Nebotruv

SPC234056

Sp. zn. sukls77900/2025; sukls77901/2025; sukls77903/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nebotruv 2,5 mg/5 mg potahované tablety

Nebotruv 5 mg/5 mg potahované tablety

Nebotruv 10 mg/5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Nebotruv 2,5 mg/5 mg potahované tablety obsahuje 2,5 mg ramiprilu a 5 mg nebivololu (ve formě 5,45 mg nebivolol -hydrochloridu).

Jedna potahovaná tableta přípravku Nebotruv 5 mg/5 mg potahované tablety obsahuje 5 mg ramiprilu a 5 mg nebivololu (ve formě 5,45 mg nebivolol -hydrochloridu).

Jedna potahovaná tableta přípravku Nebotruv 10 mg/5 mg potahované tablety obsahuje 10 mg ramiprilu a 5 mg nebivololu (ve formě 5,45 mg nebivolol -hydrochloridu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Nebotruv 2,5 mg/5 mg potahované tablety:

Růžová, oválná, potahovaná tableta (délka : 12 mm, šířka : 6 mm)

Nebotruv 5 mg/5 mg potahované tablety:

Žlutá, oválná, potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně (délka: 12 mm, šířka : 6 mm).

Nebotruv 10 mg/5 mg potahované tablety:

Bílá, oválná, potahovaná tableta s půlicí rýhou na obou stranách (délka : 12 mm, šířka : 6 mm).

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných nebivololem a ramiprilem podávanými současně ve stejn ých dávkách, jaké jsou obsaženy v kombinaci, ale podávaných v e formě samostatných tablet.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, nejlépe vždy ve stejnou denní dobu.

Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční terapii. Je - li nutná změna dávkování, má být provedena titrace pomocí jednotlivých slož ek.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů starších 75 let je třeba postupovat opatrně a tyto pacienty pečlivě sledovat.

Porucha funkce ledvin

Denní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin má být stanovena na základě clearance kreatininu

(viz bod 5.2):

• pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, maximální denní dávka přípravku Nebotruv je

10 mg/5 mg;

• pokud je clearance kreatininu mezi 10 – 60 ml/min, maximální denní dávka přípravku Nebotruv je

5 mg/5 mg;

• u pacientů s hypertenzí na hemodialýze: ramipril je mírně dialyzovatelný a maximální denní dávka přípravku Nebotruv je 5 mg/5 mg; léčivý přípravek má být podán několik hodin po provedení hemodialýzy .

Porucha funkce jater

Přípravek Nebotruv je u pacientů s poruchou funkce jater nebo jaterní insuficiencí kontraindikován

(viz body 4.3, 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Nebotruv u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jakékoli jiné inhibitory ACE (angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo jakékoli jiné beta-blokátory.

• Jaterní nedostatečnost nebo porucha funkce jater

• Akutní srdeční selhání

• Šok (včetně kardiogenního šoku)

• Epizody dekompenzace srdečního selhání (také po akutním infarktu myokardu) vyžadující i.v. inotropní léčbu

• Syndrom nemocného sinu ( sick sinus syndrome ) včetně sinoatriálního bloku

• Srdeční blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru)

• Bronchospasmus a astma bronchiale v anamnéze

• Neléčený feochromocytom

• Metabolická acidóza

• Symptomatická hypotenze

• Symptomatická bradykardie

• Těžké poruchy periferní cirkulace

• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo v důsledku předchozího angioedému při léčbě inhibitory ACE nebo blokátory receptor ů pro angiotenzin II - ARB)

• Souběžné podávání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)

• Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)

• Významná bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie v jediné funkční ledvině

• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)

• Přípravek Nebotruv nesmí být používán u pacientů s hypotenzí nebo h emodynamicky nestabilními stavy

• Souběžné podá vání přípravku Nebotruv s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabete m mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění a opatření uvedená níže a vztahující se ke každé ze složek přípravku se týkají také fixní kombinace přípravku Nebotruv.

Nebivolol

Anestezie

Pokračování beta - blokády snižuje během indukce a intubace riziko arytmií. Pokud je beta -blokáda přerušena při přípravě k operaci, podávání beta - adrenergních antagonistů musí být přerušeno alespoň

24 hodin předem.

