Minerva

SPC193434

sp. zn. sukls233237/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Minerva 2 mg/0,035 mg obalené tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

21 béžových obalených tablet obsahujících hormony

Jedna obalená tableta obsahuje : 2,00 mg cyproteron-acet átu a 0,035 mg ethinylestradiolu.

Pomocné látky se známým účinkem : laktosa, sacharosa.

Jedna tableta přípravku obsahuje 29,417 mg laktosy a 19 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek vi z bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Obalené tablety

Béžové obalené tablety

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně závažné až závažné akné související s citlivostí k androgenům (se s eboreou nebo bez ní) a/nebo hirsutismem u že n v e fertilním věku.

Přípravek Minerva smí být používán k léčbě akné pouze po neúspěchu lokální léčby nebo systémové léčby antibiotiky.

Protože přípravek Minerva účinkuje také jako perorální kontraceptivum, nemá by být používán v kombinaci s jinou horm onální kontracepcí (viz bod 4.3).

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Perorální podání.

Dávkování

Jak užívat přípravek Minerva

K dosažení očekávaného terapeutického účinku a požadované kontracepční ochrany musí bý t přípravek Minerva užívá n prav idelně. Předchozí h o rmonální kontracepce musí být ukončena. Režim užívání přípravku Minerva je obdobný jako režim užívání většiny kombinovaných per orálních kontraceptiv. Je třeba dodržet stejná pravidla užívání. Při správném užívání kombinovaných pero rálních kontraceptiv se jejich selhání pohybuje okolo 1 % za rok. Nepravidelné užívání přípravku

Minerva může vést k intermenstruačnímu krvácení a nežádoucím způsobem ovlivnit její t erapeutickou a kontrac epční spolehlivost.

S tránka 1 z 18

Tab lety se užívají v naznače n é m po řadí každý den přibl i žně ve stejnou dobu. Zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně. Užívání z nového balení začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, běh em kterého dojde ke krvácení z vy sazení, které se obj e ví zhruba za 2 - 3 dny po užití poslední tablety a před zahájením užívání z dalšího balení nemusí být ještě ukončeno.

Jak zahájit užívání přípravku Minerva

◼ Nepředcházelo - li užívání hormonální kontrace pc e (v předchozím měsíci)

U žívá n í tablet se zahájí p r vní den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního krvácení). Zahájit lze i během 2. - 5. dne, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního cyklu bar iérovou metodu kontrac epce.

◼ Přechod z jiného ko mbinov aného hormonálního k o ntraceptiva (kombinované per orální kontraceptivum (COC), z vaginálního kroužku nebo z transdermální náplasti) .

Žena má zahájit užívání přípravku Minerva nejlépe hned následující den po užití poslední tablety obsahující hormon p ře dch ozího kombinovaného per orálního kontraceptiva. Nejpozději však v den následující po obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání tablet bez hormonu předchozíh o COC. V případě vaginálního kroužku nebo transde rm ální náplasti má žen a z ačí t u ží vat přípravek Minerva n ejlépe v den odstranění posledního kroužku nebo náplasti v balení pro jeden cyklus a nejpozději v den, kdy by mělo dojít k jejich další aplikaci .

◼ Přechod z kontrace pční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, i mplantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)

Žena může být převedena z minipilulky kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí, z inj ekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekc e) , ale ve všech těchto pří padech je třeba doporučit použít navíc po dobu prvn ích 7 dnů užívání tablet bariérovou metodu kontracepce.

◼ Užívání po potratu v prvním trimestru

Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

◼ Užívání po por odu nebo po potratu ve dru hém trim estru

Kojící ženy viz bod 4.6 (Těhotenství a kojení)

Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potr atu ve druhém trimestru. Pokud zahájí užívání pozdě ji , je třeba doporučit, aby po uži la na víc bariérovou metodu kontracepce po dob u prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před skutečným zahájením užívání příp ravku Minerva vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační krv ácení.

Postup při vynechání ta blet

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin , není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí a další tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je- li užití tablety opožděn o o ví ce než 12 hodin , kon tracepční ochrana může být snížena. Další opatření se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

1. Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.

Stránka 2 z 18

2. K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovari á ln í o sy je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání table t.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

• 1. týden

Uživatelka musí užít poslední v ynechanou tabletu okam žitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo uži t í dvou t ablet současně. Poté pokračuje v užívání t ablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud došlo v předchozích 7 d nech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím ví ce tablet bylo vynecháno a čím blíže byl y tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání, tím větší je riziko otěhotnění.

• 2. týden

Uživatelka musí užít poslední v ynechanou tabletu okam žitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo uži t í dvou t ablet současně. Poté pokračuje v užívání t ablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další kontracepční opatření nejsou nutná. Není -li tomu tak, nebo vynechala- li žena více než 1 tabl etu, je t řeba doporučit zvláštní k ontracepční opatření po dobu 7 dnů.

• 3. týden

Vzhledem k nadcházejícímu intervalu bez užívání tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti k ontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lz e předejít snížení kontra cep ční ochrany.

Bude-li se pacient ka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila všechny tabl et y správně. Není -li tomu tak, že na mu sí zvolit první z následujících dvou možností a použít navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to znamenalo užití d vo u tablet současně. Poté p okr aču je v užívání tablet v obvykl ou dobu. Užívání z následujícího balení pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi baleními není žádná přestávka. Krvácení z vysaze ní se pravděpodobně dostaví až po využívání druhého b alení, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu krvácení.

2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího balení. Tím vznikne interval 7 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány , a ná sl eduje užívání z dalšího b ale ní.

P okud žena zapomene užít t ablety a n ásledně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním normálním intervalu bez užívání tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží

V případě závažnějších g astrointestin á ln ích ob tíží nemusí dojít k úplnému vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření.

