < 30 ml/min) (viz body 4.2, 4.4 a 5.2);

• akutními stavy, které potenciálně predisponují k alteraci funkce ledvin jako je např.:

• dehydratace,

• závažná infekce,

• šok,

• akutním nebo chronickým onemocněním, které může vést ke tkáňové hypoxii, jako je např.:

• srdeční nebo respirační selhání,

• nedávný infarkt myokardu,

• šok;

• poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.4 a 5.2);

• akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale váž n á metabolická komplikace, která se nejč ast ě ji vyskytuje p ř i akutním zhorš en í renální funkce nebo př i kardiorespira č n í m onemocn ě n í č i sepsi. Ke kumulaci metforminu dochází při akutním zhorš en í renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V p ří pad ě dehydratace (z á va ž n ý pr ůjem nebo zvracení, horeč ka nebo sn íž en ý p říjem tekutin) má být přípravek Mexdagry do č asn ě vysazen a doporu čuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léč iv ý ch p ří pravk ů, které mohou akutně naru šit renální funkci (jako jsou antihypertenziva, diuretika a nesteroidní protizá n ětlivé léč iv é p řípravky [NSAID]), má být u pacientů l éč en ý ch metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadmě rn é po ží v á n í alkoholu, jaterní insuficience, nedostateč n ě kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladově n í a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně jako soub ěž n é u ží v á n í l éč iv ý ch p ří pravk ů, které mohou zp ůsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pe č ovatel é mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou duš nost í, bolestí břicha, svalovými kř e čemi, astenií a hypotermií následovanou kómatem. V pří pad ě suspektních pří znak ů má pacient ukonč it u ží v á n í přípravku Mexdagr y a vyhledat okam ž it ě l é ka řskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují sníž en é pH krve (< 7,35), zv ýšenou plazmatickou hladinu laktátu nad 5 mmol/l a zvýš enou aniontovou mezeru a pom ě r laktát/pyruvát.

Pacienti se známými nebo suspektními mitochondriálními onemocněními:

U pacientů se známými mitochondriálními onemocněními, jako je syndrom mitochondriální encefalopatie s laktátovou acidózou a epizodami podobnými cévní mozkové příhodě (MELAS) a maternálně dědičný diabetes a hluchota (MIDD), se metformin nedoporučuje vzhlede m k riziku exacerbace laktátové acidózy a neurologických komplikací, jež mohou vést ke zhoršení onemocnění.

Pokud se po užití metforminu objeví známky a příznaky poukazující na syndrom MELAS nebo MIDD, je třeba léčbu metforminem okamžitě ukončit a neprodleně provést diagnostické hodnocení.

Funkce ledvin

Úč innost dapagliflozinu na sni ž ov á n í glukosy je z á visl á na funkci ledvin a je sn íž ena u pacient ů s GFR

< 45 ml/min a pravd ě podobn ě ne úč inkuje u pacient ů s t ěž kou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2, 5.1 a

5.2).

Metformin je vylu č ov á n ledvinami a st ř edn ě t ěž k á a ž t ěž k á porucha funkce ledvin zvy š uje riziko lakt á tov é acidózy (viz bod 4.4). Funkce ledvin má být monitorována př ed zah á jen í m l éč by a n á sledn ě v pravidelných intervalech (viz bod 4.2). Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být doč asn ě vysazen p ři výskytu stavů, které mě n í renální funkci (viz bod 4.3).

Sn íž en á funkce ledvin je u star ší ch pacient ů č ast á a asymptomatick á . Zvl áš tn í opatrnosti je t ř eba v situacích, kdy se můž e funkce ledvin sn íž it, nap ří klad p ř i zahajov á n í l éč by antihypertenzivy nebo diuretiky nebo zahajov á n í l éč by NSAID.

Pou ž it í u pacient ů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenzí

Dapagliflozin zvy š uje v d ů sledku sv é ho mechanismu úč inku diur é zu, kter á m ůž e v ést k mírnému sníž en í krevního tlaku, což bylo pozorov áno v klinických studiích (viz bod 5.1). Toto sníž en í m ůže být více vyj á d ř eno u pacient ů s vysokou hladinou glukosy v krvi.

Opatrnosti je t ř eba u pacient ů , u kter ý ch pokles krevn í ho tlaku m ůž e b ý t rizikov ý , nap ří klad u pacient ů na antihypertenzn í l éč b ě s anamnézou hypotenze nebo u starší ch pacient ů .

V p ří tomnosti p ř idru ž en ý ch podm í nek pro rozvoj objemov é deplece (nap ř . gastrointestin á ln í onemocn ě n í ) se doporu č uje prov á d ě t pe č liv é sledov á n í objemov é ho statusu (nap ř . fyzik á ln í m vy š et ř en í m, m ěř en í m krevn í ho tlaku, laboratorn í mi testy v č etn ě hematokritu a elektrolyt ů ). U pacient ů , u kter ý ch je zji š t ě na objemov á deplece, se doporu č uje do č asn é p ř eru š en í l éč by t í mto p ří pravkem a ž do doby, ne ž dojde ke korekci objemové deplece (viz bod 4.8).

Diabetická ketoacidóza

U pacient ů l éč en ých inhibitory sodíko - glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), vč etn ě dapagliflozinu, byly vz á cn ě hl áš eny p ří pady diabetick é ketoacid ó zy (DKA), v č etn ě ž ivot ohro ž uj í c ích a fatálních p ří pad ů . V ř ad ě p ří pad ů byly klinick é projevy atypick é a doprov á zen é pouze m í rn ě zv ýš en ý mi hodnotami gluk ó zy v krvi ni žší mi ne ž 14 mmol/l (250 mg/100 ml). Není známo, zda je výskyt DKA pravd ě podobn ě j ší u vy šší ch d á vek dapagliflozinu.

Riziko diabetick é ketoacid ó zy je t ř eba zv áž it v p ří pad ě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti bř icha, nadm ě rn á ží ze ň , d ý chac í obt íž e, zmatenost, neobvykl á ú nava nebo ospalost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okam ž it ě vy š et ř eni na p řítomnost diabetické ketoacidózy.

U pacient ů s podez ř en í m na DKA nebo s diagnostikovanou DKA m á b ý t l éč ba dapagliflozinem okam ž it ě ukon č ena.

L éč ba m á b ý t p ř eru š ena u pacient ů , kte ří jsou hospitalizov á ni z d ůvodu velkých chirurgických vý kon ů nebo v áž n é ho akutn í ho onemocn ě n í . U t ě chto pacient ů je doporu č eno monitorovat ketony.

Up ř ednost ň uje se zji š t ě n í hodnot keton ů v krvi p ř ed zji š t ě n í m jejich hodnot v mo č i. L éč bu dapagliflozinem lze op ě t zah á jit, kdy ž se hodnoty keton ů normalizuj í a stav pacienta je stabilizovaný.

P ř ed zah á jen í m l éč by dapagliflozinem je t ř eba v pacientov ě anamn é ze zv ážit faktory, které př edstavuj í predispozici ke ketoacidóze.

Mezi pacienty s vy šší m rizikem DKA pat ří pacienti s n í zkou funk č n í rezervou beta-bun ě k (nap ř . pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C - peptidu, latentním autoimunním diabetem dospě l ý ch (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti se zdravotními stavy, které vedou k omezení p ří jmu potravy nebo v áž n é dehydrataci, pacienti, kter ý m byla sn íž ena d á vka inzulinu a pacienti se zv ýš enou pot ř ebou inzulinu v d ů sledku akutn í ho onemocn ě n í , chirurgick ého výkonu nebo nadmě rn é konzumace alkoholu. U t ě chto pacient ů se maj í inhibitory SGLT2 pou žívat s opatrností.

Op ě tovn é nasazen í inhibitor ů SGLT2 u pacient ů s anamn é zou DKA p ř i p ř edchoz í l éč b ě inhibitory

SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.

Bezpečnost a úč innost p ří pravku Mexdagry u pacient ů s diabetem 1. typu nebyly stanoveny a p ří pravek

Mexdagry se nem á pou ží vat k l éč b ě pacient ů s diabetem 1. typu. Ve studiích s diabetem 1. typu byla

DKA hl áš ena č asto.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacient ů ž ensk é ho i mu ž sk é ho pohlav í u ží vaj í c í ch inhibitory SGLT2 byly po uveden í p ří pravk ů na trh hl áš eny p ří pady nekrotizuj í c í fasciitidy perinea (zvan é t éž Fournierova gangr é na) (viz bod 4.8). Jde o vz á cnou, ale z á va ž nou a potenci á ln ě ž ivot ohro ž uj í c í p ří hodu, kter á vy ž aduje neodkladn ý chirurgick ý z á krok a antibiotickou l éč bu.

Pacienty je t ř eba pou č it, aby vyhledali l é ka ř skou pomoc, pokud se u nich objev í kombinace p ří znak ů zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitá li í nebo perinea prov á zen ý ch hore č kou nebo mal á tnost í . Je t ř eba v ě d ě t, ž e nekrotizuj í c í fasciitid ě m ůž e p ř edch á zet urogenit ální infekce nebo perineální absces. V pří pad ě podez ř en í na Fournierovu gangr é nu je t ř eba p ří pravek Mexdagry vysadit a rychle zahájit léč bu (zahrnuj í c í antibiotika a chirurgick ý d é bridement).

Infekce mo č ov ý ch cest

Vylu č ov á n í glukosy mo čí m ůž e b ý t spojeno se zv ýš en ý m rizikem infekc í mo č ov ý ch cest, a proto lze uva ž ovat o do č asn é m p ř eru š en í l éč by po dobu l éč by pyelonefritidy nebo urosepse.

Star ší pacienti ( ≥ 65 let)

Star ší pacienti mohou b ý t rizikov ě j ší z pohledu objemov é deplece a sou č asn ě je pravd ě podobn ě j ší , ž e jsou l éč eni diuretiky.

U star ší ch pacient ů je vy šší pravd ě podobnost poruchy funkce ledvin, a/nebo pod á v á n í antihypertenzn í ch l éč iv ý ch p ří pravk ů , kter é mohou vyvolat zm ě ny funkce ledvin, nap ř . inhibitory angiotezin konvertuj í c í ho enzymu (ACE- I) a blokátory receptorů pro angiotensin II typ 1 (ARB). Pokud jde o funkci ledvin, platí pro starší pacienty stejn á doporu č en í jako pro ostatn í pacienty (viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

Srde č n í selh á n í

Zku š enosti s dapagliflozinem ve t ří d ě IV podle New York Heart Association (NYHA) jsou omezené.

Zvýšené hodnoty hematokritu

V průběhu léčby dapagliflozinem byly pozorovány zvýšené hodnoty hematokritu (viz bod 4.8). Pacienti s výrazným zvýšením hodnoty hematokritu mají být sledováni a vyšetřeni pro vyloučení hematologického onemocnění.

