Miranox

SPC229150

Sp. zn. sukls138320/2024, sukls138324/2024, sukls138325/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. N ÁZEV PŘÍPRAVKU

Miranox 15 mg potahované tablety

Miranox 30 mg potahované tablety

Miranox 45 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 15mg potahovaná tableta přípravku Miranox obsahuje 15 mg mirtazapinu.

Jedna 30mg potahovaná tableta přípravku Miranox obsahuje 30 mg mirtazapinu.

Jedna 45mg potahovaná tableta přípravku Miranox obsahuje 45 mg mirtazapinu.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna 15mg potahovaná tableta přípravku Miranox obsahuje 10 3,08 mg laktosy (ve formě monohydrátu) .

Jedna 30mg potahovaná tableta přípravku Miranox obsahuje 2 06,15 mg laktosy (ve formě monohydrátu) .

Jedna 45mg potahovaná tableta přípravku Miranox obsahuje 3 09,23 mg laktosy (ve formě monohydrátu ).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovan á tableta.

Miranox 15 mg potahovan á tableta:

Ž lut é až světle žluté, bikonvexní , podlouhlé potahované tablety s půlicí rýhou (délka: 10,2 mm; šířka:

5,2 mm), s vyraženým ‚M‘ a ‚5‘ po obou stranách půlicí rýhy na jedné straně a hladké na druhé straně .

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Miranox 30 mg potahovan á tableta:

Červeno - hnědé, bikonvexní , podlouhlé potahované tablety s půlicí rýhou (délka: 12,5 mm; šířka: 6,5 mm), s vyraženým ‚M‘ a ‚6‘ po obou stranách půlicí rýhy na jedné straně a hladké na druhé straně .

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Miranox 45 mg potahovan á tableta:

B ílé až téměř bílé, biko n vexní, podlouhlé potahované tablet y (délka:14,1 mm; šířka: 7,6 mm) s vyraženým ‚M7‘ na jedné straně a hladké na druhé straně .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Miranox je indikován k léčbě epizod depresivní poruchy u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Účinná denní dávka je obvykle mezi 15 a 45 mg; počáteční dávka je 15 nebo 30 mg.

Účinek mirtazapinu se začne projevovat obyčejně po 1 - 2 týdnech léčby. Léčba dostatečnou dávkou m á navodit příznivou odpověď během 2–4 týdnů. Nedostaví - li se dostatečná odpověď, je možno dávku zvýšit až na maximální dávku. Nedostaví - li se odpověď během dalších 2 - 4 týdnů, má být léčba ukončena.

Pacienti s depresí mají být léčeni adekvátně dlouhou dobu, alespoň 6 měsíců, aby se zajistilo, že zůstanou bez příznaků.

Léčba mirtazapinem má být postupně snižována, aby se zabránilo příznakům z vysazení (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Doporučená dávka je stejná jako dávka pro dospělé. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat pod pečlivým dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odpovědi.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 40 ml/min) může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při předepisování mirtazapinu této skupině pacientů (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu při předepisování mirtazapinu této skupině pacientů, zejména u těžké poruchy funkce jater, neboť pacienti s těžkou poruchou funkce jater nebyli zařazeni do žádné ze studií (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Mirtazapin nemá být používán u dětí a dospívajících do 18 let, jelikož jeho účinnost nebyla prokázána ve dvou krátkodobých klinických studiích (viz bod 5.1) , a z důvodu obav ohledně bezpečnosti (viz body

4.4, 4.8 a 5.1).

Způsob podání

Eliminační poločas mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je mirtazapin vhodný k podávání jednou denně.

Má se užívat pokud možno v jedné večerní dávce před spaním. Mirtazapin je možno podávat také ve dvou dílčích dávkách (jednou ráno a jednou večer, kdy vyšší dávka se má užívat večer).

Tablety se užívají perorálně, zapíjejí tekutinou a polykají bez rozkousání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Užívání mirtazapinu společně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

P ediatrická populace

Mirtazapin se nemá používat u dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně, jestliže je rozhodnutí o léčbě založeno na klinické potřebě, pak pacient má být pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných příznaků. Navíc, údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí jsou omezené.