Dojde- li během 3 - 4 hodin po užití tablety ke zvracení, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v odstavci 4.2.3. Nechce-li žena měnit obvyklé schéma užívání ta blet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného balení.

Jak posunout nebo oddálit krvácení

Stránka 3 z 18

Přeje - li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího balení Minervy bez obv yklé přestávky. Tak lze pokračovat podle potřeby až do v y užívání dr uhého balení. Během tét o doby m ůže žena pozorovat intermenstruační krvácení nebo špinění. Po sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak žena opět pokračuje v pravide lném užívání Minervy.

Přeje - li si žena přesunout p er iodu na jiný den v týdnu, ne ž n a kte rý vychází ve stávajícím schématu užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje.

Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vys azení, ale že bude docház et běh em užívání z následujícího balení k intermenstruačnímu krvácení a špinění (podobně jako při oddálení periody).

Délka léčby

Délka užívání

Doba do zmírnění příznaků je nejméně tři měsíce. Ošetřující lékař musí pravidelně ho dn otit potřebu pokračování v l éčbě.

Délka léčení závisí na závažnosti klinického obrazu. Obecně má léčba probíhat několik měsíců.

Akn é a seborea obvykle odpovídají na léčbu dříve než hirsutismus a alopecie.

Doporučuje se léčbu ukončit tři až čtyři cy kl y po vyléčení potíží, pro kt eré byl pří pravek p oužíván, aby neby l přípravek Minerva používán samostatně jako kontracepce. Pokud se po týdnech či měsících od ukončení léčby příznaky opět objeví, lze léčbu příprav kem Minerva zopakovat. V případě, že je užívání přípravku Minerva znovu zah ájeno (po intervalu bez užívání tablet dlouhém 4 týdny a více), je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko VTE (viz bod 4.4 Upozornění a zvláštní opatření pro použití).

Další informace o použití u speciální populace

Pediatrická populace

Přípravek Minerva je i ndikován pouze po menarche.

Starší pacientky

Neuplatňuje se. Přípravek Minerva není určen pro použití u žen po menopauze.

Porucha funkce jater

Přípravek Min erva je kontraindiková n u žen s těžkou poruchou funkce jater , doku d se funkce nevrátí k norm álním hodnotám (viz také bod 4.3 Kontraindikace).

Porucha funkce ledvin

Použití přípravku Minerva nebylo u žen s poruchou funkce ledvin studováno. Dostupné údaje n enaznačují, že by byla nutná změna léčby v této populaci.

4.3 Kontraindikace

Přípravky o bsahuj ící kombi naci estrogen/gestagen js ou kontraindikovány , je-li u pacientky diagnostikován některý z dále uvedených stavů. Pokud se některý z těchto stavů objeví poprvé v p růběhu jejich užívání, je třeba užívání okamžitě ukončit.

• Souč as né užívání jiné hormonální kontracepce (viz bod 4.1).

• Ve nózní trombóza aktuálně přítomná nebo v anamnéze (hluboká žilní trombóza, plicní embolie)

• Arteriální trombóza aktuálně přítomná nebo v anamnéze (např. infar kt myokardu) nebo prodromální stavy (např . angina pectoris a tranzitorn í i s chemická ataka).

• Cerebro vaskulární příhoda aktuální nebo v anamnéze.

Stránka 4 z 18

• Přítomnost závažných nebo mnohonásobných rizikových faktorů venózní nebo arteriální trombózy (viz bod 4.4), jako je:

o diabetes mellitus s cévními sympt omy o závažná hypertenze o závažná dyslipoproteinemie

• Vr ozená nebo získaná predispozice k žilní nebo arteriální trombóze, jako je například rezistence k aktivované mu proteinu C (APC), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit proteinu S, hyperhomocy steinemie a protilátky pr oti fos folipidům (protilát ky proti kardiolipinu, lupus antikoagulans)

• Migréna s fokálními neurologickými symptomy v anamnéze

• Vysoké riziko venózní nebo arteriální trombózy (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

• Těžké j at erní onemocnění až do nav r ácení hodnot jaterních funkcí k normálu

• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní)

• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivn itelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo podezření na ně

• Vagin ální krvácení s nediagnostikovanou příčinou

• Těhotenství neb o p odezření na ně

• Kojení

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Meningeom nebo meningeom v anamnéze

Přípravek Minerva je kontraindikov án p ři sou ča sn ém užívání léčivých přípr avk ů o bsahující ch ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

Minerva se nepoužívá k léčbě mužů.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Minerva je slo žen z progestogenu cyproteron acetátu a estrogenu ethinyles tradio lu a podává se po do bu 21 dní měsíčního cyklu. Má podobné složení jako kombinované perorální kontracep ční přípravky (kombinovaná per orální kontraceptiv a, COC).

D élka užívání

D oba do zmírnění příznaků je nejméně t ři měsíce. Ošetřující lékař musí pra videln ě hodnotit potřebu p okračování v léčbě (viz bod 4.2).

Varování

Při přítom nosti kter éhokoli ze stavů/rizikových faktorů zmíněných níže je nutno porovnat prospěc h z používání přípravku Minerva s možnými riziky pro každou jednotl ivou ž enu a prodiskutovat je s touto ženou dříve, než se rozhodne zahájit užívání přípravku Minerva. Po kud dojde ke zhoršení, exacerbaci nebo prvnímu objevení kteréhokoli z těchto stavů neb o rizikových faktorů, žena musí k ontaktovat svého lékaře. Lékař pak musí rozhodnout, zda b y mělo být užívání přípra vku Minerva ukončeno.