Opatrnosti je třeba u některých anestetik, která způsobují útlum myokardu. Pacienta lze chránit před vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

Kardiovaskulární

Obecně platí, že beta-adrenergní antagonisté (beta-blokátory) nesmí být podávány pacientům s neléčeným městnavým srdečním selháním ( congestive heart failure , CHF), pokud nebyl jejich stav stabilizován.

U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má být léčba beta - blokátory vysazována postupně, tj. během

1 –2 týdnů. V případě potřeby má být současně zahájena náhradní léčba za účelem prevence exacerbace anginy pectoris.

Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: pokud tepová frekvence klesne pod 50 –55 tepů/min v klidu a/nebo se u pacienta objeví příznaky naznačující bradykardii, dávka má být snížena.

Beta- blokátory je třeba používat s opatrností u pacientů:

• s poruchami periferního krevního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace), jelikož může dojít ke zhoršení těchto poruch;

• s e srdeč ní m blokem prvního stupně, a to z důvodu negativního působení beta - blokátorů na dobu vedení;

• s Prinzmetalovou anginou pectoris z důvodu nekontrolované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa -receptory: beta- blokátory mohou zvyšovat počet a délku trvání záchvatů anginy pectoris.

Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmiky třídy

I a s centrálně působícími antihypertenzivy se obecně nedoporučuje, viz bod 4.5.

Metabolické/endokrinologické

Nebivolol neovlivňuje hladin u glukózy u diabetických pacientů. U pacientů s diabetem je však třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože nebivolol může maskovat některé příznaky hypoglyk emie (tachykardii, palpitace).

Beta- blokátory by při současném podávání s deriváty sulfonylurey mohly dále zvýšit riziko závažné hypoglyke mie. Pacientům s diabetem je třeba doporučit pečlivé sledování glyk emie (viz bod 4.5).

Beta- blokátory mohou maskovat příznaky tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení může příznaky zesílit.

Respirační

Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí mají beta - blokátory užívat s opatrností, protože může dojít ke zhoršení konstrikce dýchacích cest.

Ostatní

Pacientům s psoriázou v anamnéze mají být beta- blokátory podávány pouze po pečlivém uvážení.

Beta- blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí.

Ramipril

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství

L éčba inhibitory ACE , jako například ramiprilem nebo blokátory receptorů pro angiotenzin II

(ARB) nemá být v těhotenství zahájena. Pokud se pokračování léčby inhibitory ACE/ARB n epovažuje vysloveně za nezbytné, má být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, má být léčba inhibitory ACE /ARB okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné, má být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s e zvýše ným rizikem hypotenze

- Pacienti s výrazně aktivovaným renin -angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin -angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE, především pokud je inhibitor ACE nebo souběžné diuretikum podáván poprvé, nebo pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

Předpokládat významnou aktivaci renin -angiotenzin- aldosteronového systému a počítat s lékařským dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:

• Pacienti se závažnou hypertenzí

• Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce

• Pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např.

stenóza aortální anebo mitrální chlopně)

• Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční

• Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů užívajících diuretika)

• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem

• Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anest ezie pomocí látek, které vyvolávají hypotenzi

O becně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovol emii nebo depleci solí

(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně z vážit s ohledem na riziko objemového přetíže ní).

- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

• Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu

• Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové isch e mie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Operace

Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí

Před zahájením léčby a po dobu léčby mají být sledovány funkce ledvin. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.

Angioedém

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8) .

Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) může být zvýšeno u pacientů užívajících současně léky, které mohou způsobit angioedém, jako jsou inhibitory mTOR ( mammalian target of rapamycin ) ( např. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako je racekadotril).

Kombinace ramiprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikována kvůli zvýšenému riziku angioedému (viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.

Okamžitě má být zahájena akutní léčba. Pacient má být pod dohledem po dobu nejméně 12 až 24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální angioedém,

Tito pacienti si stěžovali na bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvr acením nebo bez nich).

Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny se v důsledku inhibice ACE zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby přípravkem Nebotruv.

Monitoring elektrolytů: Hyperkalemie

U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie.

K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, starší pacienti

(> 70 let), pacienti s ne kontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, kalium šetřící diuretika, a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě nebo pacienti se stavy, jako je dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza.

Pokud je současné užívání výše uvedených látek považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: Hyponatremie

U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu ( Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone , SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie / agranulocytóza

Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytop e nie a anémie a rovněž byl hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagen ní onemocnění (např. lupus erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8 ).

