Mitomycin

SPC231852

sp. zn. sukls299549/2021, sukls254106/2023

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Mitomycin Accord 20 mg prášek pro injekční/infuzní nebo intravezikální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 20 mg mitomycinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní nebo intravezikální roztok

Modrofialová hmota ve formě koláčku nebo prášk u

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Mitomycin se používá k paliativní onkologické léčbě.

Mitomycin se podává intravenózně jako monochemoterapie nebo v kombinované cytostatické chemoterapii u dospělých s:

• pokročil ým metastazujícím karcinomem žaludku

• pokročil ým a/nebo metastazujícím karcinomem prsu

Mitomycin se rovněž podává intravenózně v kombinované chemoterapii u dospělých s:

• nemalobuněčn ým bronchiálním karcinomem

• pokročil ým karcinomem pankreatu

Intravezikální podání jako prevence relapsu u dospělých s povrchovým karcinomem močového měchýře po transuretrální resekci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Mitomycin smějí po dávat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s touto léčbou, pokud existuje zcela zřejmá indikace a, v případě intraven ózního podání, za průběžného monitorování hematologických parametrů .

Intravenózní podání

Je nezbytné, aby injekce byla podána intravenózně. Jestliže je léčivý přípravek podán perivaskulárně, vznikne v dané oblasti rozsáhlá nekróza.

Pokud není předepsáno jinak, dávkuje se mitomycin následovně:

U cytostatické monochemoterapie je mi tomycin obvykle podáván intravenózně jako bolusová injekce.

Doporučené dávkování je 10 – 20 mg/m2 plochy povrchu těla každých 6 – 8 týdnů, 8 – 12 mg/m2 plochy

povrchu těla každé 3 – 4 týdny nebo 5 – 10 mg/m2 plochy povrchu těla každých 1 – 6 týdnů v závislosti na použitém léčebném schématu.

Mitomycin Accord 20 mg prášek pro injekční/infuzní roztok se nesmí ředit vodou pro injekci.

Dávka vyšší než 20 mg/m 2 je spojena s větším množstvím toxických projevů bez terapeutických přínosů.

Maximální kumulativní dávka mitomycinu je 60 mg/m2.

U kombinační terapie je dávkování značně nižší. Vzhledem k riziku aditivní myelotoxicity, není možné se bez specifického důvodu odklonit od ověřených léčebných protokolů.

Intravezikální podání

Při intravezikální terapii je do močového měchýře podáno týdně 20 – 40 mg mitomycinu ve 20 – 40 ml fosfátového pufru pH 7,4 nebo roztoku chloridu sodného (0,9 %) nebo vody pro injekci . Léčba trvá

8 – 12 týdnů. V případě intravezikálního podání musí být pH moči vyšší než pH 6.

Alternativní doporučené dávkování k prevenci rekurentních povrchových nádorů močového měchýře je

4 – 10 mg (0,06 – 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti) podaných do močového měchýře močovým katetrem jednou nebo třikrát týdně. Roztok je třeba v močovém měchýři udržet 1 – 2 hodiny.

Zvláštní populace

Dávka se musí snížit u pacientů, kteří podstoupili extenzivní předchozí cytostatickou terapii, v případě myelosuprese nebo u starších pacientů (platí pouze pro intravenózní podání mitomycinu).

Starší pacienti

Údaje z klinických studií týkající se použití mitomycinu u pacientů ve věku ≥ 65 let nejsou dostatečné .

Porucha funkce ledvin nebo jater

Přípravek má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost mitomycinu u dětí ve věku 0 až 17 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Mitomycin je určen pouze k intravenózní injekci nebo infuzi do krevní cévy (intravenózní podání) nebo k intravezikální instilaci po rozupštění . Nemusí se použít celý objem (platí pouze pro intravenózní podání mitomycinu).

Intravenózní podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

• Přípravek Mitomycin Accord se nesmí použív at ve smíšených injekcích.

• Jiné injekční roztoky nebo infuzní roztoky se musí podat odděleně.

• Je nezbytné, aby injekce byla podána intravenózně.