• Poruchy kr evního oběhu

• Užívání přípravku Minerva je ve srovnání s jeho neužíváním spojeno se zvýšeným rizikem venózníh o tromboembolismu (VTE). Riziko v ýskytu VTE je nejvíce zvýšeno během prvního roku poté, c o žena začne užívat přípra vek Minerva nebo poté, co jej znovu začne užívat nebo

Stránka 5 z 18

p řejde na jeho užívání nejméně po jednom měsíci neužívání kontracepce . Venózní tromboemb olismus může mít v 1 až 2 % případů smrtelný průběh .

• Epidem iologické studie prokázaly, ž e inc idence VTE je 1,5 až 2krát vyšší u žen užívajících přípravek Min erva než u žen, které užívají kombinované perorální kontracepční přípravky obsahující lev onorgestr el, a že může být podobné ja ko riziko pro kombinova né perorální kontrace pční přípravky obsah ující desogestrel / gestoden / drospirenon.

• Je pravděpodobné, že skupina uživatelek přípravku Minerva bude zahrnovat pacientky, které mají přirozeně zvýšené kard io vaskulární riziko , jako je n apříklad riziko sdružené se syndr omem polyc ystických ovarií .

• Epid emiologické studie r ovněž dávají do souvislosti užívání hormonální kontracepce se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu (infarkt myokardu, tranzitorní i sc hemická ataka).

• Ex trémně vzácně byla u uživate lek h ormonální kontracepce hlášena trombó za ji ných cév krevního ob ěhu, např. jaterních, mesenterických, renálních, mozkových nebo retinálních žil a tepen.

• Mezi příznaky venózní nebo arteriální trombózy n ebo ce rebrovaskulární pří hody mohou p atřit:

neobvyklá unilaterální bo lest a/n ebo otok dolní k on četi ny; n áhlá silná bo lest na hrudn íku, která může, ale nemusí vystřelovat do levé paže; náhlá dušnost, náhlý záchvat kašle, jakákoli nezvyklá, silná, déletrvající b ol est hlavy; náhlá úplná nebo částečná ztráta vidění, diplopie; n ezřetelná řeč či afázie, vertigo, kolaps s fokálními příznaky nebo bez nich; slabost nebo výrazná necitlivost náhle postihující jednu polovinu nebo část těla, motorické poruchy, náhlá břišní příhoda.

• Riziko venózních trom boe mbolických příhod zvyšuje:

• vyšší věk;

• kouření (silně j ší kouření a vyšší věk ri ziko dál e z vyšují, zvláště u žen nad 35 let. Ženám nad 35 let je třeba důrazně doporučit, aby nekouřily, jestliže si přejí užívat příprav ek

Minerva);

• pozitivní rodinná a nam néza (např. venózní tromboembolismus v a namnéze u souroz ence n ebo rodiče v relativ ně mladém věku). Je - li podezření na hereditární predispozici, je třeba, aby ženu vyšetřil specialista dříve, než bude rozhodnuto o užívání jaké koli hormonální kontracepce;

• delší imobilizace, velký chirurgický výkon, jakýkoli ch irurgi cký výkon na dolních končetinách nebo vážnější poranění. V těchto situacích je vhodné přerušit užívání (jedná - li se o plánovanou operaci, nejméně čtyři týdny pře de m) a užívání znovu zahájit až d va týdny po opětovné plné mobiliz aci. Je stliže užívání p říprav ku Minerva nebylo př edem přerušeno, je třeba zvážit antitrombotickou léčbu.

• obezita (body mass index nad 30 kg/m2).

• Riziko arteriálních tromboembolických k ompli kací nebo cerebrovaskulární příhody zvyšuje:

• vyšší věk;

• kouření (silnější kouření a vyšší věk riziko dá le zvy šují, zvláště u žen nad 35 let. Ženám nad 35 let je třeba důrazně doporučit, aby nekouřily, jestliže si přejí užívat přípravek

Minerva);

• dyslipoproteinemie;

• obezita (body mass index nad 30 kg/m2);

• hypertenze;

• mig réna;

• pos tižení srd e čních chlopní;

• fibrilac e síní;

• pozitivní rodinná anamnéza (arteriální trombóza v anamnéze u sourozence nebo rodiče v relativně mladém věku). Je -li podez ření na hereditární p redispozici , je třeba, aby ženu

Stránka 6 z 18

vyšetřil spe cialist a dříve, než bude rozhodnuto o užívání jakékoli hormonální kontracepce;

• Mezi jiná onemocnění spojovaná s nežádoucími oběhovými příhodami patří diabetes mellitus, systémový lupus er ythematosus, hemolyticko-uremick ý syndrom, chronické zánětlivé onemocn ění střev (např . Crohnova c horoba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie.

• Je třeba zvážit zvýšené riziko tromboembolismu v šestinedělí (informace o „Těhotenství a kojení“ viz bod 4.6).

• Zvýšení frekvence nebo závaž nos ti migrény během používání příp ravku Minerva (které může být p rodromem cerebrovask ulární příhody) může být důvodem pro okamžité vysazení přípravku

Minerva.

Ženy, které užívají přípravek Minerva, je nutno výslovně upozorn it na nutnost kontaktovat jejich lékaře při výskytu možných příznaků t rombózy. Při podezření na t rombózu nebo potvrzené trombóze je nutno ukončit užívání přípravku Minerva . Vzhledem k teratogenním účinkům antikoagulační léčby

(kumarinů) je nutno zahájit po u ží v ání vhodné kontracepce.

Arteri ální tromboembolické pří hody mohou být život ohrožujícím stave m nebo mohou být i fatální.

U žen, které vykazují kombinaci rizikových faktorů nebo mají významně vysoký individuální faktor, je třeba vzít v úvahu možnost syn erg ického působení. Toto zvýšené riziko může být vyšší , ne ž prosté kumulat ivní riziko zjiš t ěných fakt orů. Přípravek Minerva nem á být předepsán v případě negativního poměru rizika a prospěchu (viz Kontraindikace).