Amputace doln í kon č etiny

V probíhajících dlouhodobých klinických studiích s jiný m inhibitorem SGLT2 byl pozorov á n zv ýšený výskyt amputací na dolní ch kon četinách (př edev ší m prst ů na noze). Nen í zn á mo, zda tato pozorov á n í p ř edstavuj í skupinov ý úč inek. Podobn ě jako u v š ech pacient ů s diabetem je d ů le ž it é pou č it pacienty o d ů le ž itosti pravideln é preventivn í p éč e o nohy.

Laboratorn í vy š et ř en í mo č i

Pacienti l éč en í t í mto l éč iv ý m p ří pravkem budou m í t pozitivn í v ý sledek testu na glukosu v mo č i, co ž je d ů sledkem mechanismu úč inku p ří pravku.

Podávání jódových kontrastních látek

Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou s následnou kumulací metforminu a zvýš en ým rizikem laktátové acidózy. Přípravek Mexdagry má být vysazen p ř ed nebo v dob ě provedení zobrazovacího vyš et ř en í a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejm é n ě 48 hodin po provedení vyš et ř en í za p ř edpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zji š t ě no, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Operace

Podávání přípravku Mexdagry musí být ukonč eno b ěhem operace v celkové, spinální nebo epidurální anestézii.

L éč ba m ůže být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální výž ivy a za p ř edpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjiš t ě no, že je stabilní.

Zm ě na klinick é ho statusu pacient ů s d ří ve upraven ý m diabetem 2. typu

Vzhledem k tomu, ž e tento l éč iv ý p ří pravek obsahuje metformin, je t ř eba v p ří padech, kdy byla u pacient ů s diabetem 2. typu glykemie t í mto p ří pravkem d ří ve dob ře upravena a u kterých se objeví laboratorní odchylky nebo se rozvine klinická nemoc (zvláš t ě neur č it á č i š patn ě definovan á nemoc), rychle prov é st vy š et ř en í k pr ů kazu ketoacid ó zy nebo lakt á tov é acid ó zy. Vy š et ř en í m á zahrnovat sérové elektrolyty a ketony, glukosu v krvi a, pokud je indikov á no, t éž pH krve, hladiny lakt á tu, pyruv á tu a metforminu. Pokud se potvrdí kterákoli z obou forem acidó zy, l éč ba se mus í ihned ukon č it a zah á jit dal ší pot ř ebn á korektivn í opat ř en í .

Pokles/nedostatek vitaminu B

Metformin m ůž e sni ž ovat hladinu vitaminu B v séru. Riziko ní zk ý ch hladin vitaminu B se zvy š uje

12 12 se zvy š uj í c í se d á vkou metforminu, d é lkou l éč by a/nebo u pacient ů s rizikov ý mi faktory, o nich ž je zn á mo, ž e zp ů sobuj í nedostatek vitaminu B . V p ří pad ě podez ř en í na deficit vitaminu B (jako je

12 12 an é mie nebo neuropatie) by m ě ly b ý t monitorov á ny s é rov é hladiny vitaminu B . U pacient ů s

12 rizikov ý mi faktory pro deficit vitaminu B m ůž e b ý t nezbytn é pravideln é sledov á n í vitaminu B . L éč ba

12 12 metforminem by m ě la pokra č ovat tak dlouho, dokud je tolerov á na a nen í kontraindikov á na a m ě la by b ý t zaji š t ě na vhodn á korektivní léč ba deficitu vitaminu B v souladu se sou č asn ý mi klinick ý mi

12 doporu č en í mi.

Obsah sodíku

Tento l éč iv ý p ří pravek obsahuje m é n ě ne ž 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená , ž e je v podstat ě „bez sodíku“ .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Soub ěž n é opakovan é pod á v á n í d á vek dapagliflozinu a metforminu zdrav ý m dobrovoln í k ů m nem ě n í z á sadn ě farmakokinetiku dapagliflozinu nebo metforminu.

S p ří pravkem Mexdagry nebyly provedeny žá dn é interak č n í studie. N á sleduj í c í stanoviska vyjad ř uj í informace získané s jednotlivý mi l éč iv ý mi l á tkami.

Dapagliflozin

Farmakodynamické interakce

Diuretika

Tento l éč iv ý p ří pravek m ůž e zv ýš it diuretick ý úč inek thiazidov ý ch a kli č kov ý ch diuretik a m ůž e zv ýš it riziko dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinov á sekretagoga, nap ř . deriv á ty sulfonylmo č oviny, zp ů sobuj í hypoglykemii. Ke sn íž en í rizika hypoglykemie v kombinaci s dapagliflozinem m ůž e b ý t vhodn á ni žší d á vka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Metabolismus dapagliflozinu prob í h á p ř edev ší m konjugac í s glukuronidem zprost ř edkovanou UDPglukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Ve studiích in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo

CYP3A4.

Z tohoto d ů vodu se nep ř edpokl á d á , ž e tento l éč iv ý p ří pravek ovliv ň uje metabolickou clearance jin ý ch

soub ěž n ě pod á van ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů metabolizovan ý ch t ě mito enzymy.

Vliv jin ý ch l éč iv ý ch p ří pravk ů na dapagliflozin

Interak č n í studie, kter é byly provedeny u zdrav ý ch subjekt ů p ř edev ší m za pou ž it í studi í s jednorázovým pod á n í m, p ř edpokl á daj í , ž e farmakokinetika dapagliflozinu nen í ovlivn ě na pioglitazonem, sitagliptinem, glimepiridem, voglibosou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem, valsartanem nebo simvastatinem.

P ř i soub ěž n é m pod á v á n í dapagliflozinu a rifampicinu (induktor r ů zn ý ch aktivn í ch transport é r ů a enzym ů metabolizuj í c í ch l éč iva) byla pozorov á na o 22 % ni žší syst é mov á expozice (AUC) dapagliflozinu bez klinicky v ý znamn é ho vlivu na 24hodinovou exkreci glukosy. Nedoporu č uje se upravovat dávkování. Neoč ek á v á se klinicky relevantn í vliv v kombinaci s jin ý mi induktory (nap ř .

karbamazepin, fenytoin, fenobarbital).

P ř i soub ěž n é m pod á v á n í dapagliflozinu a kyseliny mefenamov é (inhibitor UGT1A9) byla pozorov á na o 55 % vy šší syst é mov á expozice dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukosy mo čí . Nedoporu č uje se upravovat d á vkov á n í .

Vliv dapagliflozinu na jin é l éč iv é p ří pravky

Dapagliflozin m ůž e zvy š ovat ren á ln í exkreci lithia a hladiny lithia v krvi mohou poklesnout. Po zahájení l éčby dapagliflozinem mají bý t č ast ě ji monitorov ány koncentrace lithia v séru. Pro monitorování sérových koncentrací lithia odeš lete pacienty k l é ka řů m, kte ří l éč iv é p ří pravky s obsahem lithia p ř edepsali.

V interak č n í ch studi ích provedených u zdravý ch subjekt ů p ř edev ší m za pou ž it í studi í s jednorázovým pod á n í m neovliv ň oval dapagliflozin farmakokinetiku pioglitazonu, sitagliptinu, glimepiridu, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (subrát pro P -gp) nebo warfarinu (S-warfarin, substr á t pro CYP2C9) nebo antikoagula č n í úč inek warfarinu m ěř en ý pomoc í INR. Kombinace jednor á zov é dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát pro CYP3A4) vedla k 19% zvýš en í

AUC pro simvastatin a 31% zv ýš en í AUC pro kyselinu simvastatinu. Zv ýš en í expozice simvastatinu a kyselin ě simvastatinu nen í pova ž ov á no za klinicky relevantn í .

Interference se stanovením 1,5 -anhydroglucitolu (1,5-AG)

Nedoporu č uje se monitorovat glykemii za pou ž it í metody stanoven í 1,5-AG, nebo ť m ěř en í 1,5-AG k ov ěření kontroly glykemie není u pacientů , kte ří u ží vaj í inhibitory SGLT2, spolehliv é . Doporu č uje se pou ží v á n í alternativních metod ke sledování kontroly glykemie.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospě l ý ch.

Metformin

Soub ěž n é pou ž it í se nedoporu č uje

Kationtov é l á tky, kter é jsou eliminov á ny ren á ln í tubul á rn í sekrec í (nap ř . cimetidin), mohou interagovat s metforminem kompeticí o obecné renální tubulární transportní systémy. Studie provedená u sedmi zdrav ý ch dobrovoln í k ů s cimetidinem, 400 mg dvakr á t denn ě , vedla ke zv ýš en í syst é mov é expozice metforminu (AUC) o 50 % a C o 81 %. Z tohoto d ů vodu se doporu č uje pe č liv é monitorov á n í max glykemick é kontroly, úprava dávky v rá mci doporu č en é ho d á vkov á n í a zm ě na l éč by diabetu, pokud se soub ěž n ě podávají kationtov é l éč iv é p řípravky, které se eliminují renální tubulární sekrecí.

Alkohol

Intoxikace alkoholem je spojená se zvýš en ým rizikem laktátové acidózy, zvláš t ě v p ří padech hladov ě n í nebo p ř i malnutrici nebo poru š e funkce jater v d ů sledku p ří tomnosti metforminu, l éč iv é l á tky tohoto l éč iv é ho p ří pravku (viz bod 4.4). Konzumace alkoholu a u ží v á n í l éč iv ý ch p ří pravk ů s alkoholem se m á vylou č it.

Jódové kontrastní látky

Intravaskulární podání kontrastních látek s obsahem jodu můž e v ést ke kontrastem indukované nefropatii, která vede ke kumulaci metforminu a ke zvýš en é mu riziku lakt á tov é acid ó zy. P ří pravek

Mexdagry musí být vysazen př ed nebo v dob ě provedení zobrazovacího vyš et ř en í a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejmé n ě 48 hodin po provedení vyš et ř en í za p ř edpokladu, ž e byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjiš t ě no, že je stabilní (viz body 4.2 a 4.4).

Kombinace, kter é vy ž aduj í opatrnost p ř i pou ž it í

Glukokortikoidy (pod á van é syst é mov ě i lok á ln ě ), beta-2 agonist é a diuretika maj í vnit ř n í hyperglykemizující aktivitu. Pacienta je tř eba informovat a je t ř eba prov á d ě t č ast ě j ší kontroly krevn í glukosy, zvl áš t ě na po čá tku l éč by t ě mito l éč iv ý mi l á tkami. Pokud je to nezbytn é , je t ř eba d á vku antidiabetika upravit v pr ů b ě hu soub ěž n é l éč by a p ř i p ř eru š en í l éč by.