Rozdíly mezi etniky

Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černošského původu v porovnání s pacienty jiné rasy . Podobně jako další inhibitory ACE může být ramipril méně účinný při snižování

krevního tlaku u pacientů černošského původu, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v populaci černošského původu s hypertenzí.

Kašel

Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba z ohlednit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická studie hodnotící lékové interakce nebyla s přípravkem Nebotruv provedena. U přípravku

Nebotruv se mohou objevit interakce, které byly identifikovány ve studiích s jednotl ivými složkami přípravku Nebotruv (nebivolol nebo ramipril). Při současném podávání nebivololu v dávce 10 mg jednou denně s ramiprilem v dávce 5 mg jednou denně po dobu 10 dní nebyla pozorována žádná klinicky relevantní farmakokinetická interakce mezi jednotlivými složkami.

Farmakokinetické interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Nebotruv

Jelikož se metabolismu nebivololu účastní isoenzym CYP2D6, může současné podá vání léčiv inhibujících tento enzym, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, vést ke zvýšení hladiny nebivololu v plasmě spojenému se zvýšeným rizikem nadměrné bradykardie a nežádoucích účinků.

Současné podávání cimetidinu zvýšilo plazmatické hladiny nebivololu bez změny klinického účinku.

Současné podávání ranitidin u neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu. Je-li nebivolol podáván s jídlem a antacidum je užíváno mezi jídly, je možné obě léčby předepsat společně.

Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvýšila plazmatické hladiny obou léků bez změny v klinickém účinku. Současné podávání alkoholu, furosemidu nebo hydrochlorothiazidu neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu.

Účinky přípravku Nebotruv na jiné léčivé přípravky

Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku warfarinu.

Farmakodynamické interakce

Údaje z klinických studií prokázaly , že duální blokáda systému renin -angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená f unkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující

RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

• Kontraindikované kombinace

Sakubitril/valsartan

Souběžné podá vání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po užití poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Léčba s akubitrilem/valsartanem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin po poslední dávce ramiprilu.

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako je dialýza nebo hemofiltrace s určitými vysoce propustnými membránami (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou hustotou s dextransulfátem, z důvodu zvýšeného rizika závažných

anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné z vážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

• Nedoporučované kombinace:

Antiarytmika I třídy (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin, propafenon): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen a negativně inotropní účinek zvýšen (viz bod 4.4).

Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem : negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta - blokátory může vést k výrazné hypotenzi a atrioventrikulárnímu bloku (viz. bod 4.4).

Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin):

Současné podá vání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání v důsledku snížení centrálního sympatického tonu (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace)

(viz. bod 4.4). Ná hlé vysazení, a to zejména před vysazením beta - blokátoru, může zvyšovat riziko

„rebound hypertenze“.

• Kombinace, které vyžadují opatrnost:

Antiarytmika III třídy (amiodaron) : Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen.

Anestetika – těkav á halogenovaná : Současné použití beta - blokátorů a anestetik může tlumit reflexní tachykardii a zvýšit riziko hypotenze (viz bod 4.4). Obecně platí, že léčba beta -blokátorem nesmí být náhle ukončena. Pokud pacient užívá nebivolol, anesteziolog o tom musí být informován.

Baklofen (spasmolytikum), amifostin (doplněk cytostatik): souběžné podávání s antihypertenzivy pravděpodobně zvyšuje pokles krevního tlaku, a proto má být dávkování antihypertenziva patřičně upraveno.

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě

(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem, takrolimem, cyklosporinem ):

Může se objevit hyperkalemie, proto je nutné pečlivé sledování hladiny draslíku v séru.

Jiná antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, akutní konzumace alkoholu, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):

Je třeba předpokládat zvýšení rizika hypotenze.

• Kombinace, které je třeba zvážit

Digitalisové glykosidy : současné podá vání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení.

V klinických studiích s nebivololem nebyly prokázány klinické známky interakce. Nebivolol nemá vliv na kinetiku digoxinu.

Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné podávání může zvyšovat riziko hypotenze a nelze vyloučit ani zvýšen é riziko dalšího zhoršení čerp a cí funkce komor u pacientů se srdečním selháním.

Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická, barbituráty a fenothiaziny) : současné podá vání může zvyšovat hypotenzní účinek beta - blokátorů (aditivní účinek).