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) moh ou zahrnovat: jednostrann ý otok do lní končetiny nebo p odél průběhu ží ly na dolní končetině , bole st nebo napětí v dol ní končetině, které mohou být pociťovány pouze při stoji nebo chůzi, zvýšenou teplotu postižené končetiny, červenou nebo bledou kůži na konč eti ně.

Příznaky plicní emb olie mohou zahrnovat: n áh lou nebo nevy světlitelnou dušnost nebo z rychlené dýchání, náhlý záchvat kašle s možným vykašláváním krve, ostrou bolest na hrudi, která se může zhoršovat při hlubokém dýchání, pocit úzkosti, točení hl avy nebo závrať, rychlou nebo nepravidelnou akci srdeční. Některé z t ěch t o příznaků (např. dušnost nebo kašel) nejsou specifické a mohou být mylně vysvětleny jako příznaky častějších a méně závažných onemocnění (např. infekce dýchacího ús tro jí).

Arteriální tromboembo lic ké příhod y mohou zahrnovat cerebrovaskul ární příhodu, cé v ní ok luzi nebo infarkt myokardu (IM) . Příznaky cerebrovaskulární příhody mohou být: náhlá ztuhlost nebo slabost obličeje, horní nebo končetiny, zvláště postihující j edn u stranu těla, náhlá zmateno st, poruchy řeči nebo poroz umění, náhlá por ucha zraku postih ující jedno nebo obě oči, náhlé potíže při chůzi, závratě, náhlá ztráta rovnováhy nebo koordinace, náhlá, silná nebo dlouhotrvající bolest hlavy bez známé příčiny, z tr áta vědomí nebo mdloby s křeč emi nebo bez nich. Další známky cévní okluze moho u zahrnovat : náh lou bolest, otok a namodralou b arvu končetiny, „akutní břicho“.

Příznaky infarktu myokardu zahrnují: bolest, nepříjemný pocit, tlak, tíhu, pocit mačkání nebo p lnosti na hrudníku, končetině n ebo za hrudn í kostí; nepříjemný pocit šířící se d o zad, čel isti, krku, paže, břicha; plnost, por uchy zažívání, pocit dušení; pocení, nevolnost, zvracení nebo závrať; extrémní slabost, úzkost nebo dušnost; rychlou nebo nepravi del nou akci srdeční.

Epidemiolog ické studie naznačují spojení mezi užíváním ko mbinova nýc h pero rálních kontraceptiv

(COC) a zv ýšeným rizikem arteriálních a venózních trombóz a tromboembolických onemocnění jako jsou infarkt myokardu, hluboká venózní trombó za, pulmonální emb olie a cévní mozkov é příh ody.

Tyto p řího dy j sou vzácné.

Celko vé rizi ko v enózního tromboembolismu (VTE ) u uži vatelek COC s nízkým obsahem estrogenů

(<50 μg ethinylestradiolu) je dva až třikrát vyšší než pro ženy, které žádné COC neužívají a nejsou těhotné, a zůstává nižší, než je riziko spoj ené s těhotenstvím a porodem.

Stránka 7 z 18

Neexistuj e jednotný názor na možnou roli varikózních vén a superficiální tromboflebitidy pro vznik venózního tromboembolismu.

V puerperálním období je třeba počítat se zv ýšeným rizikem t romboembolismu (viz bod 4.6

„Těhotenství a kojení“).

Mezi dal ší onem ocn ění, která jsou spoj ena s cirkulačními nežádoucími účinky , patří diabetes mellitus, syndrom polycystických ovarií, systémový lupus erythematodes, hemolyticko - uremický syndrom, chronick é zánětlivé o nem ocnění střev (Croh nova choroba nebo ulce rózní kolitida) a srpk ovitá anémie.

Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během užívání kombinovaných per orálních kontraceptiv

(může se jednat o prodrom cerebrovaskulární příhod y) může být důvode m k okamžitém u p řerušení užívání k ombino vaných per orálních kon traceptiv.

Bioc hemické faktory, které mohou upozorňovat na hereditární nebo získanou predispozici k venózní nebo arteriální trombóze , jsou aktivovaný protein C (APC) rezistenc e, hyperhomocysteinemie, antitrombin-III deficience, protein C deficience, protein S deficience, antifosfolipidové protilátky

(anticardiolipin antibodies, lupus anticoagulant).

Při zvažování poměru rizika a přínosu má lékař vzít v úvahu, že odpovídající léčba těchto stavů může sníž it riziko trombózy, a ž e riziko spojené s t ěho tenst vím je v y šší než riziko spojené s užíváním nízkodávkovaných (<0,05 mg ethinylestradiolu) kombinovaných per orálních kontraceptiv.

• Nádory

Nejvýznamnějším rizikovým faktorem p ro karcinom děložního hrdla je přetrvávající in fekce HPV

(human papilloma virus). V některý ch ep idemiologických studiích bylo naznačeno, že dlouhodobé užívání kombinovaných per orálních kontraceptiv (COC) může dále přispívat k tomuto zvýšenému riziku. Dosud v šak stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze ten to výsledek vztahovat k dalším zjiš t ěným fakto rům, např. skríningovému vyšetřování děložního hrdla a sexuálnímu chování, včetně používání bariérové kontracepce.

Meta analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném rela tiv ním riziku (R R = 1,24) diagnózy karcinomu p r su u žen, k te ré právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během

10 let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení poč t u diagnostikovaných karcinom ů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologic ký účinek COC nebo kombinace oboj ího. Karcinom prsu dia g nostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikován y b enigní jaterní tumory a ještě v zácněji maligní jate r ní tumory. Vzácně b yly tyto tumory p říčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení. Objeví - li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající COC, je tř eba v diferenciální diagnóze vzí t v úvahu mož nost hep atálního tumoru.