Intravezikální podání

Doporučuje se používat tento léčivý přípravek při jeho optimálním pH (močové pH > 6) a udržovat koncentraci mitomycinu snížením příjmu tekutin před, během a po instilaci. Před instilací musí být močový měchýř vyprázdněn. Mitomycin se aplikuje do močového měchýře pomocí katétru a při nízkém tlaku. Délka individuální instilace má být 1 –2 hodiny. Během tohoto období má mít roztok dostatečný kontakt s celým slizničním povrchem močového měchýře. Proto je třeba pacienta co nejvíce mobilizovat. Po 2 hodinách má pa cient vymočit instilovaný roztok, nejlépe v poloze vsedě.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

• Kojení (viz bod 4.6)

Systémová terapie

Absolutními kontraindikacemi jsou pancytopenie, izolovaná leukopenie/trombocytopenie, hemoragická diatéza a akutní infekce.

Relativními kontraindikacemi jsou restrik ční nebo obstruk ční poruchy plicní ventilace, porucha funkce ledvin, porucha funkce jater a/nebo obecně špatný zdravotní stav. Časová souvislost s radioterapií nebo jiným cytostatikem může být další kontraindikací.

Intravezikální terapie

Absolutní kontraindikací je perforace stěny močového měchýře.

Relativní kontraindikací je cystitida.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Extravazace po systémovém podání

Je nezbytné, aby injekce byla podána intravenózně. Jestliže je léčivý přípravek podán perivaskulárně , vznikne v dané oblasti rozsáhlá nekróza. Aby se zabránilo nekróze, je třeba dodržet následující doporučení:

• Vždy podávejte injekci do velkých žil na pažích.

• Nepodávejte injekci přímo intravenózně, ale spíše do hadičky s dobře a bezpečně probíhající infuzí.

• Před odstraněním kanyly po centrálním žilním podání kanylu nejprve po dobu několika minut proplachujte pomocí infuze , aby se uvolnil veškerý zb ývající mitomycin.

Pokud dojde k extravazaci, doporučuje se okamžité lokální použití dimethylsulfoxidu (DMSO 99%), opakované každých 4–8 hodin a také použití suchých, studených obkladů . V počáteční fázi (do 72 hodin) je třeba se poradit s (plastickým) chirurgem . Určitý přínos pro podporu opětovného růstu tkání, které byly poškozeny, může mít systémová injekce 200 mg vitaminu B6.

Extravazace po intravezikálním podání

Příznaky extravazace po intravezikálním podání mitomycinu se mohou objevit hned po aplikaci nebo o několik týdnů či měsíců později. Nemusí být jasné, zda k extravazaci došlo v důsledku nepozorované perforace, ztenčené muscularis propria nebo zda nebyl léčivý přípravek podán správně. První příznaky se projevují jako pánevní nebo břišní bolest, která je refrakterní vůči jednoduché analgezii. Ve většině případů byla jako důsledek extravazace pozorována nekróza (tukové) tkáně v okolní oblasti. Hlášena byla rovn ěž perforace močového měchýře nebo rozvoj píštěle a/nebo abscesu (viz bod 4.8).

Lékaři proto mají zvážit možnost extravazace, pokud si pacient stěžuje na pánevní nebo břišní bolest, aby se předešlo závažným následkům.

Obecné zásady hygieny pro pacienta po instilaci

Po močení se doporučuje umýt si ruce a oblast genitálií. To platí zejména pro první močení po podání mitomycinu. Mitomycin je mutagenní a potenciálně kancerogenní látka pro člověka. Je třeba zabránit styku s kůží a sliznicemi.

Pokud se vyskytne cystitida, má být podána symptomatická léčba lokálními antiflogistiky a analgetiky.

Ve většině případů lze v léčbě mitomycinem pokračovat, v případě potřeby ve snížené dávce. Byly hlášeny ojedinělé případy alergické (eozinofilní) cystitidy, které vyžadovaly přerušení terapie (viz bod

4.8).