N ě kter é l éč iv é p ří pravky mohou nep ří zniv ě ovlivnit renální funkci, což m ůž e zv ýšit riziko laktátové acidózy, např . NSAID, v č etn ě selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitorů , antagonist ů receptoru pro angiotenzin II a diuretik, zvl áš t ě kli č kov ý ch. P ři zahájení nebo uží v á n í takových pří pravk ů v kombinaci s metforminem je nutné peč liv é monitorování renální funkce.

Inzulin a inzulinová sekretagoga

Inzulin a inzulinov á sekretagoga, nap ř . deriv á ty sulfonylmo č oviny, zp ů sobuj í hypoglykemii. Pokud jsou podávána v kombinaci s metforminem (viz body 4.2 a 4.8), mohou bý t pot ř ebn é ni žší d á vky inzulinu nebo inzulinov ý ch sekretagog, aby se sn íž ilo riziko hypoglykemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostupné údaje o použ it í p ří pravku Mexdagry u t ě hotn ý ch ž en. Studie u laboratorn í ch potkan ů , kter ým byl podáván dapagliflozin, prokázaly toxicitu na vyvíjející se ledviny v období, které odpovídá druhému a tř et í mu trimestru t ě hotenstv í u lidí (viz bod 5.3). Z tohoto dů vodu se nedoporu č uje pod á vat tento l éč iv ý p ří pravek v pr ů b ě hu druh é ho a t ř et í ho trimestru t ě hotenstv í . Omezen é ú daje p ř edpokl á daj í , ž e pod á v á n í metforminu t ě hotn ý m ž en á m nen í spojeno s vy šší m rizikem vrozen ý ch vad. Studie s metforminem na zv íř atech neukazuj í na š kodliv é vlivy s ohledem na b ř ezost, embryon á ln í nebo fet á ln í v ý voj, pr ů b ě h porodu nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Pokud pacientka pl á nuje ot ě hotn ě t a v pr ů b ě hu t ě hotenstv í se nedoporu č uje l éč it diabetes t í mto l éč iv ý m p ří pravkem, ale k udr ž ov ání hladiny glukosy v krvi co nejblíž e norm á ln í m hladin á m pod á vat inzulin, aby se sn íž ilo riziko malformac í plodu spojen ých s abnormálními hladinami glukosy v krvi.

Kojení

Nen í zn á mo, zda se tento l éč iv ý p ří pravek nebo dapagliflozin (a/nebo jeho metabolity) vylu č uj í do mate ř sk é ho ml é ka. Dostupn é farmakodynamick é /toxikologick é ú daje u zv íř at prok á zaly, ž e se dapagliflozin/metabolity vylu č uj í do mate ř sk é ho ml é ka, stejn ě tak byly prok á z á ny i farmakologicky podm í n ě n é úč inky u kojen ý ch ml áď at (viz bod 5.3). Metformin se v mal é m mno ž stv í vylu č uje do mate ř sk é ho ml é ka u lid í . Riziko pro novorozence/kojence nelze vylou č it.

Tento l éč iv ý p ří pravek se nem á pod á vat v pr ů b ě hu kojen í .

Fertilita

Vliv tohoto léčivého přípravku nebo dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. U samců a samic laboratorních potkanů se neprokázal vliv dapagliflozinu na fertilitu v žádné studované dávce. Studie reprodukční toxicity s metforminem neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Mexdagry nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je tento léčivý přípravek podáván souběžně s jinými léčivými přípravky, které snižují hladinu glukosy a známými, že způsobují hypoglykemii.

4.8 Nežádoucí účinky

Bylo prok á z á no, ž e p ří pravek Mexdagry je bioekvivalentn í k soub ěž n é mu pod á v á n í dapagliflozinu a metforminu (viz bod 5.2). Nebyly provedeny žá dn é terapeutick é klinick é studie s tabletami Mexdagry.

Dapagliflozin plus metformin

Souhrn bezpe č nostn í ho profilu

V analýze 5 placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem př idan ým k metforminu byly výsledky bezpe č nosti podobn é jako v p ř edem specifikovan é souhrnn é anal ýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem (viz Dapagliflozin, Souhrn bezpe č nostn í ho profilu n íž e). Ve skupin ě dapagliflozin plus metformin nebyly zji š t ě ny žá dn é dal ší ne žá douc í úč inky ve srovn á n í s ne žá douc í mi úč inky hl áš en ý mi pro jednotliv é slo ž ky. V odd ě len é souhrnn é anal ý ze dapagliflozinu p ř idan é ho k metforminu bylo 623 subjekt ů l éč eno dapagliflozinem 10 mg p řidaným k metforminu a 523 subjektů bylo l éč eno placebem plus metformin.

Dapagliflozin

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích u diabetu 2. typu bylo léč eno dapagliflozinem v í ce ne ž 15 000 pacient ů .

Prim á rn í hodnocen í bezpe č nosti a sn áš enlivosti bylo provedeno v p ř edem specifikovan é souhrnn é anal ýze 13 placebem kontrolovaných krátkodobých (až 24 t ý dn ů) klinických studií u 2 360 subjekt ů l éčených dapagliflozinem 10 mg a 2 295 subjekt ů, kterým bylo podáváno placebo.

Ve studii kardiovaskul á rn í ch „ outcomes “ s dapagliflozinem (studie DECLARE, viz bod 5.1), dostalo

8 574 pacient ů dapagliflozin 10 mg a 8 569 pacient ů dost á valo placebo po st ř edn í dobu expozice 48 m ě s í c ů. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla 30 623 pacientorok ů .

Nej č ast ě ji hl áš en ý m ne žá douc í m úč inkem v klinick ý ch studi í ch byly infekce pohlavn í ch org á n ů .

Tabulkov ý p ř ehled ne žá douc í ch úč ink ů

V placebem kontrolovaných klinických studiích s dapagliflozinem plus metformin, klinických studiích s dapagliflozinem, klinických studiích s metforminem a v poregistrač n í m sledov á n í byly identifikov á ny n á sleduj í c í ne žá douc í úč inky. Žá dn ý z nich nebyl z á visl ý na pod á van é d á vce. Ne žá douc í úč inky uveden é n íž e jsou se ř azeny podle frekvence a t ří d org á nov ý ch syst é m ů . Kategorie frekvenc í jsou definov á ny podle n á sleduj í c í konvence: velmi č ast é ( ≥ 1/10), č ast é ( ≥ 1/100 a ž < 1/10), m é n ě č ast é ( ≥

1/1 000 a ž < 1/100), vz á cn é ( ≥ 1/10 000 a ž <1/1 000), velmi vz á cn é (< 1/10 000) a není známo (z dostupn ý ch ú daj ů nelze ur č it).

Tabulka 2. Ne žá douc í úč inky dapagliflozinu a metforminu s okam ž it ý m uvol ň ov á n í m v klinickém hodnocen í a poregistra č n í m sledov á n í a

a Tabulka ukazuje ne žá douc í úč inky identifikovan é v a ž 24t ý denn í ch (kr á tkodob ý ch) ú daj í ch bez ohledu na kompenzaci glykemie, krom ě t ě ch, kter é jsou ozna čeny § (viz níž e).

b Viz odpov í daj í c í podbod n íž e s dal ší mi informacemi.

c Vulvovaginitida, balanitida a p ří buzn é infekce pohlavn í ch org á n ů zahrnuj í nap ř . tyto p ř edem definovan é preferen č n í term í ny: vulvovagin á ln í mykotick é infekce, vagin á ln í infekce, balanitida, pl í s ň ov é infekce pohlavn í ch org á n ů , vulvovagin á ln í kandid ó za, vulvovaginitida, kandidov á balanitida, genit á ln í kandid ó za, genit á ln í infekce, infekce mu ž sk ý ch pohlavn í ch org á n ů , infekce penisu, vulvitida, vagin á ln í bakteri á ln í infekce, absces vulvy.

d Infekce mo č ov ý ch cest zahrnuj í n á sleduj í c í preferen č n í term í ny se ř azen é podle frekvence hl áš en í : infekce mo č ov ý ch cest, cystitida, infekce mo č ov ých cest vyvolané bakterií Escherichia , infekce mo č opohlavn í ch cest, pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.

e Objemov á deplece zahrnuje nap ř . n á sleduj í c í p ř edem definovan é preferen č n í term íny: dehydratace, hypovolémie, hypotenze.

f Polyurie zahrnuje preferen č n í term í ny: polakisurie, polyurie, zv ýš en á tvorba mo č e.

g Pr ů m ě rn á procentu á ln í zm ě na hematokritu proti v ý choz í hodnot ě pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo byla:

2,30 % vs -0,33 %. Hodnoty hematokritu > 55 % byly hl áš eny u 1,3 % subjekt ů l éč en ý ch dapagliflozinem 10 mg vs 0,4 % u subjekt ů , kter ým bylo podáváno placebo.

h Gastrointestin á ln í p ří znaky jako je nauzea, zvracen í , pr ů jem, bolest b ř icha a ztr áta chuti k jídlu se objevují nej č ast ě ji p ř i zahajov á n í l éč by a ve v ě t š in ě p ří pad ů se spont á nn ě upravuj í .

i Pr ů m ě rn á procentu á ln í zm ě na proti v ý choz í hodnot ě pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo byla: celkový cholesterol 2,5 % vs 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % vs 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % vs -1,0 %; triacylglyceroly -

2,7 % vs -0,7 %.

j Viz bod 4.4.

k Hl áš eno ve studii kardiovaskul á rn í ch „ outcomes “ u pacient ů s diabetem 2. typu (studie DECLARE). Frekvence je uvedena na z á klad ě ro č n í ho v ý skytu.

l Ne žá douc í úč inek byl zji š t ě n na z á klad ě poregistra č n í ho sledov á n í . Vyr áž ka zahrnuje n á sleduj í c í preferen č n í term í ny, kter é jsou uvedeny v po ř ad í podle frekvence v ý skytu v klinick ý ch studi í ch: vyr áž ka, generalizovan á vyr áž ka, sv ě div á vyr áž ka, makul á rn í vyr áž ka, makulo-papul á rn í vyr áž ka, pustul ó zn í vyr áž ka, vezikul á rn í vyr áž ka a erytemat ó zn í vyr ážka. V klinických studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou (dapagliflozin,

N=5 936, v š echny kontroly, N=3 403) byla frekvence v ý skytu vyr áž ky podobn á u dapagliflozinu (1,4 %), resp. u v š ech kontrol (1,4 %).

• Hl áš en é u ≥ 2 % subjekt ů a o ≥ 1 % č ast ě ji a alespo ň u 3 subjekt ů nav í c l éč en ý ch dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s placebem.