Malig ní nádory m oh ou vé st k život ohrožujícímu stavu nebo mohou být fatální.

Stránka 8 z 18

• Meningeom

V souvislosti s používáním cyproteron - acetátu, zejména ve vysokých dávkách 25 mg a vyšších a pod ávaných po delší do bu, byl h lášen výskyt meningeomů (jednotlivých a víceče t ných ) (viz bod 5.1).

Pokud byl pacientce diagnostikován meningeom, používání všech přípravků obsahujících cyproteron, včetně přípravku Minerva , se musí z preventivních důvodů ukonč it.

• Ostatní stavy

U žen, k ter é trpí hype rtriacylgl ycerolemií nebo které mají toto one moc nění v rodinné anamnéze, může být v průběhu užívání kombinovaných per orálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přestože bylo u mnoha ž en užívajících COC nebo přípravek Minerva zaznamen áno lehké zvýšení kr evního t laku, klinicky významný vzestup je vzácný. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky signifikantní hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař kombinované peror ální kontraceptivum vysadí a léčí hyperten zi. Uzná - li lékař za vhodné, lze C OC opět nasadit, pokud je antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím , tak užíváním COC, ale důkaz s ouvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: epilepsie, žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko- uremický syndrom, Sydenhamo va chorea, he rpes gestationis, ztrá ta sluchu zp ůsobená otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému .

Přerušení COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu, než se markery jaterních f un kcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během dřívějšího užívání pohlavních steroidů.

Přestože COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezist enci a na glukózovo u toleranci, neexistuje důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávkovaná COC (obsahujících <0,05 mg ethinylestradio lu) je nutné měnit terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě sledo v á ny.

S užíváním COC může mít souvislost Crohnova choroba a ulcerózní kolitida.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální kontracepce (viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedné ho cho vání a sebevr ažd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Někdy se může objevit chloasma , a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gr avidarum.

Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasma t, se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici ultrafia lovému záření .

Pokud u žen trpících hirs utisme m došlo v nedávné době k objevení se příznaků nebo k jejich podstatnému zhoršení, je tř eba difere nciální diagnózou stanovit jeho příčinu (androgeny produkující tumor, enzymatický defekt nadledvin).

Jedna tabl eta tohoto přípravku obsahuje 29,417 mg laktosy a 19 mg sacharosy.

Stránka 9 z 18

Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy a fruktosy, úplným nedos tatkem laktázy, malabsorpcí gluk osy a galaktosy nebo se sacharázo - izomaltázovou de ficienc í n e mají tento přípravek užívat .

Lékařské vyšetření

Př ed prvn ím u žíváním nebo znovuzahájením užívání kombinovaného per orálního kontraceptiva

(COC) je třeba vzít od pacientky kom ple tní anamnéz u a provést lékařské vyšetření s ohledem na kontraindikace (bod 4.3) a u pozornění (bod 4.4.1). Vyšetření se musí pravid eln ě o pakovat. P ravidelné lékařské posouzení je důležité také z toho důvodu, že kontraindikace (např. tranzitorní ischemický stav atd.) ne bo rizikové faktory (např. rodinná a n amnéza venózní nebo arteriální trombózy) se mohou projevit poprvé až v průběhu užívání COC. Frekvence a povaha těchto vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických postupech a individuálně přiz p ůs obeny, ale o becně by měly zahrnovat především vyšetření krevního tlaku, prsou, břišních a pánevních orgánů včetně cervikální cytol ogie.

Žen y je t řeba upozornit, že per orální kontraceptiva je nechrání před infekcí HIV (AIDS) ani dalšími pohlavně přenosný mi chorobami.

Snížení účinnosti

Účinnost příprav ku Minerva může být snížena například při vynechání tablety (bod 4.2 ), v přípa d ě ga strointestinálních poruch ( bod 4.2 ) nebo při současném užívání dalších léků (bod 4.5 ).

Snížení kontroly cyklu

Při u žívání přípra v ků s kombinací estrogen /progestagen se může objevit nepravidelné krvácení

(špinění nebo intermenstruační krvácení) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním in tervalu při b ližně tří cyklů.

Pokud nepravi delné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je tř eba uv ážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo těhotenství. Mohou zah rnovat i kyret áž.

U některých žen nemusí dojít běhe m inter valu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je -li COC užíváno podle pokyn ů popsaných v bodě 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však

COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvá ce ním pravide l ně nebo nedošlo - li ke krvácení z vysa zení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy inte rakce

Poznámka: mají být konzultovány odborné informace k doprovodné l éčbě, aby byl y zjištěny možné interakce.

Vliv j iných léků na přípravek Minerva

Interakce se mohou objevit s léky, které in duk ují mikr ozomální enzymy, což může mít za následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání kontracepce.

Stránka 10 z 18

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je obvykle pozoro vána během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Ženy léčené někt e rý m z těchto l éků mají dočasně používat bariérov ou metodu kon tracepce navíc k přípravku Minerva nebo si vybrat jinou metodu kontracepce. B ariérová metoda má být používána v průběhu léčby přípravkem a následujících 28 dnů po jejím ukončení.

Pokud léč ba zasáhne do období ukončení užívání tablet přípra vku Minerva ze stávajícího balení, pak má být d alší balení nač ato be z obvyklého intervalu be z užívání tabl et.

Látky zvyšující clearance přípravku Minerva (snižující účinnost přípravku Minerva enzymo vou indukcí) n a př.:

fenytoin, barbituráty, primidon , karbamazepin, rifam picin, a zřejmě také oxkarbazepin, topiram á t, felbam á t, ritonavir, griseoful vin a přípravky obsahující třezalku tečkovanou.