Vasopresorická sympatomimetika a další l át ky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin) :

Současné podá vání může snížit antihypertenzní účinek nebivololu a ramiprilu. Beta -blokátory mohou způsobit nekontrolovanou alfa -adrenergní aktivitu sympatomimetik s alfa- i beta- adrenergními účinky

(riziko hypertenze, závažné bradykardie a srdečního bloku).

Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou z měnit počet krvinek :

Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia :

Inhibitory ACE mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu :

Ačkoli nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy, současné podávání může maskovat některé příznaky hypoglykemie (palpitace, tachykardie). Ramipril však může způsobit hypoglykemické reakce.

Doporučuje se sledování hladiny glukózy v krvi. Současné podávání beta - blokátorů s deriváty sulfonylurey může zvýšit riziko závažné hypoglyk emie (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID) a kyselina acetylsalicylová :

Lze očekávat oslabení antihypertenzního účinku ramiprilu. Současná léčba inhibitory ACE a NSAID může navíc vést ke zvýšenému riziku zhoršení renální funkc e a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

NSAID n emají žádný vliv na hypotenz ní účinek nebivololu.

Inhibitory mTOR nebo DPP-IV inhibitory:

U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin, existuje zvýšené riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP):

Při současném podá vání inhibitorů ACE a inhibitorů NEP, jako je racekadotril, bylo zjištěno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Nebivolol neovlivňuje farmakodynamiku warfarinu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Ú daje o podávání přípravku Nebotruv těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicit y přípravku Nebotruv na zvířatech jsou nedostatečné (viz bod 5.3).

Na základě dostupných údajů o jednotlivých složkách se podávání přípravku Nebotruv v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4) a je kontraindikováno v druhém a třetí m trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Ramipril

Podávání ramiprilu se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4) a v druhém a třetí m trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé; mírné zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud není pokračování v léčbě inhibitory ACE považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Pokud je těhotenství diagnostikováno, má se léčba inhibitory ACE okamžitě ukončit a v případě potřeby má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že terapie inhibitory ACE /blokátory receptor ů pro angiotenzin II (ARB) v druhém a třetí m trimestru vyvolává u člověka fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, zpožděná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti ). Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.

Novorozenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, mají být pečlivě sledováni z hlediska hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Nebivolol

Nebivolol má farmakologické účinky, které mohou mít škodlivý vliv na těhotenství a/nebo plod/novorozence. Beta- blokátory obecně snižují prokrvení placenty, což bývá spojeno s růstovou retardací, nitroděložním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např.

hypoglyke mie a bradykardie) se mohou objevit i u plodu a novorozeného dítěte. Pokud je léčba beta - blokátory nutná, upřednostňují se beta -selektivní blokátory.

Nebivolol nemá být v těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Je - li léčba nebivololem považována za n ezbytnou, má být sledován uteroplacentár ní průtok krve a růst plodu. Při škodlivém účinku na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní léčba. Novorozenec musí být pečlivě sledován. Příznaky hypoglyk e mie a bradykardie lze obvykle očekávat v prvních 3 dnech.

Kojení

Podá vání přípravku Nebotruv se v období kojení nedoporučuje .

Ramipril

Vzhledem k nedostatečným informacím o podávání ramiprilu v období kojení (viz bod 5.2) se podávání ramiprilu v období kojení nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčb a s lépe doložený m bezpečnostní m profilem v období kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo předčasně narozené děti.

Nebivolol

Studie na zvířatech prokázaly, že se nebivolol vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se nebivolol vylučuje do lidského mateřského mléka. Většina beta - blokátorů, zejména lipofilní látk y jako je nebivolol a jeho aktivní metabolity, prostupuje do mateřského mléka, i když v různé m íře . Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto matky užívající nebivolol nemají kojit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o vlivu přípravku Nebotruv na fertilitu.

Ramipril

V e studii na zvířatech ramipril neovlivnil fertilitu (viz bod 5.3: Fertilita nebyla narušena ani u samců, ani u samic potkanů).