** Hl áš en é ř e š itelem jako mo ž n á souvisej í c í , pravd ě podobn ě souvisej í c í nebo souvisej í c í se studijn í l éč bou a hl áš en é u ≥ 0,2 % subjekt ů a o ≥ 0,1 % č ast ě ji a alespo ň u 3 subjekt ů nav í c l éč en ý ch dapagliflozinem 10 mg ve

srovnání s placebem.

§ Kategorie ne žá douc í ch účinků a frekvence výskytu jsou zalo ž eny na informac í ch ze souhrnu ú daj ů o p ří pravku pro metformin, kter ý je k dispozici v Evropsk é unii.

Popis vybran ý ch ne žá douc í ch úč ink ů

Dapagliflozin plus metformin

Hypoglykemie

Ve studiích s dapagliflozinem př idan ý m k metforminu byla frekvence men ší ch hypoglykemick ý ch epizod v l éč ebn ý ch skupin á ch podobn á ve skupin ě l éč en é dapagliflozinem10 mg plus metformin (6,9

%) a ve skupin ě placebo plus metformin (5,5 %). Nebyla hl áš ena žá dn á v ě t ší p ří hoda hypoglykemie.

Podobná pozorování byla provedena pro kombinaci dapagliflozinu s metforminem u dří ve nel éč en ý ch pacient ů .

Ve studii p ř id á n í k metforminu a derivátu sulfonylmoč oviny trvaj í c í po dobu 24 t ý dn ů byly hl áš eny men ší epizody hypoglykemie u 12,8 % subjekt ů , kter ý m byl pod á v á n dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát sulfonylmoč oviny a u 3,7 % subjekt ů , kter ý m bylo pod á v á no placebo plus metformin a derivát sulfonylmoč oviny. Nebyly hl áš eny žá dn é v ě t ší p ří hody hypoglykemie.

Dapagliflozin

Vulvovaginitida, balanitida a p ří buzn á infek č n í onemocn ě n í pohlavn í ch org á n ů

V souhrnné analýze 13 bezpeč nostn í ch studi í byly hl áš eny vulvovaginitida, balanitida a p ří buzn á infek č n í onemocn ě n í pohlavn í ch org á n ů byly hl áš eny u 5,5 %, resp. 0,6 % subjekt ů , kter ý m byl pod á v á n dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. V ě t š ina infekc í byla m í rn ý ch a ž st ř edn ě z á va ž n ý ch a odpov í dala na ú vodn í standardn í l éč ebn é opat ř en í a vz á cn ě do š lo k p ř eru š en í l éč by dapagliflozinem. Infekce byly č ast ě ji hl áš eny u ž en (8,4 % pro dapagliflozin, 1,2 % pro placebo) a u subjekt ů s p ř edchoz í anamn é zou byla vy šší pravd ě podobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byl po č et pacient ů se z á va ž n ý mi ne žá douc í mi p ří hodami genit á ln í ch infekc í mal ý a vyv áž en ý : 2 pacienti v ka ž d é skupin ě s dapagliflozinem a placebem.

Soub ěž n ě s infek č n í mi onemocn ě n í mi pohlavn í ch org á n ů byly hl áš eny p ří pady fim ó zy/z í skan é fim ó zy a v n ě kter ý ch p ří padech byla nutn á ob ří zka.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacient ů u ží vaj í c í ch inhibitory SGLT2, v č etn ě dapagliflozinu, byly po uvedení na trh hl áš eny p ří pady

Fournierovy gangr é ny (viz bod 4.4).

Ve studii DECLARE bylo u 17 160 pacient ů s diabetem 2. typu a st ř edn í dobou expozice 48 m ě s í c ů hl áš eno celkem 6 p ří pad ů Fournierovy gangr é ny, jeden ve skupin ě l éč en é dapagliflozinem a 5 ve skupin ě s placebem.

Hypoglykemie

Frekvence hypoglykemie z á vis í na typu z á kladn í l éč by pou ží van é v konkrétní studii.

Ve studiích s dapagliflozinem př idan ý m k metforminu nebo sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence men ší ch hypoglykemick ý ch epizod v l éč ebn ý ch skupin á ch podobn á (< 5

%), v č etn ě placeba a ž do 102 t ý dn ů l éč by. V ě t ší hypoglykemick é p ří hody byly v r á mci v š ech studi í m é n ě č ast é a srovnateln é ve skupin á ch l éč en ý ch dapagliflozinem nebo placebem. Ve studii s p ř idan ý m inzulinem byla pozorována vyšší frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5).

Ve studii, ve kter é byl dapagliflozin p ř id á n k inzulinu, byly v ě t ší hypoglykemick é epizody hl áš eny u

0,5 %, resp. 1,0 % subjekt ů l éč en ých dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu 104 a u 0,5 % subjekt ů , kter ý m bylo pod á v á no placebo plus inzulin v t ý dnu 24, resp. 104. Men ší hypoglykemick é epizody v t ý dnu 24, resp. 104 byly hl áš eny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjekt ů , kter ý m byl pod á v á n dapagliflozin 10 mg plus inzulin a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjekt ů , kter ý m bylo pod á v á no placebo plus inzulin.

Ve studii DECLARE nebylo pozorov á no zv ýš en é riziko z á va ž n é hypoglykemie p ř i l éč b ě dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Zá va ž n é p ří hody hypoglykemie byly hl áš eny u 58 (0,7 %) pacient ů l éč en ý ch dapagliflozinem a u 83 (1,0 %) pacient ů l éč en ý ch placebem.

Objemová deplece

V souhrnné analýze 13 bezpeč nostn í ch studi í byly ne žá douc í úč inky s podez ř en í m na objemovou depleci (zahrnuj í c í hl áš en í dehydratace, hypovol é mie nebo hypotenze) hl áš eny u 1,1 %; resp. 0,7 % subjekt ů , kter ým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Zá va ž n é ne žá douc í úč inky se objevily u < 0,2 % subjekt ů a byly stejnom ě rn ě rozd ě len é mezi dapagliflozin 10 mg a placebo (viz bod 4.4).

Ve studii DECLARE byl po č et p ří hod s podez ř en í m na objemovou depleci mezi l éč ebn ý mi skupinami vyv áž en ý : 213 (2,5 %), resp. 207 (2,4 %) ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem. Zá va ž n é ne žá douc í p ří hody byly hl áš eny u 81 pacient ů (0,9 %), resp. u 70 pacient ů (0,8 %) ve skupin ě s dapagliflozinem, resp. placebem. P ří hody byly obecn ě vyv áž en é mezi l éč ebn ý mi skupinami a v rámci podskupin v ě k, u ží v á n í diuretik, krevn í tlak a u ží v á n í ACE-I/ARB. U pacient ů s výchozí hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bylo 19 z á va ž n ý ch p ří hod podez ř el ých z objemové deplece ve skupině s dapagliflozinem a 13 p ří hod ve skupin ě s placebem.

Diabetická ketoacidóza

Ve studii DECLARE se st ř edn í dobou expozice 48 m ě s í c ů , byly hl áš eny p ří hody DKA u 27 pacient ů ve skupin ě l éč en é dapagliflozinem 10 mg a u 12 pacient ů ve skupin ě s placebem. P ří hody se vyskytovaly rovnom ě rn ě po celou dobu studie. Z 27 pacient ů s p ří hodami DKA ve skupin ě s dapagliflozinem bylo v č ase p ří hody 22 pacient ů l éč eno sou č asn ě inzulinem. Spou š t ě c í faktory pro v ý skyt DKA byly o č ek á van é pro populaci s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4).

Infekce mo č ov ý ch cest

V souhrnné analýze 13 bezpeč nostn í ch studi í byly infekce mo č ov ý ch cest č ast ě ji hl áš eny u dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Vě t š ina infekc í byla m í rn á a ž st ř edn ě z á va žná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardn í l éč by a vz á cn ě do š lo k p ř eru š en í l éč by dapagliflozinem. Tyto infekce byly č ast ě j ší u ž en a u subjekt ů s p ř edchoz í anamn é zou byla vy šší pravd ě podobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byly hl áš eny z á va ž n é p ří hody infekc í mo č ov ý ch cest m é n ě č asto u dapagliflozinu

10 mg ve srovnání s placebem, 79 (0,9 %) pří hod resp. 109 (1,3 %) p ří hod.

Zv ýš en ý kreatinin

Ne žá douc í úč inky souvisej í c í se zv ýš en ý m kreatininem byly seskupeny (nap ř . sn íž en á ren ální clearance kreatininu, ren á ln í insuficience, zv ýš en ý kreatinin v krvi a sn íž en á glomerul á rn í filtra č n í rychlost).

Takto seskupen é ne žá douc í úč inky byly hl áš eny u 3,2 %, resp. 1,8 % pacient ů , kter ý m byl pod á v á n dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacient ů s normální funkcí ledvin nebo lehkou poruchou funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) bylo toto seskupen í ne žá douc í ch úč ink ů hl áš eno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacient ů , kte ří u ží vali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto ne žá douc í úč inky byly č ast ě j ší u pacient ů s v ý choz í hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % dapagliflozin 10 mg vs 9,3 % placebo).

Dal ší vy š et ř en í pacient ů , u kter ý ch se projevily ren á ln í ne žá douc í úč inky, prok á zalo, ž e u v ě t š iny z nich do š lo ke zm ě n ě s é rov é ho kreatininu ≤ 44 mikromol ů /l ( ≤ 0,5 mg/100 ml) proti v ý choz í hodnot ě . Tento vzestup kreatininu byl obvykle p ř echodn ý v pr ů b ě hu prob í haj í c í l éč by nebo reverzibiln í po p ř eru š en í l éč by.

Ve studii DECLARE, zahrnuj í c í star ší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin (eGFR ni žší ne ž

60 ml/min/1,73 m2), klesala hodnota eGFR v č ase v obou l éč ebn ý ch skupin á ch. Po 1 roce byla pr ů m ěrná hodnota eGFR m í rn ě ni žší a po 4 letech byla pr ů m ěrná hodnota eGFR mí rn ě vy šší ve skupin ě s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky , případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebylo studováno. Nejúčinnější metodou odstranění metforminu a laktátu je hemodialýza.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nevykazuje žádnou toxicitu u zdravých subjektů po podání jednorázových perorálních dávek až 500 mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka). Subjekty hodnocení měly detekovatelnou glukosu v moči po dobu závislou na podané dávce (alespoň 5 dnů po podání dávky 500 mg), nebyla hlášena dehydratace, hypotenze nebo elektrolytová nerovnováha ani žádný klinicky významný vliv na interval QTc. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích u zdravých dobrovolníků a subjektů s diabetes mellitus 2. typu, kterým byly podávány dávky až 100 mg (10násobek doporučené denní dávky pro člověka) jednou denně po dobu 2 týdnů byl výskyt hypoglykemie mírně vyšší než u placeba, bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích příhod včetně dehydratace nebo hypotenze byla podobná jako u placeba a nebyly zjištěny žádné na dávce závislé klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů a biologických ukazatelů funkce ledvin.