Látky s různým účinkem na clearance přípravku Minerva, n apř .:

Podávají -li se souběžně s přípravkem Minerva, mn oho inhi bitorů HIV/HCV proteáz a nenukleosidov ých inhibitor ů reverzn í transkriptázy může zvyšovat nebo snižovat plazmatické koncent race estrogenu nebo progestagenu. Tyto změny mohou být v některých pří padech klinicky v ýznamné.

Látky snižující clearance CO C (enzym ové inhibitor y):

Klinický význam potenciálních interakc í s enzym ovými inhibitory zůstává neznámý.

So uběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit pla zmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinu nebo obou hormonů.

Bylo zjištěno, že eto rikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje pla zmatickou koncentraci ethinylestradi olu 1,4 až 1,6krát, zejmé na, je- li užíván současně s kombinovanými hormonálními kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.

Vliv kombinace estrogen/progestagen na jiné léčivé přípr avky

Kombinace estrogenu a progest agenu, jaká je obsažena v přípravku M i nerva, může ovlivňovat metabolismus ně k terých j iných léků. Tudíž jejich plaz matické a tkáňové koncentrace mohou být buď zvýšeny (např. cyklosporin) nebo sníženy (lamotrig in).

Klini cké údaje ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2, což vede k mírnému

(např. theo fylin) nebo st řednímu (např. tizanidin) vzestupu jejich plaz matických koncentrací .

Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčený ch pro virovou hepatitidu C (HCV) l éčivými přípravky obsahujícím i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu , došlo k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodno t (ULN) vý raz ně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahu jící ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormon ální kontrace ptiva (CHC). N avíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozor ováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je (CHC) (viz bod 4.3).

Stránka 11 z 18

Proto je třeba uživatelky přípravku Minerva p řed zahájením léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy převést n a a lternativní kontracep ční metodu (např. kontracepci obsahující j en gestagen nebo nehormonální meto dy kontracepce ). Přípravek Minerva je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení léč by těmito kombinovanými léčebnými režimy .

Jin é for my interakce

• Labora torní vyšetření

Užívání kontracepčních s teroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních f u nkcí, pla z matických hladin prote inů (vazebných) např. cortic osteroid binding globulin a lipid / lipoproteinov é frakce, parametry metab olismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí normálních laboratorních ho dnot.

.

4.6 Fertilita, t ěhot enst ví a kojení

Těhotenství

Užívání pří pravku Minerva je kontraindikováno v těh o tenství. Pokud během užívání přípravku

Minerva dojde k těhotenství, užívání musí být okamžitě ukončeno (viz bod Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti) .

Ko jení

Pří pravek Minerva je ko ntraindiková n i v obd obí kojení. Cyproteron - acetát je vylučován do mléka kojící ženy. Asi 0,2 % dávky podané matce se mlékem dostane novorozenci, což odpovídá dávce okolo 1 µg/kg. Během kojení by mohlo novor o zenci přecházet mlé kem asi 0,02 % ethinylestradiolu z denní dá vky pod ané matce.

4.7 Účinky na schopnost řídi t a obsluhovat stroje

Ne byly provedeny žádné studie sledující účinek na schopnost řídit a obsluhova t stroje. Nebyl pozorován žádný vliv na schopno st řídit a obsluhov at stroje u u živatelek p řípra vku Minerva.

4.8 Ne žádoucí účinky

Souhrn bezpečnostní ho profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při užívání přípravku Minerva jsou nauzea, bole st břicha, zvýšení tělesné hmotnosti, bolest h l avy, depresivní nálada, změny nála dy, bolest prs ů, napětí prsů .

Vysky tují se u ≥ 1 % uživatelek.

• U všech ž e n, které užívají příprav ek Minerva , je zvýšeno riziko trom boembolismu (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Stránka 12 z 18

• Pro výčet nežádoucích účinků jsou použity termíny podle databáze MedDRA (Verze 12.0).

Synonyma nebo přidružené st avy nejsou vyjm enovány, ale je třeba j e vz í t ta ké v úvahu.

• Popis vybraných nežád ou cích úč ink ů

U žen užívajících C O C bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních ischemi ckýc h atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podr ob něji p o psáno v bodě 4.4.

N ásledující závažné nežádoucí účinky, které byly hlášeny u žen užívajících kombinovan á per orální kontraceptiva (COC), jsou uvedeny v bodě 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pr o po už it í .

• V enózní tromboembolická onemocnění ;

• Arteri ální tr ombo embolická one mocn ění ;

• Hypertenze;

• Jaterní tumor y;

• Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, epilepsi e, děložní myom, porf yrie, sys témový l upus erythematodes, herpes gestationis,

Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremic ký syndrom, cholestatická žlou tenka;

• Chloasma;

• Akutní nebo chronické poruchy funkce jater si mohou vyžádat přerušení užívání COC, dokud se h odnoty ukazatelů jaterní funkc e ne vrátí do norm álních hodnot ;

•

Stránka 13 z 18

Frekvence výskytu diagnózy rakoviny prsu je velmi mírně zvýšená u uživatelek per orálních kontraceptiv. Protože je rakovina prs u vz ácná u žen do 40 let věku, zvýšené množství j e malé v e sr ovnání s celk ovým rizikem rakoviny prsu. Kauzální spojení s užíváním COC není známo. Další informace viz body 4.3 a 4.4.