Nebivolol

Nebivolol neměl žádný vliv na fertilitu potkanů s výjimkou dávek několikanásobně vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka, kdy byly pozorovány nežádoucí účinky na samčí a samičí reprodukční orgány u potkanů a myší (viz bod 5.3). Účinek nebivololu na fertilitu u člověka není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se vlivem na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly s přípravkem Nebotruv provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však třeba vzít v úvahu, že se občas mohou vyskytnout závratě, ospalost a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky jednotlivých složek nebivololu a ramiprilu v klinických studiích, poregistračních studiích bezpečnosti a spontánních hlášeních jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie:

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků jednotlivých složek přípravku Nebotruv

U některých beta - blokátorů byly hlášeny také následující nežádoucí účinky: halucinace, psychózy, zmatenost, studené/cyanotické končetiny, Raynaudův fenomén, suché oči a okulomukokutánní toxicita praktolového typu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 P ředávkování

Neexistují žádné informace o předávkování přípravkem Nebotruv u člověka .

Příznaky předávkování týkající se každé monokomponentní látky a vhodná léčba, jak je uvedeno níže, se vztahuje i na fixní kombinaci v přípravku Nebotruv.

Ramipril

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním inhibitory ACE může patřit nadměr ná periferní vazodilatace

(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba má být podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability, včetně podání agonistů alfa- 1 adrenergních receptorů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamidu ). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z celkové ho oběhu.

Nebivolol

Příznaky

Příznaky předávkování beta - blokátory jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní srdeční insuficience.

Léčba

V případě předávkování nebo hypersenzitivity má být pacient pod pečlivým dohledem a má být léčen na jednotce intenzivní péče. Má mu být kontrolována hladina glukózy v krvi. Vstřebání případných reziduí léku, která mohou být ještě přítomna v gastrointestinálním traktu, lze zabránit výplachem žaludku a podáním aktivního uhlí a laxativ. Může být nutné i umělé dýchání. Bradykardie nebo výraz né vagové reakce mají být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu . Hypotenze a šokový stav mají být léčeny podáním pla smy / náhrad plasmy a, je-li to nutné, také katecholaminy. Proti účinku beta - blokátorů lze působit pomalým intravenózním podáváním isoprenalin -hydrochloridu, počínaje dávkou přibližně 5  g/min, nebo dobutaminu, počínaje dávkou 2,5  g/min, dokud není dosaženo žádoucího účinku. V refrakterní ch případech lze isoprenalin kombinovat s dopaminem.

Pokud se ani tímto způsobem nedosáhne žádoucího účinku, je třeba zvážit intravenózní podání glukagonu v dávce 50 – 100  g/kg i.v. Je-li to nutné, tato injekce se aplikuje znovu do jedné hodiny a poté následuje – je-li to nutné – i.v. infuze glukagonu v dávce 70  g/kg/hod. V kraj ních případech bradykardie rezistentní na léčbu lze zavést kardiostimulátor.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: L éčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, inhibitory ACE, jiné kombinace, ATC kód: dosud nepřiřazen

Přípravek Nebotruv je kombinací ramiprilu, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), a nebivololu (ve formě nebiv olol- hydrochloridu), vysoce selektivního β1 -blokátoru s vazodilatační aktivitou zprostředkovanou oxidem dusnatým (NO). Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než každá z látek samostatně.

Ramipril/Nebivolol

Klinická účinnost a bezpečnost

Otevřená intervenční studie fáze IV (MEIN/22/NeRam -Hyp/001; studie ARTEMISIA) hodnotila účinnost a bezpečnost extemporánní kombinace nebivololu v dávce 5 mg a ramiprilu v dávce 2,5 mg,

5 mg nebo 10 mg u hypert enzních pacientů, jejichž krevní tlak nebyl kontrolován monoterapi í nebivololem v dávce 5 mg nebo ramiprilem v dávce 5 mg. Po 12 týdnech léčby poskytla extemporánní kombinace statisticky významné průměrné snížení vsedě měřeného systolického a diastolického krevního tlaku o -19,2 (± 8,62) mmHg a -16,3 (± 7,99) mmHg, v uvedeném pořadí, oproti výchoz í hodnotě (tj. hodnotám naměřeným po 4 týdnech monoterapie buď nebivololem v dávce 5 mg, nebo ramiprilem v dávce 5 mg). Extemporánní kombinace nebivololu v dávce 5 mg a ramiprilu v dávce

2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg jednou denně byla bezpečná a dobře tolerovaná a byla v souladu se známým bezpečnostním profilem obou monoterapií.