Starší pacienti

S tarší pacienti mají často snížené fyziologické funkce, útlum kos tní dřeně, který může být protrahovaný , a proto je mitomycin u této populace třeba podávat s e zvláštní opatrností a pečlivě monitorovat pacientův zdravotní stav.

Toxicita pro kostní dřeň

Vzhledem k toxickým účinkům mitomycinu na kostní dřeň se musí jiné modality myelotoxické léčb y

(zejména jiná cytostatika, ozařování ) podávat se zvláštní opatrností, aby se minimalizovalo riziko aditivní myelosuprese.

Dlouhodobá terapie může vést ke kumulativní toxicitě na kostní dřeň. Útlum kostní dřeně se může projevit pouze až s odstupem, v nejvyšší míře se projevuje po 4 – 6 týdnech, akumuluje se po prodlouženém používání, a proto často vyžaduje individuální úpravu dávky.

U pacientů současně léčených jinými cytostatiky byl hlášen výskyt akutní leukémie (v některých případech po preleukemické fázi) a myelodysplastického syndromu.

Z vláštní opatrnosti je třeba v případě , že může dojít k rozvoji nebo zhoršení infekčního onemocně ní nebo sklonu ke krvácení.

V případě, že se u pacientů projeví plicní příznaky, které nemohou být spojeny se základním onemocněním, je léčbu třeba okamžitě ukončit. Plicní toxicitu lze dobře léčit steroidy.

Léčbu je třeba okamžitě ukončit také v případě, že se objeví příznaky hemolýzy nebo náznaky po ruchy funkce ledvin (nefrotoxicita). Výskyt hemolyticko-uremického syndromu (HUS: ireverzibilní renální selhání, mikroangiopatická hemolytická anémie [syndrom MAHA] a trombocytopenie) je často fatální.

Při dávkách > 30 mg mitomycinu/m2 tělesného povrchu byla pozorována mikroangiopatická hemolytická anemie. Doporučuje se pečlivé sledování funkce ledvin. Dosud nebyly po intravezikálním podání mitomycinu pozorovány žádné případy MAHA.

Nové nálezy naznačují, že k odstranění imunitních komplexů, které pravděpodobně hrají významnou roli v nástupu příznaků, může být vhodné provést terapeutický pokus za použití imunoadsorpce s kolonami obsahujícími stafylokokový protein A.

Imunizace živý mi virovými vakcínami (např. očkování proti žluté zimnici) zvyšuje riziko infekce a dalších nežádoucích účinků, jako je gangrenózní vakcínie a generalizované vakcí nie, u pacientů se sníženou imunokompetencí, jako například v průběhu léčby mitomycinem. Z tohoto důvodu, živé virové vakcíny by neměly být podávány v průběhu terapie. Doporučuje se používat živé virové vakcíny s opatrností po zastavení chemoterapii, a očkovat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce chemoterapie (viz bod 4.5).

Doporučené kontroly a bezpečnostní opatření v případě intravenózního podání:

Před za hájením léčby

• Kompletní krevní obraz

• Vyšetření funkce plic, je- li podezření na existující plicní dysfunkci

• Vyšetření funkce ledvin k vyloučení poruchy funkce ledvin

• Vyšetření funkce jater k vyloučení poruchy funkce jater

Během léčby

• Pravidelné kontroly krevního obrazu

• Pečlivé sledování funkce ledvin

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jsou možné m yelotoxické interakce s jinými léč ebnými modalitami toxickými pro kostní dřeň

(obzvláště ostatní cytotoxické léčivé přípravky, radiace) .

Kombinace s vink a alkaloidy nebo bleomycinem může zvýšit plicní toxicitu.

U pacientů, kterým byl mitomycin podáván souběžně s fluorouracilem nebo tamoxifenem, bylo hlášeno zvýšené riziko hemolyticko -uremického syndromu.

V experimentech na zvířatech vedlo podávání pyridoxin- hydrochlorid (vitamin B6) ke ztrátě účinnosti mitomycinu.

Ve spojení s léčbou mitomycinem se nemají podávat žádné injekce živých vakcín, protože by to mohlo vést ke zvýšenému riziku infekce živou vakcínou (viz bod 4.4).