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo zhoršení klinického stavu

Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy

(příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi.

Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, mají být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před začátkem léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni.

Meta- analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých s psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich pečovatelé ) mají být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoli zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenky a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.

Vzhledem k riziku sebevraždy , zvláště v počátcích léčby , má být pacientovi, v souladu se správnou péčí o pacienta, předepsáno nejmenší možné množství mirtazapinu , aby se snížilo riziko předávkování.

Útlum kostní dřeně

Během léčby mirtazapinem byl zaznamenán útlum kostní dřeně, který se obvykle projevoval granulocytopenií či agranulocytózou. Reverzibilní agranulocytóza byla také ve vzácných případech zaznamenána v průběhu klinických studií s mirtazapinem. V postmarketingovém období byl u mirtazapinu hlášen velmi vzácný výskyt agranulocytózy, většinou reverzibilní, ale v některých případech fatální. Většina případů fatální agranulocytózy byla zaznamenána u pacientů starších 65 let.

Lékaři mají věnovat pozornost výskytu příznaků jako je horečka, bolest v krku, stomatitida nebo jiné příznaky infekce; při výskytu těchto příznaků je třeba léčbu ukončit a vyšetřit krevní obraz.

Žloutenka

Při výskytu žloutenky je třeba léčbu přerušit.

Stavy, které vyžadují sledování

Opatrné dávkování, stejně jako pravidelné a pečlivé sledování, je nezbytné u pacientů s:

− epilepsií a organickým poškozením mozku: Přestože klinická zkušenost ukazuje, že epileptické záchvaty jsou během léčby mirtazapinem, stejně jako u jiných antidepresiv, vzácné, má být mirtazapin nasazován s opatrností u pacientů s anamnézou epileptických záchvatů. Léčba má být přerušena u pacientů, u kterých se epileptické záchvaty objevily, nebo kde došlo ke zvýšení frekvence epileptických záchvatů.

− poruchou funkce jater: Po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu byla u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater clearance mirtazapinu snížena přibližně o 35 % v porovnání s osobami s normální funkcí jater. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55 %.

− poruchou funkce ledvin: Po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu pacientům se středně těžkou (clearance kreatininu < 40 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu ≤ 10 ml/min) poruchou funkce ledvin byla clearance kreatininu snížena přibližně o 30 % a 50 % v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o 55

% resp. 115 %. Nebyly nalezeny žádné signifikantní rozdíly mezi pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) v porovnání s kontrolní skupinou.

− onemocněním srdce, jako např. převodní poruchy, angina pectoris a infarkt myokardu prodělaný v nedávné době, u kterých je třeba učinit běžná opatření a současně užívané léky podávat s opatrností.

− nízkým krevním tlakem.

− onemocněním diabetes mellitus: U pacientů s diabetem mohou antidepresiva ovlivnit kontrolu glykemie. Dávka insulinu a/nebo perorálních antidiabetik může vyžadovat úpravu a je doporučováno pečlivé monitorování.

Stejně jako v případě jiných antidepresiv, je zapotřebí opatrnost:

− Při podání antidepresiv pacientům se schizofrenií nebo jinými psychotickými poruchami, neboť může dojít ke zhoršení psychotických příznaků; možný je nárůst intenzity paranoidních projevů.

− Při léčbě depresivní fáze bipolární afektivní poruchy může dojít k přechodu do manické fáze. Pacienti s anamnézou mánie/hypománie mají být pečlivě monitorováni. U pacientů, kteří vstoupí do manické fáze, musí být léčba mirtazapinem ukončena.

− Přestože mirtazapin není návykový, postmarketingová zkušenost ukázala, že náhlé ukončení léčby po dlouhodobém podávání může vést někdy k příznakům z vysazení. Většina příznaků z vysazení je mírná a spontánně mizí. Mezi příznaky z vysazení, které byly nejčastěji hlášeny, patří závrať, agitovanost, anxieta, bolest hlavy a nauzea. Přestože byly hlášeny jako příznaky z vysazení, je třeba si uvědomit, že tyto příznaky mohou mít souvislost se základním onemocněním. Jak bylo uvedeno v bodě 4.2, je doporučováno vysazovat léčbu mirtazapinem postupně.