Ramipril

Mechanismus účinku

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I

(synonyma : angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a zároveň rozklad aktivního vazodilatátoru bradykininu . Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice rozkladu bradykininu vedou k vazodilataci.

Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii inhibitor y ACE byla nižší u pacientů černošského

původu (afro-karibské populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u pacientů jiného původu . V klinických studiích zahrnujících kombinovanou terapii však nebyla pozorována snížená účinnost.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:

Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obecně nedochází k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a ni v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a v e stoje bez kompenzace zvýšením srdeční frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během 1 až 2 hodin . M aximálního účinku jednorázové dávky je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin po perorálním podání. A ntihypertenzní účinek jednorázové dávky obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při kontinuální léčbě ramiprilem je ob ecně pozorován po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobé léčbě trvající 2 roky.

Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný návrat vzestupu krevního tlaku.

Nebivolol

Mechanismus účinku

Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR -nebivololu (nebo d-nebivololu) a RSSS-nebivololu

(nebo l- nebivololu). Kombinuje dva farmakologické účinky:

Je kompetitivním a vysoce selektivním β1 - blokátorem: tento účinek je přičítán SRRR -enantiomeru

(d-enantiomeru).

V důsledku interakce s dráhou L-arginin/oxid dusnatý má vazodilatační vlastnosti.

Farmakodynamické účinky

Jednorázové a opakované dávky nebivololu snižuj í u normotenzních jedinců i hypertenzních pacientů srdeční frekvenci a krevní tlak v klidu i při zátěži . Antihyper tenzní účinek přetrvává i při chronické léčbě.

Při podávání terapeutických dávek nevykazuje nebivolol alfa-adrenergní antagonismus.

Během akutní a chronické léčby nebivololem je u pacientů s hypertenzí systémová vaskulární rezistence snížená.

Navzdory snížení srdeční frekvence může být snížení srdečního výdeje v klidu a při zátěži omezeno v důsledku zvýšení tepového objemu. Klinický význam těchto hemodynamických rozdílů ve srovnání s dalšími β1 - blokátory nebyl plně objasněn.

U pacientů s hypertenzí zvyšuje nebivolol vaskulární odpověď na acetylcholin (ACh) zprostředkovanou NO, která je u pacientů s endoteliální dysfunkcí snížená.

Experimenty in vitro a in vivo u zvířat pro kázaly, že nebivolol nemá žádnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu.

Experimenty in vitro a in vivo u zvířat pro kázaly, že farmakologické dávky nebivololu nemají žádný stabilizující účinek na membrány.

U zdravých dobrovolníků nemá nebivolol žádný významný vliv na maximální výkonnost při zátěži ani na vytrvalost.

Dostupné klinické a p ř edklinické údaje u pacientů s hypertenzí neprokázaly nepřízni vý vliv nebivololu na erektilní funkci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Byla provedena jedna bioekvivalenční studie u zdravých dobrovolníků za účelem srovnání přípravku

Nebotruv 10 mg/5 mg potahované tablety s ob ěma samostatnými látkami podávanými jako extemporánní kombinace, studie prokázala bioekvivalenci z hlediska parametrů AUC a Cmax.

Absorpce

Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě vylučování močí

je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněn a přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo

2 – 4 hodiny po podání ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po podání obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Oba enantiomery nebivololu se po perorálním podání rychle vstřebávají. Vstřebávání nebivololu není ovlivněno potravou; nebivolol může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Biologická dostupnost nebivololu po perorálním podání je v průměru 12 % u jedinců s rychlým metabolismem a je v podstatě úplná u jedinců s pomalým metabolismem. V ustáleném stavu a při stejné dávce je maximální plasmatická koncentrace nezměněného nebivololu přibližně 23krát vyšší u jedinců s pomalým metabolismem než u než u jedinců s rychlým metabolismem.

Při zohlednění nezměněné léčiv é látky a aktivních metabolit ů , je rozdíl v maximálních plazmatických koncentracích 1,3 až 1,4násobný. S ohledem na variabilitu rychlosti metabolismu m á být dávkování nebivololu vždy upraveno podle individuálních požadavků každého pacienta: jedinci s pomalým metabolismem mohou proto potřebovat nižší dávky.

Distribuce

P řibližně 73 % ramiprilu se váže na sérové proteiny, v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

V plazmě jsou oba enantiomery nebivololu vázány převážně na albumin.