Mitomycin může být posíl it kardiotoxicitu doxorubicinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání mitomycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Mitomycin má mutagenní, teratogenní a ka ncero genní účinky , a proto může poškozovat vývoj embrya. Mitomycin nemá být během těhotenství používán. Pokud je léčba těhotné pacientky vitálně indikována, mělo by být poskytnuto lékařské poradenství týkající se rizika škodlivých účinků na dítě spojených s léčbou.

Kojení

Mitomycin je pravděpodobně vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k jeho prokázaným mutagenním, teratogenním a kancero genním účinkům nesmí být během kojení podáván . Kojící ženy musí ukončit kojení před zahájením terapie mitomycinem.

Fertilita/Antikoncepce u mužů a žen

Pacientky ve fertilním věku musí během léčby a až 6 měsíců po ukončení chemoterapie používat antikoncepci nebo sexuálně abstinovat .

Mitomycin je genotoxický. Mužům léčeným mitomycinem se proto doporučuje nepočít dítě během léčby a 6 měsíců po ní a poradit se o konzervaci spermií před zahájením léčby vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti způsobené terapií mitomycinem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I při používání podle pokynů mohou tyto léčivé přípravky vyvolat nauzeu a zvracení, a tak snižovat reakční dobu do takové míry, že dojde k zhoršení schopnosti řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. To platí ještě více v e spojení s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky podle třídy orgánov ých systém ů a frekvence. Frekvence uvedené níže jsou definovány takto:

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až

<1/1000), velmi vzácné (≥1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Možné nežádoucí účinky při systémové terapii

Nejčastějšími nežádoucími účinky systémově podávaného mitomycinu jsou gastrointestinální příznaky , jako je nauzea, zvracení, útlum kostní dřeně s leukopenií a většinou dominující trombocytopenií. Tento útlum kostní dřeně se objevuje až u 65 % pacientů. Jelikož účinek při prodlouženém podávání je kumulativní, útlum kostní dřeně často omezuje dávku.

Až u 10 % pacientů je třeba očekávat závažnou orgánovou toxicitu ve formě intersticiální pneumonie nebo nefrotoxicity.

Mitomycin je potenciálně hepatotoxický.

Možné nežádoucí účinky při intravezikální terapii

Nežádoucí účinky mohou být způsobeny buď roztokem k intravezikální instilaci , nebo být následkem hluboké resekce.

Nejčastějšími nežádoucími účinky intravezikálně podaného mitomycinu jsou alergické kožní reakce v podobě lokálního exantému (např. kontaktní dermatitida, také v podobě palmárního a plantárního erytému) a cystitida.

Po intravezikálním podání se do systémového oběhu dostává jen malé množství mitomycinu. Nicméně ve velmi vzácných případech byly hlášeny následující systémové nežádoucí účinky:

Možné systémové nežádoucí účinky vyskytující se velmi vzácně po intravezikálním podání:

Hlášení podezření na nežádoucí úč inky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

V p řípadě předávkování je třeba očekávat těžkou myelotoxicitu nebo až myeloftízu, s tím, že se klinický účinek zcela rozvine až po přibližně 2 týdnech.

Doba, za kterou počet leukocytů klesne na nejnižší hodnotu, může být 4 týdny. Proto je při podezření na předávkování třeba také provádět dlouhodobé pečlivé hematologické sledování.

Vzhledem k tomu, že k dispozici nejsou žádná účinná antidota, je během každého podání třeba nejvyšší opatrnosti.

Doposud však nebyly hlášeny žádné případy předávkování při intravezikálním podání mitomycinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytotoxická antibiotika, ATC kód: L01DC03

Antibiotikum mitomycin je cytostatický léčivý přípravek ze skupiny alkylačních látek.