V případě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta.

Metformin

Vysoké předávkování nebo souběžná rizika metforminu mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je urgentní lékařskou záležitostí a musí být léčena v nemocnici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kromě inzulinů, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD15

Mechanismus účinku

Přípravek Mexdagry kombinuje dva antihyperglykemické léčivé přípravky s různým a komplementárním mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly u pacientů s diabetem 2. typu: dapagliflozin, inhibitor SGLT2, a metformin hydrochlorid, zástupce ze skupiny biguanidů.

Dapagliflozin

Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2.

Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který zvyšuje tubulo- glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak.

To v kombinaci s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení (preload) i dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie. Mezi další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti.

Dapagliflozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy

(glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostázy hodnotícím fu nkci beta buněk (HOMA beta - cell). SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1 400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy.

Metformin

Metformin je biguanid s antihyperglykemick ý mi úč inky, sni ž uje jak baz á ln í , tak postprandi á ln í plazmatickou hladinu glukosy. Metformin nestimuluje sekreci inzulinu, a tak nedochází k hypoglykemii.

Metformin m ůž e p ů sobit t ř emi mechanismy:

• sn íž en ím tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;

• m í rn ý m zv ýš en í m citlivosti na inzulin, zlep š en í m perifern í ho p ří jmu glukosy a utilizac í glukosy ve svalech;

• zpožděním absorpce glukosy v tenkém střevě.

Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu aktivací glykogensyntetázy. Metformin zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových transportérů pro glukosu (GLUT -1 a GLUT-4).

Farmakodynamické účinky

Dapagliflozin

U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování glukózy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán u subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let.

Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem 2.

typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den.

Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.

Přechodně (po dobu 3–7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a bylo doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí - 48,3 až - 18,3 mikromolů/l ( -0,8 7 až -0,33 mg/100 ml).

Farmakodynamika dapagliflozinu 5 mg dvakrát denně a dapagliflozinu 10 mg jednou denně byla srovnávána u zdravých dobrovolníků. Inhibice reabsorpce glukosy v ledvinách v ustáleném stavu a množství vyloučené glukosy za 24 hodin bylo v obou dávkovacích režimech stejné.

Metformin

Metformin má u lidí, bez ohledu na svůj vliv na glykemii, pozitivní vliv na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.

Použití metforminu v klinických studiích bylo doprovázeno buď stabilní tělesnou hmotností, nebo mírným úbytkem tělesné hmotnosti.

Klinická účinnost a bezpečnost

Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžné podávání dapagliflozinu a metforminu bylo studováno u subjektů s diabetem 2. typu neadekvátně kontrolovaných pouze dietou a cvičením a u subjektů, u kterých nebyla glykemie adekvátně upravena samotným metforminem nebo v kombinaci metforminu s DPP -4 inhibitorem (sitagliptin), sulfonylmočovinou nebo s inzulinem. Léčba dapagliflozinem plus metformin ve všech dávkách měla ve srovnání s kontrolou za následek klinicky relevantní a statisticky významné zlepšení HbA1c a hladiny plazmatické glukosy na lačno (FPG). Klinicky relevantní účinky na glykemii byly trvalé v dlouhodobém sledování až 104 týdnů. Snížení HbA1c bylo pozorováno v podskupinách zahrnujících pohlaví, věk, rasu, trvání nemoci a výchozí hodnotu indexu tělesné hmotnosti (BMI). U léčebného režim u dapagliflozin a metformin ve srovnání s kontrolou bylo navíc v týdnu 24 pozorováno klinicky relevantní a statisticky významné zlepšení průměrné změny tělesné hmotnosti ve srovnání s výchozí hodnotou.

Snížení tělesné hmotnosti bylo trvalé v dlouhodobém sledování až 208 týdnů. Podávání dapagliflozinu dvakrát denně přidaného k metforminu subjektům s diabetes mellitus 2. typu bylo účinné a bezpečné.

Dále byly provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem a hypertenzí.

Ve studii DECLARE snížil dapagliflozin jako doplněk ke standardní léčbě kardiovaskulární a renální příhody u pacientů s diabetem 2. typu.

Kontrola glykemie

Přídavná kombinovaná léčba

V 52týdenní studii non - inferiority s aktivní kontrolou (s 52týdenní a 104týdenní extenzí studie) byl hodnocen dapagliflozin 10 mg jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny (glipizid) přidané k metforminu u subjektů s nedostatečnou úpravou glykemie

(HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %). Výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou v týdnu 52 ve srovnání s glipizidem, tedy byla potvrzena noninferiorita (tabulka 3). V týdnu

104 byla upravená průměrná změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou -0,32 %, resp. -0,14 % pro dapagliflozin, resp. glipizid. V týdnu 208 byla upravená průměrná změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou - 0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid. V týdnu 52, resp. 104, resp. 208 za znamenal významně nižší podíl subjektů ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 %, resp. 4,3 %, resp. 5,0 %) alespoň jednu příhodu hypoglykemie ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem (40,8 %, resp. 47 %, resp. 50,0 %). Podíl subjektů pokračujících ve studii ve 104. týdnu, resp. 208 týdnu byl 56,2 %, resp.

39,7 % ve skupině léčené dapagliflozinem a 50,0 %, resp. 34,6 % ve skupině léčené glipizidem.

Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu (LOCFa) klinické studie s aktivní kontrolou srovnávající dapagliflozin a glipizid jako p ří davnou l éč bu k metforminu

Parametr Dapagliflozin + Glipizid + metformin metformin

N b 400 401

HbA1c (%)

Výchozí hodnota (prů m ě r) 7,69 7,74

Zm ě na ve srovn á n í s výchozí hodnotou c -0,52 -0,52

Rozdíl vs. glipizid + metformin c 0,00d

(95% CI) (-0,11; 0,11)

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (prů m ě r) 88,44 87,60

Zm ě na ve srovn á n í s výchozí hodnotou c -3,22 1,44

Rozdíl vs. glipizid + metformin c -4,65*

(95% CI) (-5,14; -4,17) a LOCF: Poslední provedené sledování.

bRandomizovan é a l éč en é subjekty s v ý choz í a alespo ň jednou dal ší nam ěř enou hodnotou úč innosti.

cPr ů m ě r nejmen ší ch č tverc ů upraven ý na v ý choz í hodnotu.

dNen í inferiorn í v ůč i glipizid + metformin.

*hodnota p < 0,0001.

V t ý dnu 24 bylo prok á z á no statisticky v ý znamn é pr ů m ě rn é sn íž en í HbA1c po pod á v á n í dapagliflozinu jako p ří davn é l éčby k samotnému metforminu, metforminu v kombinaci se sitagliptinem, derivátem sulfonylmo č oviny nebo inzulinem (s dal ší mi peror á ln í mi antidiabetiky č i bez nich, v č etn ě metforminu) ve srovn á n í se subjekty, kterým bylo podáváno placebo (p < 0,0001; tabulky 4, 5 a 6). Podávání dapagliflozinu 5 mg dvakr á t denn ě vedlo ke statisticky významnému sníž en í HbA1c v týdnu 16 ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno placebo (p < 0,0001; tabulka 4).

Sn íž en í hodnot HbA1c pozorovan é ve 24. t ý dnu bylo trval é ve studi í ch s kombinovanou l éč bou. Ve studii p ř id á n í k metforminu bylo sn íž en í HbA1c trval é i ve 102. týdnu ( -0,78 %, resp. 0,02 % pro upravenou pr ů m ě rnou zm ě nu ve srovn á n í s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo).

Ve 48. týdnu pro metformin plus sitagliptin byla upravená pr ů m ě rn á zm ě na ve srovn á n í s výchozí hodnotou - 0,44 %, resp. 0,15 % pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Ve 104. týdnu pro inzulin (s nebo bez dal ší ch peror á ln í ch antidiabetik v č etn ě metforminu) byla upraven á pr ů m ě rn á zm ě na sn íž en í

HbA1c -0,71 %, resp. - 0,06 % pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů l éč en ých dapagliflozinem 10 mg ve srovnání s vý choz í d á vkou stabiln í na pr ů m ě rn é d á vce 76 IU/den. V placebo skupin ě placebov é bylo ve 48. t ý dnu, resp. 104. t ý dnu zaznamen á no zv ýš en í pr ů m ě rn é d ávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve srovnání s vý choz í hodnotou

(pr ů m ě rn á st ř edn í d ávka 84, resp. 92 IU/den). Podíl subjektů pokra č uj ící ch ve studii ve 104. t ý dnu byl ve skupin ě s dapagliflozinem 10 mg 72,4 %, resp. 54,8 % v placebo skupin ě .

V odd ě len é anal ý ze subjekt ů na inzulinu plus metformin bylo u subjekt ů l éč en ý ch dapagliflozinem s inzulinem plus metformin pozorov á no podobn é sn íž en í HbA1c jako v celkové populaci. Ve 24. týdnu byla zm ě na HbA1c ve srovn á n í s výchozí hodnotou u subjektů l éč en ý ch dapagliflozinem s inzulinem plus metformin -0,93 %.

Tabulka 4. Výsledky 24týdenních (LOCFa) placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem p ř idan ý m k metforminu nebo metforminu a sitagliptinu

Kombinace přidání k

Metformin 1 + sitagliptin 2

Dapagliflozin Placebo

10 mg QD QD c 113 113

N

HbA1c (%)

Výchozí hodnota 7,80 7,87

(průměr)

Změna v.s -0,43 -0,02 výchozí hodnota d

Rozdíl vs. -0,40* placebod

(95% CI) (-0,58; -0,23)

Subjekty, které dosáhly :

HbA1c < 7%

Upraveno na výchozí hodnotu

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota

(průměr) 86,28 87,74 93,62 88,82 93,95 94,17

Změna v.s

-2,86 -0,89 -2,74 -0,86 -2,35 -0,47

výchozí hodnota

-1,97* -1,88*** -1,87*

Rozdíl vs.

placeboc

(-2,63; -1,31) (-2,52; -1,24) (-2,61; -1,13)

(95% CI)

Zkratky: QD: jednou denn ě ; BID : dvakr á t denn ě .

1Metformin ≥ 1 500 mg/den; 2sitagliptin 100 mg/den.

aLOCF: Posledn í proveden é sledov á n í (p ř ed pod á n í m z á chrann é l éč by u rizikov ý ch subjekt ů ).

b 16týdenní placebem kontrolovaná studie.

cV š echny randomizovan é subjekty, kter ý m byla pod á na alespo ň jedna d á vka studijn í l éč by ve dvojit ě zaslepen é m uspo řá d á n í v pr ů b ě hu kr á tkodob é dvojit ě zaslepen é čá sti klinick é studie.

d pr ů m ě r nejmen ší ch č tverc ů upraven ý na v ý choz í hodnotu.