Vazba na plazmatické proteiny činí 98,1 % u SRRR -nebivololu a 97,9 % u RSSS-nebivololu.

Biotransformace

Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Nebivolol je rozsáhle metabolizován, a to z části na účinné hydroxy -metabolity. Nebivolol je metabolizován cestou alicyklické a aromatické hydroxylace, N- dealkylace a glukuronidace; kromě toho vznikají také glukuronidy hydroxy- metabolitů. Metabolismus nebivololu skrze aromatickou hydroxylaci podléhá genetickému oxidativnímu polymorfismu závislému na CYP2D6.

Eliminace

Metabolity ramiprilu jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Vzhledem k silné saturovatelné vazb ě na

ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých plazmatických koncentracích.

Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl efektivní poločas ramiprilátu 13–

17 hodin p ři dávkách 5 –10 mg a delší při nižší dáv ce 2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas enantiomerů nebivololu v průměru 10 hodin.

U jedinců s pomalým metabolismem je 3–5krát delší. U jedinců s rychlým metabolismem jsou plazmatické hladiny RSSS- enantiomeru mírně vyšší než hladiny SRRR - enantiomeru. U jedinců s pomalým metabolismem je tento rozdíl větší. U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas hydroxy - metabolitů obou enantiomerů v průměru 24 hodin a u jedinců s pomalým metabolismem je přibližně dvakrát delší .

Ustálených plazmatických hladin nebivololu je u většiny jedinců (s rychlým metabolismem) dosaženo do 24 hodin a u hydroxy- metabolitů pak do několika dnů.

Jeden týden po podání se 38 % dávky vylučuje močí a 48 % stolicí. Množství nezměněného nebivololu vyloučené močí je nižší než 0,5 % dávky.

Linearita/Nelinearita

Plazmatické koncentrace nebivololu jsou úměrné dávce v rozmezí 1 a ž 30 mg. Farmakokinetika nebivololu není ovlivněna věkem.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu je úměrná clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u osob s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace ramiprilátu se však u těchto pacientů neliší od koncentrace u osob s normální funkcí jater.

Kojení

Po jednorázové perorální dávce ramiprilu nebyla v mateřském mléce zjištěna detekovatelná hladina ramiprilu a jeho metabolitu. Vliv opakovaných dávek však není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinací nebivolol/ramipril.

Ramipril

Bylo zjištěno, že perorální podání ramiprilu u hlodavců a psů nevykazuje akutní toxicitu.

Studie zahrnující chronické perorální podávání byly prováděny na potkanech, psech a opicích.

U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

Jako projev farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo u psů a opic při denních dávkách od

250 mg/kg/den zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu.

Potkani, psi a opice tolerovali denní dávky 2; 2,5 a 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých potkanů , kterým byla podána jednorázová dávka ramiprilu, bylo pozorováno ireverzibilní poškození ledvin.

Studie reprodukční toxicity u potkanů, králíků a opic neodhalily žádné teratogenní vlastnosti.

Fertilita nebyla narušena ani u samců, ani u samic potkanů.

Podávání ramiprilu samicím potkanů během fetálního období a laktace vedlo u potomstva k nevratnému poškození ledvin (dilataci ledvinové pánvičky) při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani genotoxické vlastnosti ramiprilu.

Nebivolol

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Nežádoucí účinky na reprodukční funkce byly zaznamenány pouze při vysokých dávkách, několikanásobně překračujících maximální doporučenou dávku pro člověka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Kukuřičný škrob

Hypromelóza

Polysorbát 80

Natrium-stearyl-fumarát

Potah tablety:

OPADRY růžová, u přípravku Nebotruv 2,5 mg/5 mg, slože ní:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Červený oxid železitý (E 172)

Karmín (E 120)

OPADRY žlutá, u přípravku Nebotruv 5 mg/5 mg, složení:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

Žlutý oxid železitý (E 172)

OPADRY bílá, u přípravku Nebotruv 10 mg/5 mg, složení:

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuj e se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

U chovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou dodávány v OPA/Al/PVC//Al blistrech.

Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg,

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Nebotruv 2,5 mg/5 mg potahované tablety: 58/094/25-C

Nebotruv 5 mg/5 mg potahované tablety: 58/095/25-C

Nebotruv 10 mg/5 mg potahované tablety: 58/096/25-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 5. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 5. 2026