Mitomycin je antibiotikum izolované ze Streptomyces caespitosus s cytostatickým účink em. Je přítomen v neaktivní formě. K aktivaci na trifunkční alkylační látku dochází rychle, buď při fyziologickém pH za přítomnosti NADPH v séru nebo intracelulárně v téměř všech buňkách těla s výjimkou mozku, protože mitomycin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru. Všechny 3 alkylační radikály vycházejí z chinonové, aziridinové a uretanové skupiny. Mechanismus účinku je založen převážně na alkylaci DNA ( v menší míře RNA ) s odpovídající inhibicí syntézy DNA. Stupeň poškození

DNA koreluje s klinickým účinkem a je nižší v rezistentních bu ňkách než v senzitivních bu ňkách. Stejně jako u jiných alkylačních látek jsou proliferující buňky poškozeny více než ty, které jsou v klidové fázi

(GO) buněčného cyklu. Navíc obzvláště při vyšších dávkách jsou uvolněny peroxidové radikály, které způsobují zlomy DNA. Uvol ňování peroxidových radikálů je spojeno s orgánově specifickým výskytem nežádoucích účinků.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravezikálním podání dosahuje séra pouze malá část mitomycinu. Maximální vrcholové plazmatické hladiny 0,05 μg/ml byly naměřeny 40 minut po intravezikální instilaci 40 mg mitomycinu.

To je výrazně pod hladinou 0,4 μg/ml mitomycinu v séru, o níž je známo, že působí myelosupresivně.

Není však možné zcela vyloučit systémové účinky.

Pro srovnání, po intravenózním podání 10 – 20 mg/m2 mitomycinu byly naměřeny maximální plazmatické hladiny 0,4 – 3,2 µg/ml.

Distribuce

Biologický poločas je krátký a pohybuje se mezi 40 a 50 minutami. Hladina v séru klesá biexponenciálně, prudce v průběhu prvních 45 minut a následně pomaleji.

Po přibližně 3 hodinách jsou hladiny v séru obvykle pod hranicí detekce.

Biotransformace a eliminace

Hlavním místem metabolismu a eliminace po systémovém podání jsou játra. V souladu s tím byly vysoké koncentrace mitomycinu nalezeny ve žlučníku. Renální exkrece hraje s ohledem na eliminaci jen malou roli.

Během intravezikální terapie je mitomycin absorbován pouze v nevýznamných dávkách. Nicméně s ystémový účinek nemůže být úplně vyloučen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U zvířat je mitomycin toxický ke všem proliferujícím tkáním, obzvláště buňkám kostní dřeně a sliznici gastrointestinálního traktu, což vede k inhibici spermiogeneze.

Mitomycin má mutagenní, kancero genní a teratogenní účinky, které lze prokázat v odpovídajících experimentálních systémech.

Lokální snášenlivost

V případě paravenózní injekce nebo prosakování z krevní cévy do okolní tkáně způsobuje mitomycin těžkou nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

6.2 Inkompatibility

Není známo

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 2 roky .

Rekonstituovaný přípravek je třeba použít okamžitě.

Obsah lahviček je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Mitomycin Accord se nesmí rekonstituovat vodou.

Obsah injekční lahvičky je třeba rekonstituovat fyziologickým roztokem nebo 20% roztokem glukózy v poměru: 20 ml na 20 mg mitomycinu.

Intravezikální podání:

Obsah injekční lahvičky je třeba rekonstituovat fyziologickým roztokem nebo fosfátovým pufrem 7,4 nebo vodou pro injekci v poměru: 20 ml na 20 mg mitomycinu.

Těhotné zdravotnic ké pracovnice nesmí s tímto přípravkem manipulovat ani jej podávat. Přípravek

Mitomycin Accord nesmí přijít do kontaktu s kůží. Pokud k tomu dojde, je třeba j i několikrát omýt 8,4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně mýdlem a vodou. Krémy na ruce a zvláčňující přípravky nesmějí být použity, protože mohou podpořit penetraci léku do epidermální tkáně.

V případě kontaktu s okem je oko třeba několikrát vypláchnout fyziologickým roztokem. Následně je nutné oko několik dní sledovat, zda nedošlo k postižení rohovky. V případě potřeby je třeba zahájit vhodnou léčbu.

Rekonstituovaný roztok je čirý , modrofialové barvy, bez viditelných částic.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/019/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 2. 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 2. 2026