*hodnota p < 0,0001 vs. placebo + peror á ln í p ří pravek sni ž uj í c í hladinu glukosy.

**hodnota p < 0,05 vs. placebo + peror á ln í p ří pravek sni ž uj í c í hladinu glukosy.

*** Procentu á ln í zm ě na t ě lesn é hmotnosti byla analyzov á na jako kl íč ov ý sekund á rn í c í lov ý parametr

(p < 0,0001); absolutn í zm ě na t ělesné hmotnosti (v kg) byla analyzována s nominální hodnotou p (p < 0,0001).

Tabulka 5. Výsledky 24týdenní placebem kontrolované studie s dapagliflozinem př idan ý m ke kombinaci metformin a derivát sulfonylmoč oviny

Kombinace přidání k

Derivát sulfonylmočoviny + metformin1

Dapagliflozin 10 mg Placebo a 108 108

N

HbA1c (%) b

Výchozí hodnota (průměr) 8,08 8,24

Změna vs. výchozí hodnota c -0,86 -0,17

Rozdíl vs. placeboc -0,69*

(95% CI) (-0,89; -0,49)

Subjekty, které dosáhly :

HbA1c < 7%

Upraveno na výchozí hodnotu 31,8* 11,1

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) 88,57 90,07

Změna vs. výchozí hodnota c -2,65 -0,58

Rozdíl vs. placeboc -2,07*

(95% CI) (-2,79; -1,35)

1 Metformin (lékové formy s okamž it ý m uvol ň ov á n í m nebo s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m).

≥ 1 500 mg/den plus maxim á ln í tolerovan á d á vka, kter á mus í b ý t alespo ň polovinou maxim á ln í d á vky derivátu sulfonylmoč oviny, po dobu nejm é n ě 8 t ý dn ů p ř ed za ř azen í m.

a Randomizovan í a l éč en í pacienti s v ý choz í hodnotou a nejm é n ě jednou dal ší m ěř enou hodnotou úč innosti.

b HbA1c analyzov á n za pou ž it í LRM (Longitudin á ln í anal ý za opakovan ý ch m ěř en í ).

c Pr ů m ě r nejmen ší ch č tverc ů upraven ý na v ý choz í hodnotu.

• hodnota p < 0 ,0001 vs. placebo + perorální antidiabetikum(ka).

Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) v placebem kontrolované klinické studii s dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem (samotným nebo v kombinaci s perorálními antidiabetiky, v č etn ě metforminu)

Parametr Dapagliflozin 10 mg Placebo

+ inzulin + inzulin

± perorální antidiabetika 2 ± perorální antidiabetika 2

N b 194 193

HbA1c (%)

Výchozí hodnota (průměr) 8,58 8,46

Změna vs. výchozí hodnota c -0,90 -0,30

Rozdíl vs. placeboc -0,60*

(95% CI) (-0,74; -0,45)

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) 94,63 94,21

Změna vs výchozí hodnota c -1,67 0,02

Rozdíl vs. placeboc -1,68*

(95% CI) (-2,19; -1,18)

Pr ů m ě rn á denn í d á vka inzulinu (IU) 1

Výchozí hodnota (průměr) 77,96 73,96

Změna vs. výchozí hodnota c -1,16 5,08

Rozdíl vs. placeboc -6,23*

(95% CI) (-8,84; -3,63)

Subjekty s pr ů m ě rn ý m sn íž en í m denn í d á vky inzulinu alespo ň o 19,7** 11,0

10% (%) aLOCF: Posledn í proveden é sledov á n í (p ř ed pod á n í m nebo v dob ě prvn í titrace inzulinu sm ě rem nahoru, pokud bylo t ř eba).

bV š echny randomizovan é subjekty, kter ý m byla pod á na alespo ň jedna d á vka studijn í l éč by ve dvojit ě zaslepen é m uspo řá d á n í v pr ů b ě hu kr á tkodob é dvojit ě zaslepen é čá sti klinick é studie.

cPr ů m ě r nejmen ší ch č tverc ů upraven ý na v ý choz í hodnotu a p ří tomnost l éč iv é ho p ří pravku sni ž uj í c í ho hladinu glukosy.

• hodnota p < 0,0001 vs. placebo + inzulin ± perorální antidiabetikum.

**hodnota p < 0 ,05 vs. placebo + inzulin ± perorální antidiabetikum.

1Re ž imy titrace inzulinu sm ě rem nahoru (v č etn ě kr á tkodob ě úč inn é ho, st ř edn ě dlouhodob ě úč inn é ho a z á kladn í ho inzulinu) byly mo ž n é pouze tehdy, pokud subjekty splnily p ř edem definovan á krit é ria FPG.

2Na po čá tku bylo 50 % subjekt ů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních antidiabeticích v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu, 12 % na metforminu v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních antidiabeticích.

V kombinaci s metforminem u d ří ve nel éč en ý ch pacient ů

Celkem 1 236 d ří ve nel éč en ý ch pacient ů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤

12 %) se z účastnilo dvou studií s aktivní kontrolou trvajících 24 tý dn ů , kter é hodnotily úč innost a bezpe č nost dapagliflozinu (5 mg nebo 10 mg) v kombinaci s metforminem u d ří ve nel éč en ý ch pacient ů ve srovnání s léč bou jednotliv ý mi l éč iv ý mi l á tkami.

L éč ba dapagliflozinem 10 mg v kombinaci s metforminem (a ž 2 000 mg denn ě ) p ř inesla v ý znamn é zlep š en í hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých slož ek (tabulka 7) a vedla k vy šší mu sn íž en í FPG (ve srovnání s podáváním jednotlivých slož ek) a t ě lesn é hmotnosti (ve srovnání s metforminem).

Tabulka 7. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) ve studii s aktivní kontrolou kombinované l éč by dapagliflozinem a metforminem u d ří ve nel éč en ý ch pacient ů

Parametr Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin Metformin

+ metformin 10 mg

N b 211b 219b 208b

HbA1c (%)

Výchozí hodnota (průměr) 9,10 9,03 9,03

Změna vs výchozí hodnota c -1,98 -1,45 -1,44

Rozdíl ve srovnání s -0,53* dapagliflozinemc (-0,74; -0,32)

(95% CI)

Rozdíl ve srovnání s metforminemc -0,54* -0,01

(95% CI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20) a LOCF: poslední provedené sledování (p ř ed z á chrannou l é č bou pro pot ř ebn é pacienty).

b Všichni randomizovaní pacienti, kte ř í u ž ili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního lé č iv é ho p ř ípravku během krá tkodob ého dvojitě zaslepeného období.

cPr ů měr nejmenší ch č tverc ů upravený na výchozí hodnotu.

*Hodnota p < 0,0001.

Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním

Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a exenatidu s prodlouženým uvolňováním (agonista receptoru GLP - 1) se samotným dapagliflozinem, resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou glykemie na samotném metforminu (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %). Všechny léčebné skupiny zaznamenaly snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu, resp. S podáním samotného exenatidu s prodlouženým uvolňováním (tabulka 8).

Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem (intent to treat pacienti)

Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 10 mg Exenatid 2 mg s

QD QD prodlouženým uvolňováním

+ + QW

+

Parameter exenatide 2 mg s placebo QW placebo QD prodlouženým uvolňováním QW

N 228 230 227

HbA1c (%)

Výchozí hodnota (průměr) 9,29 9,25 9,26

Změna vs výchozí hodnota a -1,98 -1,39 -1,60

Průměrný rozdíl změny ve srovnání s výchozí hodnotou -0,59* -0,38** pro kombinaci a samotné (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13) léčivé látky (95% CI)

Subjekty, které dosáhly

44,7 19,1 26,9

HbA1c < 7% (%)

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) 92,13 90,87 89,12

Změna vs výchozí hodnota a -3,55 -2,22 -1,56

Průměrný rozdíl změny ve srovnání s výchozí hodnotou -1,33* -2,00* pro kombinaci a samotné (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20) léčivé látky (95% CI)

QD = jednou denn ě , QW = jednou t ý dn ě , N = po č et pacient ů , CI=interval spolehlivosti.

a Upraven é pr ů m ě ry nejmen ší ch č tverc ů (LS pr ů m ě ry) a rozd í l(y) l éč ebn ý ch skupin pro zm ěnu ve srovnání s v ý choz í hodnotou ve 28. t ý dnu jsou modelov á ny za pomoci sm íš en é ho modelu s opakovan ý m m ěř en í m

(MMRM) zahrnuj í c í m l éč bu, oblast, stratifikaci v ý choz í hodnoty HbA1c (< 9,0 % nebo ≥ 9,0 %), t ý den a interakci podle t ý dne l éčby jako fixní faktory a výchozí hodnoty jako kovariač n í faktory.

• p < 0,001, **p < 0,01.

V š echny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.

Anal ý za nezahrnuje m ěř en í po z á chrann é l éč b ě a po p ř ed č asn é m ukon č en í l éč by studijn í m l éč iv ý m p ří pravkem.

Hladina plazmatick é glukosy na la č no

L éč ba dapagliflozinem po p ř id á n í k samotnému metforminu (dapagliflozin 10 mg QD nebo dapagliflozin 5 mg BID) nebo metforminu plus sitagliptin, derivát sulfonylmoč oviny nebo inzulin vedla ke statisticky v ý znamn é mu sn íž en í FPG (-1,90 a ž -1,20 mmol/l [-34,2 a ž - 21,7 mg/100 ml] ve srovnání s placebem

(-0,58 a ž 0,18 mmol/l [-10,4 a ž 3,3 mg/100 ml] v týdnu 16 (5 mg BID) nebo tý dnu 24. Tento úč inek byl

pozorov á n v 1. t ý dnu l éč by a byl trval ý ve studi í ch pokra č uj í c í ch a ž 104 týdny.

Kombinovan á l éč ba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m vedla k v ý znamn ě v ě t ší mu sn íž en í FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l (- 65,8 mg/dl) ve srovnání se samotným dapagliflozinem

-2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) p < 0,001), resp. samotným exenatidem -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) (p <

0,001).

Ve studii zam ěř en é na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min/1,73 m2, vedla l éč ba dapagliflozinem ke sn íž en í FPG ve 24. t ý dnu: -1,19 mmol/l (- 21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l

(-4,87 mg/dl) pro placebo (p = 0,001).

Postprandiální hladina glukosy

L éč ba dapagliflozinem 10 mg p ř idan ým k sitagliptinu plus metformin vedla ke statisticky významnému sn íž en í hladiny glukosy 2 hodiny po jídle po 24 tý dnech a úč inek byl trval ý i po 48 týdnech.