Interakce

Následkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorá ln ím i kontraceptivy může být krvácení z průniku a/nebo sel hání kontracepčního účinku (vi z bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledo vání pom ěru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žá d áme zdravo tnické pracovníky , aby hlás ili podez ření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní stav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejso u žádné zprávy o vážných škodlivých účincích z předávkování. Vyskytnout se mohou tyto příznaky: nauzea , zvracení a krvácení z vysazení. Krvácení z vysazení se může objevit i u ml ad ýc h dí v ek, které ještě nemají menstruaci, a kte r é náhod n ě užily tento přípra vek. Neexi stují žádná a ntidota a další léčba má být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farm akoterapeutická skupina: hormonální kontraceptivum, ATC kód: G0 3HB01

Léčivá látka obsažená v p řípr avku Minerva cyproteron- acetát i nhibuje vliv an drogenů tvořených v ženském organismu. S jeho pomocí lze léčit onemocnění, která jsou vyvolána buď zvýšenou t vorbou androgenů nebo zvýšenou citliv os tí vůči t ěmto hormonům.

Rozsáhlá, prospektivní, 3 ramenná koh ortová studie ukázala, že frekve nce diagn ózy VTE se pohybuje v rozmezí 8 - 10 případů na 10 000 uživatelek během jednoho roku (pro uživatelky nízkodávkovaných

COC, <5 0 mikrogramů ethinylestradiolu). Nejnov ější data ukazují, že frekvence VTE je př i bližně 4,4 na 10 000 žen běh em jednoho roku pro ženy , kter é nejsou těhotné a neužívají žádná COC, a mezi 20 a

30 případy na 10 000 žen během jednoho roku pro ženy, které jsou těhotné nebo po porodu.

V pr ůběhu užívání přípravku Minerva dochází k útlumu z výšené funk ce mazové žlá zy, která hraje důležitou ro li v r ozvoji akné a sebor ey. To vede, obvykle po 3 - 4 měsících léčby, k vyhojení stávajících eflorescencí. Nadměrné maštění kůže a vlasů obvykle mizí dří ve. Ztrá t a vlasů, která často doprovází sebor eu, obvykle u stává. Léčba příp ravkem Minerva je indikován a u žen v plodném věku, u kterých se projevují mírné formy hirsutismu, zvláště lehce zvýšené ochlupení v obli čeji. Výsledky však nejsou patrné dříve ne ž p o něk o lika měsících léčby.

Stránka 14 z 18

Kromě popsaného antiandrog enního účinku má cyproteron- acetát také výrazný prog estagenní účinek.

Podání samotného cyproteron - acetátu by vedlo k poruchám cyklu, kterým se lze vyhnout kombinací s ethinylestradiolem, jak je tomu v p řípra vku Minerva . Tato kombinace je účinná, pokud je p řípr avek užíván c ykli cky dle výše uvedených pokynů.

Kontracepční účinek přípravku Minerva je založen na spolupůsobení různých faktorů. Nejdůležitější z nich je inhibice ovulace a změna cervikální sekrece. Kr omě ochrany proti otěhotnění poskytuje kombinace estrogen/progestagen další výhody, které vedle nega tivních vlastností (viz Upozornění,

Nežádoucí účinky) mohou být užitečné v rozhodování, zda zvolit tuto m etodu kontracepce. Cyklus je pravidelnější , menstru ace je často méně bolestivá a krvácení je sla bší. Díky tomu se může dojít ke zmírnění d eficience že l eza. Navíc u vysokodávkovaných kombinovaných per orálních kontraceptiv

(0,05 mg ethinylestradiolu) je prok ázaný pokles rizika vzniku ovariálních c yst, pánev n ích zánětlivých onemocnění, benigních onemocn ění prsou a ektopick ých těhotenství. Zda toto platí i pro nízkodávkovaná kombinovaná per orální kontraceptiva, ještě zbývá potvrdit.

Meningeom

Na základě výsledků francouzské epidemiologické kohort ov é studie by la zjištěna souvislost mezi cyproteron-ac etáte m a vznikem meningeomu závisející na kumulativní dávc e . Tato studie vychází z údajů francouzského Národního fondu zdravotního pojištění (CNAM) a zahrnovala populaci 253 777 žen užívajících 50– 100mg tablety cypr oteronu. Srovnávána byla incidence m eningeomu léčené ho chirurgicky ne bo radioterapií u žen vysta ven ých vysokým dávkám cyproteron - acetátu (kumulativní dávka ≥ 3 g) a u žen, jež byly cyproter on- acetátu vystaveny jen mírně (kumulativní dávka < 3 g) . Byl prok ázán vztah kumulativní dávka - odpověď .

a Hodnoceno na základě věku jako časově závislé proměnné a užívání estrogenu při zařazení

Kumulativní dávka 12 g může odpovídat například jednomu roku léčby dávkou 50 mg de nn ě 2 0 dní každý měsíc .

5.2 Farmakokinetick é vlas tnosti

Cyproteron- acetát

Absorpce

Po per orálním podání je cyproteron- acetát rychle a kompletně absorbován. Vrcholu sérové koncentrace 15 ng/ml je dosaženo asi za 1,6 hodiny po užití. Biologická dostupnos t je okolo 88 %.

Distribuce

Cyproteron- acetá t je t é m ěř výlučně vázán na pla smat ický albumin. Asi 3,5 - 4,0 % c elkové sérové koncentrace je přítomno ve volné formě. Ethinylestradiolem indukované zvýšení hladiny SHBG nemá vliv na proteinovou vazbu cyproteron-ace tátu. Distribuční objem cyproteron - acetá tu je okolo 98 6 ±

437 l.

Stránka 15 z 18

Biotransformace

Cyproteron- acetát je t éměř kompletně metabolizován. Hlavní metabolit v plazmě byl označen jako

15β -OH- CPA, který je tvořen cytochromem P450 enzymu CYP3A4. Sérová clear ance cyproteronacetátu je 3,6 ml/min/kg.