− Pozornost má být věnována pacientům s poruchami močení, jako je hypertrofie prostaty, a pacientům s akutním glaukomem s úzkým úhlem a zvýšeným nitroočním tlakem (je zde malá pravděpodobnost výskytu potíží, protože mirtazapin má jen velmi slabé anticholinergní účinky).

− Akatiz ie/psychomotorický neklid: Užívání antidepresiv je spojováno s vývojem akati zie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu často doprovázenou neschopností vydržet v klidu sedět nebo stát. Toto se pravděpodobněji vyskytuje během několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u kterých se objeví tyto příznaky, může být zvýšení dávky škodlivé.

− Po uvedení mirtazapinu na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT , torsades de pointes , ventrikulární tachykardie a náhlé smrti. Většina těchto hlášení se objevila v souvislosti s předávkováním nebo u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT, včetně současného podávání přípravků prodlužujících interval QT c (viz body 4.5 a 4.9). Je třeba opatrnost, pokud je mirtazapin předepsán pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním nebo prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze a při současném užívání jiných léčivých přípravků, které mohou prodlužovat interval QTc.

Závažné kožní nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně Stevens ova-

Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme, které mohou být život ohrožující či fatální.

Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba mirtazapin okamžitě vysadit.

Pokud se u pacienta v souvislosti s užíváním mirtazapinu vyskytne některý z těchto nežádoucích účinků, nesmí být léčba mirtazapinem u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.

Hyponatremie

Hyponatremie , pravděpodobně z nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), byla velmi vzácně hlášena ve spojení s užíváním mirtazapinu. Je nutná opatrnost u rizikových pacientů, jako jsou sta rší pacienti nebo pacienti současně léčení léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují hyponatremii.

Serotoninový syndrom

Interakce se serotonergními léčivými přípravky: serotoninový syndrom se může objevit, pokud jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) podávány v kombinaci s jinými serotonergními léčivými přípravky (viz bod 4.5). Příznaky serotoninového syndromu mohou být hypertermie, rigidita, myoklonus, autonomní nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí, změny mentálního stavu, které zahrnují zmatenost, podrážděnost a extrémní agitovanost s vývojem k deliriu a kómatu. Je doporučena opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování v případě, že jsou tyto léčivé látky užívány společně s mirtazapinem. Pokud se takové příznaky objeví, má být léčba mirtazapinem přerušena a má být zahájena podpůrná symptomatická léčba. Z postmarketingové zkušenosti vyplývá, že serotoninový syndrom se jen velmi zřídka objevuje u pacientů, kteří jsou léčeni pouze mirtazapinem (viz bod 4.8).

Starší pacienti

Starší pacienti jsou často citlivější, zvláště k nežádoucím účinkům antidepresiv. Během klinických studií s mirtazapinem nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji než u jiných věkových skupin.

Laktosa

Přípravek obsahuje laktosu . Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galakt os y, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí gluk osy a galaktos y nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

− Mirtazapin nesmí být podáván spolu s inhibitory MAO nebo v průběhu dvou týdnů po ukončení léčby inhibitory MAO. Na druhou stranu musí uplynout přibližně dva týdny, než pacienti léčeni mirtazapinem mohou být léčeni inhibitory MAO (viz bod 4.3). Navíc, shodně jako u SSRI, společné podání spolu s dalšími serotonergními léčivými látkami (L-tryptofan, triptany, tramadol, linezolid, methylenová modř, SSRI, venlafaxin, lithium a přípravky s třezalkou tečkovanou – Hypericum perforatum ) může vést k výskytu nežádoucích účinků spojených se serotoninem (serotoninový syndrom: viz bod 4.4). Je doporučena opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování v případě, že jsou tyto léčivé látky užívány společně s mirtazapinem.

− Mirtazapin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a dalších sedativ (zejména antipsychotik, antagonist ů H - receptorů , opioidů). V případě společné preskripce s mirtazapinem je

1 nutná opatrnost.