Kombinovan á l éč ba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m vedla ve 28.

t ý dnu k v ý znamn ě v ě t ší mu sn íž en í postprandi á ln í hladiny glukosy 2 hodiny po jídle ve srovnání s kteroukoliv l éč ivou l á tkou samotnou.

T ě lesn á hmotnost

L éč ba dapagliflozinem p ř idan ým k samotnému metforminu nebo metforminu plus sitagliptin, derivátu sulfonylmo č oviny nebo inzulin (s nebo bez dal ší ho peror á ln í ho p ří pravku sni ž uj í c í ho hladinu glukosy, v č etn ě metforminu) vedla ke statisticky v ý znamn é mu sn íž en í t ě lesn é hmotnosti po 24 týdnech (p <

0,0001, tabulky 4, 5 a 6). Tyto úč inky byly trval é v dlouhodob ě j ší ch klinick ý ch studi ích. Po 48 týdnech byl rozdíl mezi dapagliflozinem př idan ým k metforminu plus sitagliptin ve srovnání s placebem – 2,07 kg. Po 102 t ý dnech byl rozd í l pro dapagliflozin p ř idan ý k metforminu ve srovnání s placebem, resp.

p ř idan ý k inzulinu -2,14, resp. -2,88 kg.

Pod á v á n í dapagliflozinu jako p ří davn é l éč by k metforminu ve studii non- inferiority s aktivní kontrolou vedlo k v ý znamn é mu sn íž en í t ě lesn é hmotnosti o - 4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem (p <

0,0001, tabulka 3), které bylo trvalé i po 104 týdnech, resp. 208 týdnech ( -5,06 kg, resp. -4,38 kg).

Kombinace dapagliflozinu 10 mg a exenatidu s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m prok á zala v ý znamn ě v ě t ší sn íž en í t ě lesn é hmotnosti ve srovn á n í s kteroukoliv l éč ivou l á tkou samotnou (tabulka 8).

Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použ it í dvouenergetick é rentgenov é absorpciometrie

(DXA) k hodnocen í slo ž en í t ěla bylo u kombinace dapagliflozin 10 mg plus metformin ve srovnání s placebem plus metformin prok á z á no sn íž en í t ě lesn é hmotnosti a hmotnosti t ě lesn é ho tuku m ěř en é ho metodou DXA, ne š lo o ztr á tu svalov é tk á n ě nebo ztr á tu tekutin. V podstudii za pou ž it í zobrazen í magnetickou rezonanc í vedla l éč ba dapagliflozinem 10 mg plus metformin k čí seln é mu sn íž en í viscer á ln í tukov é tk á n ě ve srovn á n í s l éč bou placebem plus metformin.

Krevní tlak

V p ř edem specifikovan é celkov é anal ý ze 13 placebem kontrolovan ý ch klinick ý ch studi í vedla l éč ba dapagliflozinem 10 mg ve 24. t ý dnu ke zm ě n ě systolick ého, resp. diastolického krevního tlaku ve srovnání s výchozí hodnotou o -3,7 mm Hg, resp.o -1,8 mm Hg vs. -0,5 mm Hg, resp. -0,5 mm Hg ve skupin ě , kter é bylo pod á v á no placebo. Podobn ý pokles byl pozorov á n po dobu a ž 104 t ý dn ů .

Kombinovaná léč ba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlou ž en ý m uvol ň ov á n í m vedla k významně v ě t ší mu sn íž en í systolick é ho krevn ího tlaku ve 28. týdnu ( - 4,3 mmHg) ve srovnání se samotným dapagliflozinem ( - 1,8 mmHg, p < 0,05), resp. samotným exenatidem s prodlouž en ý m uvol ň ov á n í m

(-1,2 mmHg, p < 0,01).

Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1 062 pacient ů s neadekv á tn ě kontrolovaným diabetem 2. typu a hypertenzí (bez ohledu na prov á d ě nou stabiln í l éč bu ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro angiotenzin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro

angiotenzin plus jedno dal ší antihypertenzivum v dal ší studii) l éč eno dapagliflozinem 10 mg nebo placebem.

L éč ba dapagliflozinem 10 mg plus obvykl á antidiabetick á l éčba vedla v týdnu 12 u obou studií ke zlep š en í HbA1c a ke sn íž en í systolick é ho krevn í ho tlaku korigovan é ho na placebo v pr ů m ě ru o 3,1, resp. 4,3 mmHg.

Ve studii zam ěř en é na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min/1,73 m2, vedla l éč ba dapagliflozinem ke sn íž en í systolick é ho krevn í ho tlaku v sed ě ve 24. týdnu: - 4,8 mmHg ve srovnání s -

1,7 mmHg pro placebo (p < 0,05).

Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9 %

Podle p ř edem specifikovan é anal ý zy subjekt ů s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % vedla l éč ba dapagliflozinem 10 mg p ř idan é ho k metforminu ke statisticky v ý znamn é mu sn íž en í HbA1c ve 24. týdnu

(upraven á pr ů m ě rn á zm ě na proti v ý choz í hodnot ě : -1,32 %, resp. -0,53 % pro dapagliflozin, resp.

placebo).

Kontrola glykemie u pacient ů se st ř edn ě t ěž kou poruchou funkce ledvin CKD 3A

(eGFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min/1,73 m2)

Úč innost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zam ěř en é na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 a ž < 60 ml/min/1,73 m2, kte ří m ě li nedostate č nou kontrolu glykemie p ř i obvykl é p éč i. L éč ba dapagliflozinem vedla ke sn íž en í HbA1c a t ě lesn é hmotnosti ve srovnání s placebem (tabulka 9).

Tabulka 9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR

≥ 45 a ž < 60 ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu

Dapagliflozina 10 mg Placeboa

Nb 159 161

HbA1c (%)

Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,03

Změna od výchozí hodnoty b -0,37 -0,03

Rozdíl od placebab -0,34*

(95% CI) (-0,53; -0,15)

Body weight (kg)

Baseline (mean) 92,51 88,30

Percent change from baselinec -3,42 -2,02

Difference in percent change from -1,43* placeboc

(95% CI) (-2,15; -0,69) a Metformin nebo metformin hydrochlorid byly sou čá st í obvykl é p éč e u 69,4 %, resp. 64,0 % pacient ů na dapagliflozinu, resp. placebu.

b Pr ů m ě r nejmen ší ch č tverc ů upravený na výchozí hodnotu.

c Odvozeno od pr ů m ě ru nejmen ší ch č tverc ů upravených na výchozí hodnotu.

• p < 0,001.

Kardiovaskul á rn í a ren á ln í „ outcomes “

Vliv dapagliflozinu na kardiovaskul á rn í „ outcomes “ (DECLARE) byla mezin á rodn í multicentrick á randomizovan á dvojit ě zaslepen á placebem kontrolovan á klinick á studie proveden á za úč elem zji š t ě n í vlivu dapagliflozinu na kardiovaskul á rn í „ outcomes “ ve srovn á n í s placebem, kdy ž byl dapagliflozin p ř id á n ke standardn í l éč b ě . V š ichni pacienti m ě li diabetes mellitus 2. typu a bu ď to nejm é n ě dva dal ší kardiovaskul ární rizikové faktory (v ě k ≥ 55 let u mu žů nebo ≥ 60 let u ž en a jeden nebo v í ce dal ší ch rizikov ý ch faktor ů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo sou č asn é pou ží v á n í tab á ku) nebo potvrzen é kardiovaskul á rn í onemocn ě n í .

Z celkov é ho po č tu 17 160 randomizovaných pacientů m ě lo 6 974 pacient ů (40,6 %) potvrzené kardiovaskul á rn í onemocn ě n í a 10 186 pacient ů (59,4 %) nem ě lo potvrzen é kardiovaskul á rn í onemocn ě n í . 8 582 pacient ů bylo randomizov á no do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8578 pacient ů do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián).

Pr ů m ě rn ý v ě k studovan é populace byl 63,9 let; 37,4 % ž ensk é ho pohlav í . Celkem 22,4 % m ě lo diabetes po dobu ≤ 5 let, pr ů m ě rn é trv á n í diabetu bylo 11,9 let. Pr ů m ě rn á hodnota HbA1c byla 8,3 % a pr ů m ě rn á

hodnota BMI byla 32,1 kg/m2.

Na za čá tku studie m ě lo 10,0 % pacient ů v anamn é ze srde č n í selh á n í . Pr ů m ě rn á hodnota eGFR byla 85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacient ů m ě lo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacient ů m ě lo mikro- nebo makroalbuminurii (pom ě r albuminu ke kreatininu v mo č i [UACR] ≥ 30 a ž ≤ 300 mg/g nebo

300 mg/g).

Na za čá tku studie v ě t š ina pacient ů (98 %) u ží vala jeden nebo v í ce l éč iv ý ch p ří pravk ů k l éč b ě diabetu v č etn ě metforminu (82 %); inzulinu (41 %) a deriv á t ů sulfonylmo č oviny 43 %.

Primárními cí lov ý mi parametry byly č as do prvn í slo ž en é p říhody úmrtí z kardiovaskulá rn í ch p říč in, infarkt myokardu nebo ischemick á c é vn í mozkov á p ří hoda (MACE) a č as do prvn í slo ž en é p ří hody hospitalizace pro srde č n í selh á n í nebo ú mrt í z kardiovaskul á rn í ch p říč in. Sekund á rn í mi c í lov ý mi parametry byly slo ž en ý ren á ln í c í lov ý parametr a ú mrt í ze v š ech p říč in.

Z á va ž n é kardiovaskul á rn í p ří hody

Byla prokázána non - inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u slož en é ho parametru ú mrt í z kardiovaskulárních příč in, infarktu myokardu nebo ischemick é c é vn í mozkov é p ří hody

(jednostrann á hodnota p < 0,001).

Srde č n í selh á n í nebo ú mrt í z kardiovaskul á rn í ch p říč in

Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované hospitalizace pro srde č n í selh á n í nebo ú mrt í z kardiovaskul á rn í ch p říč in (obr ázek 1). Rozdíl v léč ebn é m úč inku byl akcentov á n hospitalizacemi pro srde č n í selh á n í a nebyl zji š t ě n pro ú mrt í z kardiovaskul á rn í ch p říč in

(obrázek 2).

Prosp ě ch z l éč by dapagliflozinem ve srovn ání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným kardiovaskul á rn í m onemocn ě n í m i bez kardiovaskul á rn í ho onemocn ě n í , u pacient ů se srde č n í m selh á n í m i bez srde č n í ho selh á n í na po čá tku l éč by a byl konzistentn í ve v š ech kl íč ov ý ch podskupin á ch zahrnuj í c í ch v ě k, pohlav í , funkci ledvin (eGFR) a region.