Eliminace

Sérová hladina cyproteron-a cetátu klesá ve dvou vylučo vac ích fázích charakterizovaných poločasy 0,8 hodiny a 2,3 – 3,3 dne. Cyproteron- acetát je částečně vylučován v nezměněné formě. Jeho metabolity jsou vylu čován y močí a žlučí v poměru 1 : 2. Poločas vy lu čování met abolitů je as i 1,8 dne.

Rovnovážný stav

Farmakokinetika cyproteron- acetátu není ovlivněna hladinami SHBG. Po denním podávání přípravku se zvýší hladina asi 2,5krát a dosahuje rovnovážného stav u ve druhé polovině léčebného cyklu.

Ethinylestradiol

Absorpce

Pero rálně poda ný ethinylestradio l je rychle a kompletně absorbován. Nejvyšší sérové koncentrace okolo 71 pg/ml je dosaženo během 1,6 hodiny. Během absorpce a během prvního průchodu játry je ethinylestr adiol extenzivně metabolizován, což má z a násl edek p růměrnou pero rální biologickou dostupnost okolo 45 % a velkou interindividuální variabilitu kolem 20 – 65 %.

Distribuce

Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumi n (p řibliž n ě 98 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG. Distribuční o bjem je uváděn kolem 2, 8 – 8,6 l/kg.

Biotransformace

Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve stěně tenkého střeva , tak v játrech.

Ethinylestradiol je primárně meta boliz ován a romatickou hydroxylací, vzniká vš ak velk é mno žst v í r ůzných hydrox ylov aných a methylovaný ch metaboli tů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je uváděna 2,3 – 7 ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reversibi lní inh ibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace

Hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo 1 hodiny a 10 – 20 hodin. N ezměněný ethinylestradiol není vylučován , jeho metabolity jsou vy lučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6 . Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav

Rovnovážného stavu je dosaženo ve druhé polovině léčebného cyklu, kdy sérové hladiny jsou vyšší o

60 % ve srovnání s jednotlivou dávkou .

5.3 Předklinické úda je v ztahující se k bezpečnosti pří pravku

Ethinylestradiol

Toxikologický profil ethinylestradiolu je dobře znám. Neexistují žádné předklinické údaje relevantní pro předepisujícího l ék a ře, k t eré by poskytly další informace o bezpeč nosti pří pra vku, než které js ou uvedeny v jiných částech tohoto textu.

Stránka 16 z 18

Cyproteron- acetát

Systémová toxicita

Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách neodhalila žá dn é zvláštní riziko pro člověka .

Embryotoxicita/teratogenita

Hodnocení em bryo toxicity užívání přípravku o bsah ujícího zmíněné dvě účinné látky neprokázalo žádný teratogenní vliv, je - li přípravek podáván během organogeneze před vývojem vnějších pohlavních org ánů. P o dávání cyproteron - acetátu ve vyšších dáv k ách bě hem hormon-sensiti vní fáze diferenciace p ohlavních org ánů vedlo ke vzniku známek feminizace u plodů mužského pohlaví.

Sledování novorozených chlapců, kteří byli in utero vystaveni vlivu cyproteron-ace tá t u, vš a k žádné známky feminizace nezac hytilo. Plat í vš a k, že těhotenství pře dstavuje kontraindi kaci užívání přípravku Minerva.

Genotoxicita a karcinogenita

Uznávané testy genotoxicity první linie prováděné s cyproteron- acetátem poskytly negativní výsl edky.

Další testy však prokázaly, že cypro teron-acet át indukuje tvorbu DNA-adduc tů (zvýšená reparační aktivita DNA) v jaterních buňkách potkanů a opic a také u čerstvě izolovaných lidských hepatocytů, hladina DNA adductů v jaterních buňkách psů byla extrémně n ízká.

Tato DNA-adduct formace se vysk ytla při sys témo v ých expozicích, které by se daly očekávat při dopor učeném dávkovacích schématu pro cyproteron acetát. Důsledek léčby cyproteron acetátem in vivo byla zvýšená incidence fokálních, možná pre -neoplastic ký ch, jat erních lézí u samic potkanů , ve kterých byly alterov ané celulární enz ymy a zvýšení frekv ence muta cí u potkanů nesoucích bakteriální gen jako cíl pro mutace .

Klinická zkušenost a dobře vedené epidemiologické studie do této doby nepotvrdily zvýše nou inciden ci jaterních tumorů u člověka. Ani testov ání tu morigenicity cyproteron- acetátu na hlodavcích neprok ázalo známky specifického tumorigenního potenciálu. Je třeba mít však neustále na paměti, že sexuální steroidy mohou podporovat růst některých hor mon-depende ntních tkání a tumorů.

Obecně lze říci, že dosavadn í výsledky ne posk ytují důvod proti použití příp ravku Minerva u lidí v souladu s danými indikacemi a v doporučených dávkách.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát lakt osy

K ukuřičný škrob

Povidon 25

Magnesium-s tearát

Sacharosa

Povidon 700

Makrogol 6000

Uhličitan vápenatý

Mastek

Oxid titaničitý

Glycerol 85%

Montanglykolový vosk

Oxid železitý žlutý

Stránka 17 z 18

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

6.4 Zvl áštní opatření pro uchovávání

Uchová vejte p ři teplot ě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balen í

AL/PVC blistr s kalendářním označením, krabička

21 obalených tablet

3 x 21 obalených tablet

6 x 21 obalených tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci p řípravku a pro zacházení s ním

P říprave k se musí uchov á vat pečlivě mimo dohled a dosah dětí.

Veškerý nepou žitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Německo

8. REG ISTRAČNÍ ČÍS LO/REGIST RAČNÍ ČÍSLA

17/173/02-C

9. DATUM PR VNÍ REGIST RACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 7. 2002

Datum posledního prodloužení registrace: 18. 6. 2014

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 11. 2022

Stránka 18 z 18