− Mirtazapin může zvýšit tlumivý účinek alkoholu na CNS. Proto je pacientům doporučeno vyhýbat se konzumaci alkoholických nápojů, pokud užívají mirtazapin.

− Mirtazapin v dávkách 30 mg jednou denně způsobuje malé, ale statisticky významné zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru ( INR) u osob léčených warfarinem. Jelikož nemůže být vyloučeno, že s vyšší dávkou mirtazapinu dochází ke zřetelnějšímu účinku, je vhodné monitorovat

INR v případě společné léčby warfarinem a mirtazapinem.

− Při současném užívání léčivých přípravků, které prodlužují interval QT (např. některá antipsychotika nebo antibiotika), může být zvýšené riziko prodloužení intervalu QT c a/nebo ventrikulárních arytmií (např. torsades de pointes ).

Farmakokinetické interakce

− Karbamazepin a fenytoin, induktory CYP3A4, zvyšují clearance mirtazapinu přibližně dvojnásobně s následným snížením průměrné plazmatické koncentrace mirtazapinu o 60 % resp.

45 %. Při přidání karbamazepinu nebo jiného induktoru jaterního metabolismu (jako je rifampicin) k léčbě mirtazapinem, může být nutné zvýšit dávku mirtazapinu. Jestliže je léčba těmito léčivými přípravky ukončena, může být nutné snížení dávky mirtazapinu.

 Současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje maximální plazmatickou hladinu a AUC mirtazapinu přibližně o 40 % resp. 50 %.

− Pokud je cimetidin (slabý inhibitor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4) podáván spolu s mirtazapinem, může se průměrná pla z matická koncentrace mirtazapinu zvýšit více než o 50 %.

Je nutná opatrnost a dávka má být snížena, pokud je mirtazapin podáván se silnými inhibitory

CYP3A4, inhibitory HIV proteázy, azolovými antimykotiky, erythromycinem, cimetidinem nebo nefazodonem.

Studie interakcí nenaznačily žádné relevantní farmakokinetické účinky na současnou léčbu mirtazapinu s paroxetinem, amitriptylinem, risperidonem nebo lithiem.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání mirtazapinu těhotným ženám jsou omezené a nenaznačují zvýšené riziko kongenitálních malformací. Studie provedené u zvířat nevykazovaly žádné klinicky významné teratogenní účinky, nicméně byla pozorována vývojová toxicita (viz bod 5.3).

Epidemiologické studie naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu, může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly

provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou mirtazapinem a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (zvýšení koncentrace serotoninu) riziko vzniku PPHN vyloučit.

Je nutná opatrnost, pokud je přípravek předepsán těhotným ženám. Pokud je mirtazapin užíván do porodu nebo krátce před porodem, je doporučeno postnatální sledování novorozence pro možné příznaky z vysazení.

Kojení

Studie na zvířatech a limitovan é údaje z klinických studií prokázal y , že se mirtazapin vyluč uje do mateřského mléka jen ve velmi malém množství. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání mirtazapinu.

Fertilita

Neklinické studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Mirtazapin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Mirtazapin může narušit schopnost koncentrace a pozornost (zvláště v počáteční fázi léčby). Pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem vyžadujícím zvýšenou pozornost a náležitou koncentraci, jako je řízení dopravních prostředků nebo obsluha strojů, pokud se u nich tyto potíže objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Pacienti s depres í vykazují řadu příznaků spojených se samotným onemocněním. Je proto někdy obtížné zjistit, které příznaky jsou působeny samotným onemocněním, a které léčbou mirtazapinem.

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích vyskytující se u více než 5 % pacientů léčených mirtazapinem (viz níže) jsou somnolence , sedace, sucho v ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, závratě a únava.

V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně

Stevensova- Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme (viz bod 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků

Všechny randomizované placebem kontrolované studie (včetně jiných indikací než depresivní poruchy) byly zhodnoceny na nežádoucí účinky mirtazapinu. Metaanalýza zahrnovala 20 studií, s plánovanou délkou léčby maximálně 12 týdnů, 1501 pacientů (134 pacientoroků), kterým byl podáván mirtazapin v dávce až 60 mg a 850 pacientů (79 pacientoroků), kterým bylo podáváno placebo. Rozšíření fází těchto studií bylo vyloučeno pro zachování komparability s léčbou placebem.