Obrázek 1: Č as do prvn í hospitalizace pro srde č n í selh á n í nebo ú mrt í z kardiovaskul á rn í ch p říč in

Léčebná skupina

)%

( im a d o h íř p s itn e ic a

P

0,83 (0,73; 0,95)

Měsíce od randomizace

Rizikoví pacienti

Rizikov í pacienti zahrnuj í po č et ohro ž en ý ch pacient ů na za čá tku sledovan é ho obdob í .

HR=pom ě r rizik CI=interval spolehlivosti.

V ý sledky t ý kaj í c í se prim á rn í ch a sekund á rn í ch c í lov ý ch parametr ů jsou uvedeny na Obr á zku 2. Pro

MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p=0,172). Slož en ý ren á ln í c í lov ý parametr a mortalita ze v š ech p říč in proto nebyly testov á ny jako sou čá st konfirma č n í vy š et ř ovac í metody.

Obrázek 2: Vliv léč by na prim á rn í slo ž en é c í lov é parametry a jejich komponenty, resp.

sekund á rn í cílové parametry a jejich komponenty

Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a/nebo konečné stádium renálního onemocnění (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin, potvrzená hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 trvale) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin.

Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru.

CI=interval spolehlivosti.

Nefropatie

Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR, konečného stadia renálního onemocnění a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stádiem renálního onemocnění a úmrtím z renálních příčin (obrázek 2).

Poměr rizik pro dobu do nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium renálního onemocnění a úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem.

Dále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie (poměr rizik 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) a vedl k větší regresi makroalbuminurie (poměr rizik 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem.

Metformin

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) stanovila dlouhodobý prospěch z intenzivní kontroly krevní glukosy u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety ukázala:

• významné snížení absolutního rizika komplikací závislých na diab et u ve skupině s metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok) ve srovnání se samotnou dietou

(43,3 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok), p=0,0023 a ve srovnání se spojenými skupinami monoterapie deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem (40,1 příhod/ 1 000 pacientů léčených 1 rok), p=0,0034;

• významné snížení absolutního rizika úmrtí z jakékoliv příčiny závislé na diabetu: metformin 7,5 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok, samotná dieta 12,7 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok, p=0,017;

• významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok vs samotná dieta 20,6 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, (p=0,011) a ve srovnání se spojenými skupinami monoterapie deriváty sulfonylmočoviny a in zulinem 18,9 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok, (p=0,021);

• významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 000 pacientů léčených 1 rok, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientů léčených 1 rok, (p=0,01).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s dapagliflozinem/metforminem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě diabetu 2. typu

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Léčivé přípravky Mexdagry tablety obsahující fixní kombinaci jsou považovány za bioekvivalentní k podávání odpovídajících dávek dapagliflozinu a metformin hydrochloridu v jednotlivých tabletách podávaných současně.

Farmakokinetika dapagliflozinu 5 mg dvakrát denně a dapagliflozinu 10 mg jednou denně byla srovnávána u zdravých jedinců. Podání dapagliflozinu 5 mg dvakrát denně vedlo k podobné celkové expozici (AUC ) v průběhu 24hodinového intervalu jako podání dapagliflozinu 10 mg jednou denně.

ss

Dapagliflozin 5 mg dvakrát denně ve srovnání s dapagliflozinem 10 mg jednou denně vedl podle

očekávání k nižší maximální plazmatické koncentraci (C ) a vyšší minimální plazmatické max koncentraci (C ).

min

Interakce s potravou

Podávání tohoto léčivého přípravku zdravým dobrovolníkům po jídle s vysokým obsahem tuků ve srovnání s podáním na lačno vedlo ke stejné expozici jak dapagliflozinu i metforminu. Jídlo mělo za následek oddálení maximální plazmatické koncentrace o 1 až 2 hodiny a snížení maximálních plazmatických koncentrací o 29 % pro dapagliflozin a o 17 % pro metformin. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné.

Pediatrická populace

U pediatrické populace nebyla farmakokinetika studována.

Následující tvrzení reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek tohoto léčivého přípravku.

Dapagliflozin

Absorpce

Dapagliflozin se po perorálním podání rychle a dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace dapagliflozinu (C ) byly obvykle dosaženy v průběhu 2 hodin po podání na lačno. Geometrický max průměr rovnovážných hodnot pro C , resp. AUC po podávání 10 mg dapagliflozinu jednou denně max t byl 158 ng/ml, resp. 628 ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání 10 mg dapagliflozinu je 78 %.

Distribuce

Dapagliflozin se z přibližně 91 % váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými onemocněními (např. poruchy funkce ledvin nebo jater). Průměrná hodnota distribučního objemu dapagliflozinu v rovnovážném stavu je 118 litrů.

Biotransformace

Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin 3 -O- glukuronidu, který je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3 -O- glukuronid nebo jiné metabolity nepříspívají ke snižování hladiny glukosy. Tvorba dapagliflozin 3 -O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymu, který je přítomen v ledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje u lidí minoritní metabolickou cestu.

Eliminace

Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace (t ) po jednorázovém perorálním podání dapagliflozinu 10 mg zdravým jedincům byl 12,9 hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu po intravenózním podání byla 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami a méně než 2 % se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50 mg [ 14C]- dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96 % dávky, 75 % v moči a 21 % ve stolici. Přibližně 15 % dávky ve stolici se vyloučilo jako mateřská látka.

Linearita

Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky v dávkovém rozmezí 0,1 až

500 mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24 týdnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou na podkladě plazmatické clearance iohexolu) měly v rovnovážném stavu (dapagliflozin 20 mg denně po dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % než subjekty s diabetes mellitus 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukosy v rovnovážném stavu ledvinami za 24 hodin je velmi závislé na funkci ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin, resp.

lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se vyloučilo 85, 52, 18, resp. 11 g glukosy/den. Vliv hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám.

Porucha funkce jater

U subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child - Pugh třída A a B) byla průměrná hodnota C , resp. AUC dapagliflozinu až o 12 %, resp. 36 % vyšší než u zdravých kontrolních max subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater (Child- Pugh třída C) byla průměrná hodnota C , resp. AUC dapagliflozinu až o 40 %, resp.

max

67 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů.

Starší pacienti (≥ 65 let)

Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do 70 let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve věkové kategorii > 70 let není u těchto pacientů dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici.

Pohlaví

Odhaduje se, že průměrná hodnota AUC dapagliflozinu je u žen o 22 % vyšší než u mužů.

ss

Rasa

Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.

Tělesná hmotnost

Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Z toho vyplývá, že pacienti s nízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti s velkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nebyly považovány za klinicky významné.

Pediatrická populace

Farmakokinetika a farmakodynamika (glukosurie) u dětí s diabetes mellitus 2. typu ve věku 10– 17 let byla podobná jako u dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu

Metformin

Absorpce

Po perorálním podání metforminu je t dosaženo v průběhu 2,5 hodiny. Absolutní biologická max dostupnost z 500 mg nebo 850 mg tablet s metforminem je u zdravých jedinců 50–60 %. Po perorálním podání tvoří neabsorbovaná frakce ve stolici 20–30 % dávky.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách metforminu a obvyklých dávkových schématech je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací v průběhu 24– 48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické koncentrace (c ) 5 μg/ml ani při maximálních dávkách.

max

Distribuce

Vazba na bílkoviny plazmy je zanedbatelná. Metformin se rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je dosahována v přibližně stejnou dobu. Červené krvinky velmi pravděpodobně představují sekundární distribuční prostor. Průměrná hodnota V kolísá v rozmezí 63– 276 l.

d

Biotransformace

Metformin se vylučuje v nezměněné formě do moče. U lidí nebyly identifikovány žádné metabolity.

Eliminace

Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což svědčí o eliminaci glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů se sníženou funkcí ledvin (podle měření clearance kreatininu) se plazmatický poločas a

poločas v krvi metforminu prodlužuje a renální clearance se snižuje úměrně snížení clearance kreatininu, což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací metforminu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Souběžné podávání dapagliflozinu a metforminu

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Následující konstatování zohledňují předklinické údaje o bezpečnosti jednotlivých léčivých látek obsažených v přípravku Mexdagry.

Dapagliflozin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a plodnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dapagliflozin nevyvolával ve dvouletých studiích kancerogenity v žádné hodnocené dávce tvorbu nádorů u myší ani u laboratorních potkanů.

Reprodukční a vývojová toxicita

Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice v pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat.

Ve studii toxicity u mláďat, pokud byl dapagliflozin podáván přímo mladým laboratorním potkanům od 21. do 90. postnatálního dne, byla dilatace ledvinných pánviček a tubulů hlášena u všech úrovní dávek; expozice mláďat u nejnižší testované dávky byla ≥ 15krát vyšší než maximální doporučená dávka u lidí. Tyto nálezy byly spojeny s rostoucí hmotností ledvin a makroskopickým zvětšením ledvin v závislosti na podávané dávce a byly pozorovány u všech dávek. V průběhu přibližně 1měsíční zotavovací fáze nedošlo k úplnému obnovení stavu dilatovaných ledvinných pánviček a dilatovaných tubulů pozorovaných u mladých laboratorních potkanů.

V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od 6.

gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a v průběhu laktace. (Byla provedena doprovodná studie ke zhodnocení expozice dapagliflozinu mlékem a v průběhu březosti). U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u lidí po podání maximální doporučené dávky). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek ≥ 15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat, která ≥ 29krát převyšuje hodnoty u lidí po podání maximální doporučené dávky). Toxicita u samic byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účine k z pohledu vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje přibližně 19krát hodnotu expozice u lidí po podání maximální doporučené dávky.

V dalších studiích na embryofetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků byl dapagliflozin podáván v intervalech, které odpovídají hlavním obdobím organogeneze u obou druhů. U králíků nebyla u žádné testované dávky pozorována toxicita na mateřský organismus ani vývojová toxicita; nejvyšší testovaná dávka odpovídá opakované systémové expozici samic přibližně 1191krát převyšující maximální doporučenou dávku u lidí. U laboratorních potkanů nevykazoval dapagliflozin embryoletalitu ani teratogenitu při expozicích až 1441krát vyšších než maximální doporučená dávka u lidí.

Metformin

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové

toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Kopovidon

Sodná sůl kroskarmelózy

Mikrokrystalická celulóza

Magnesium- stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Uhličitan vápenatý

Makrogol 3350

Mastek

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172) – pouze pro 5 mg/850 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PVDC/PVC//Al) v krabičce obsahující 14, 28, 30, 56, 60, 90 nebo 196 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

5 mg/850 mg potahované tablety: 18/221/24-C

5 mg/1 000 mg potahované tablety: 18/222/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 9. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 9. 2025

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.gov.cz.