Níže v tabulce 1 je uveden rozřazený výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických studiích statisticky významně častěji během léčby mirtazapinem oproti placebu a doplněné o nežádoucí účinky ze spontánního hlášení. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení je založena na jejich hlášeném výskytu v klinických studiích. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení, které nebyly pozorovány v randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích s mirtazapinem, byly klasifikovány jako „není známo“.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky mirtazapinu

1 V klinických studiích se tyto nežádoucí účinky vyskytly statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem než s placebem.

2 V klinických studiích se tyto nežádoucí účinky vyskytly mnohem častěji během léčby placebem než mirtazapinem, nicméně ne statisticky významně častěji.

3 V klinických studiích se tyto nežádoucí účinky vyskytly statisticky významně častěji během léčby placebem než mirtazapinem.

4 Redukce dávky obecně nevede k nižší somnolenci /sedaci, ale může ohrozit účinnost antidepresiv.

5 Při léčbě antidepresivy se obecně mohou rozvinout nebo zhoršit úzkost a insomnie (což mohou být známky deprese). Během léčby mirtazapinem byl hlášen rozvoj nebo zhoršení úzkosti a insomnie.

6 Během užívání mirtazapinu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek či sebevražedného chování (viz bod 4.4).

7 Ve většině případů se pacienti zotavili po vysazení léčivého přípravku.

V laboratorním hodnocení klinických studií bylo pozorováno přechodné zvýšení aminotransfer áz a gamaglutamyltransferázy (asociované nežádoucí účinky však nebyly hlášeny statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem než ve skupině s placebem).

Pediatrická populace :

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány zejména v klinických studiích u dětí: zvýšení tělesné hmotnosti, kopřivka a hypertriglycerid e mie (viz také bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu :

Státní ústav pro kontrolu léčiv,

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Stávající zkušenosti s předávkováním samotným mirtazapinem ukazují, že příznaky jsou obvykle mírné.

Byl zaznamenán útlum centrální nervové soustavy s dezorientací a déletrvající sedací, doprovázený tachykardií a lehkou hypertenzí nebo hypotenzí. Je zde ale možnost velmi závažných dopadů (včetně fatálních) při mnohem vyšším dávkování, než je terapeutická dávka, obzvláště jde - li o smíšené předávkování. V těchto případech bylo také hlášeno prodloužení intervalu QT a torsades de pointes .

Pacienti s předávkováním mají k udržení vitálních funkcí dostat příslušnou symptomatickou a podpůrnou léčbu. Je třeba také sledovat EKG. Doporučuje se zvážit také podání aktivního uhlí nebo výplach žaludku.

Pediatrická populace

V případě předávkování u pediatrické populace musí být dodržena stejná opatření jako v případě předávkování dospělých.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: J iná antidepresiva, ATC kód: N06AX11 Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky

Mirtazapin je centrálně působící presynaptický antagonista α2 - receptorů, který zvyšuje centrální noradrenergní a serotonergní neurotransmisi. Potenciace serotonergní neurotransmise je specificky zprostředkována prostřednictvím 5 -HT receptorů, protože 5 -HT a 5-HT receptory jsou mirtazapinem

1 2 3 blokovány. Předpokládá se, že se na antidepresivním účinku podílejí oba enantiomery mirtazapinu, S(+) enantiomer blokádou α2 a 5 -HT receptorů a R( - ) enantiomer blokádou 5 -HT receptorů.

2 3

Klinická účinnost a bezpečnost

Příčinou sedativních vlastností mirtazapinu je jeho antagonistické působení proti histaminovým H -

1 receptorům. Nevykazuje prakticky žádné anticholinergní účinky a v terapeutických dávkách má pouze malé účinky na kardiovaskulární systém (např. ortostatická hypotenze).

Účinek mirtazapinu na QT c interval byl hodnocen v randomizované, placebem a moxifloxacinem kontrolované klinické studii zahrnující 54 zdravých dobrovolníků užívajících standardní dávku 45 mg a supraterapeutickou dávku 75 mg. Lineární e-max modelování naznačuje, že prodloužení QTc intervalu zůstalo pod hranicí klinické významnosti (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Dvě randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie u dětí ve věku mezi 7 a

18 lety s depresivní poruchou (n=259), při užívání flexibilní dávky (15 - 45 mg mirtazapinu) během prvních 4 týdnů a následně fixní dávky (15, 30 nebo 45 mg mirtazapinu) po dobu dalších 4 týdnů, neprokázaly signifikantní rozdíl mezi mirtazapinem a placebem v primárním a všech sekundárních cílových parametrech. Signifikantní nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) byl pozorován u 48,8 % subjektů léčených mirtazapinem v porovnání s 5,7 % v placebové větvi. Často byla také hlášena kopřivka (11,8

% vs. 6,8 %) a hypertriglyceridemie (2,9 % vs. 0 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání mirtazapinu se léčivá látka mirtazapin rychle a dobře vstřebává (biologická dostupnost je asi 50 %), nejvyšších hodnot plazmatické hladiny dosáhne asi za 2 hodiny po podání.

Příjem potravy farmakokinetiku mirtazapinu neovlivňuje.

Distribuce

Na plazmatické proteiny se váže přibližně 85 % mirtazapinu.

Biotransformace

Hlavními biotransformačními cestami jsou demethylace a oxidace, následované konjugací. Údaje získané in vitro z lidských jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a

CYP1A2 se účastní procesu tvorby 8-hydroxy metabolitu mirtazapinu, zatímco CYP3A4 je zodpovědný za tvorbu N-demethyl a N- oxid metabolitů. Demethyl metabolit je farmakologicky aktivní a zdá se, že má stejný farmakokinetický profil jako mateřská látka.

Eliminace

Mirtazapin je ve velké míře metabolizován a eliminován prostřednictvím moči a stolice během několika dnů. Střední poločas eliminace je 20–40 hodin; v ojedinělých případech byl y zaznamenán y delší poločas y

– až 65 hodin; u mladých mužů byl y pozorován y kratší poločas y . Poločas eliminace postačuje k tomu, aby postačilo dávkování jedenkrát denně. Ustáleného stavu je dosaženo za 3 – 4 dny, poté k další akumulaci nedochází .

Linearita/nelinearita

V rámci doporučeného dávkování vykazuje mirtazapin lineární farmakokinetiku .

Zvláštní populace

Clearance mirtazapinu může být snížena v důsledku poruchy funkce jater nebo ledvin. –

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicit y u laboratorních potkanů a králíků nebyl pozorován teratogenní efekt.

Při dvojnásobné systémové expozici v porovnání s maximální terapeutickou expozicí u člověka, došlo u potkanů ke zvýšení postimplantačních ztrát, snížení porodní hmotnosti mláďat a k redukci přežití mláďat během prvních tří dnů laktace.

Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace, poškození chromozomů a DNA.

Nádory štítné žlázy u potkana a hepatocelulární novotvary u myší ve studiích kancerogenity jsou považovány za druhově specifické negenotoxické odpovědi spojené s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami induktorů jaterních enzymů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tableta:

monohydrát laktosy kukuřičný škrob hyprolosa koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium- stearát

P otahová vrstva (15mg potahované tablety) :

hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol žlutý oxid železitý (E 172)

P otahová vrstva (30mg potahované tablety) :

hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol žlutý oxid železitý (E 172) červený oxid železitý (E 172)

P otahová vrstva (45mg potahované tablety) :

hypromelosa oxid titaničitý (E 171)

makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Miranox potahované tablety jsou baleny v PVC/PVDC (b í l é neprůhledné) -Al blistrech, k aždý blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. 3 blistry jsou dodávané v krabičce obsahující 30 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

+pharma arzneimittel gmbh

Hafnerstrasse 211

8054 Graz

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Miranox 15 mg potahované tablety : 30/291/24-C

Miranox 30 mg potahované tablety : 30/292/24-C

Miranox 45 mg potahované tablety : 30/293/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 12. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 12. 2025