Nintedanib

SPC234231

Sp. zn. sukls249023/2024, sukls249024/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nintedanib Teva GmbH 100 mg měkké tobolky

Nintedanib Teva GmbH 150 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nintedanib Teva GmbH 100 mg měkké tobolky

Jedna měkká tobolka obsahuje 100 mg nintedanibu (ve formě nintedanib-esilátu).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 100mg měkká tobolka obsahuje 3,84 mg sójového lecitinu.

Nintedanib Teva GmbH 150 mg měkké tobolky

Jedna měkká tobolka obsahuje 150 mg nintedanibu (ve formě nintedanib-esilátu).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 150mg měkká tobolka obsahuje 5,75 mg sójového lecitinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka (tobolka)

Nintedanib Teva GmbH 100 mg měkké tobolky

Nintedanib Teva GmbH 100 mg měkké tobolky jsou světle růžové neprůhledné oválné měkké tobolky o délce přibližně 16 mm, s vyznačením TV8205 .

Nintedanib Teva GmbH 150 mg měkké tobolky

Nintedanib Teva GmbH 150 mg měkké tobolky jsou hnědé neprůhledné oválné měkké tobolky o délce přibližně 18 mm, s vyznačením TV8206 .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Nintedanib Teva GmbH je indikován k léčbě dospělých s idiopatickou plicní fibrózou (IPF).

Přípravek Nintedanib Teva GmbH je také indikován k léčbě dospělých s jinými chronickými fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy ( interstitial lung diseases , ILD) s progresivním fenotypem (viz bod 5.1).

Přípravek Nintedanib Teva GmbH je indikován k léčbě dětí a dospívajících od 6 do 17 let s klinicky významnými progredujícími fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy (ILD) (viz body 4.2 a 5.1).

Přípravek Nintedanib Teva GmbH je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí 6 let a starších se systémovou sklerodermií s přidruženým intersticiálním plicním procesy (s ystemic sclerosis associated interstitial lung disease , SSc-ILD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí: Léčbu mohou zahájit pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou onemocnění, k jejichž léčbě je přípravek Nintedanib Teva GmbH schválen.

Pediatričtí pacienti: Léčba má být zahájena až po zapojení multidisciplinárního týmu (lékaři, radiologové, patologové) se zkušenostmi v diagnostice a léčbě fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (ILD).

Dávkování

Dospělí

• Idiopatická plicní fibróza (IPF)

• Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem

• Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD)

Doporučená dávka je 150 mg přípravku Nintedanib Teva GmbH dvakrát denně podaných s odstupem přibližně

12 hodin.

Dávku 100 mg dvakrát denně je doporučeno používat pouze u pacientů, kteří netolerují dávku 150 mg dvakrát denně.

Jestliže dojde k vynechání dávky, je třeba podávání obnovit podáním doporučené dávky v následujícím plánovaném termínu . Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient ne smí užít dodatečnou dávku. Doporučená maximální denní dávka 300 mg nesmí být překročena.

Úprava dávky

Kromě případné symptomatické léčby může zvládání nežádoucích účinků nintedanibu (viz body 4.4 a 4.8) zahrnovat snížení dávky a dočasné přerušení podávání do doby, než je příslušný nežádoucí účinek zvládnut do té míry, že lze pokračovat v léčbě. V léčbě přípravkem Nintedanib Teva GmbH lze pokračovat podáváním plné dávky (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) nebo snížené dávky (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů ). Pokud dospělý pacient netoleruje dávku 100 mg dvakrát denně, léčbu přípravkem Nintedanib Teva

GmbH je třeba ukončit.

Pokud průjem, nauzea a/nebo zvracení přetrvávají navzdory náležité podpůrné léčbě (včetně antiemetické), může být nezbytné sníž it dávku nebo přeruš it léčb u . Léčbu je možné znovu zahájit sníženou dávkou (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) nebo plnou dávkou (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů ). V případě přetrvávajícího těžkého průjmu, nauzey a/nebo zvracení navzdory symptomatické léčbě má být léčba přípravkem Nintedanib Teva GmbH ukončena (viz bod 4.4).

V případě přerušení z důvodu zvýšených hladin aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy

(ALT) > 3x horní hranice normálních hodnot ( upper limit of normal , ULN) lze při návratu hladin aminotransferáz na výchozí hodnotu obnovit léčbu přípravkem Nintedanib Teva GmbH podáním snížené dávky (100 mg dvakrát denně u dospělých pacientů) a dávku následně zvýšit na plnou výši (150 mg dvakrát denně u dospělých pacientů ) (viz body 4.4 a 4.8).

Specifická doporučení ke snížení dávky k léčbě nežádoucích účinků u pediatrické populace jsou uvedena v tabulce 1.

Děti a dospívající ve věku od 6 do 17 let

• Léčba klinicky významných progredujících fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (ILD)

• Léčba systémové sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc -ILD)

Růst musí být pravidelně monitorován a u pacientů s otevřenými epifýzami se doporučuje jednou ročně posoudit změny růstových plotének pomocí zobrazovacího vyšetření. Přerušení léčby se má zvážit u pacientů, u nichž se vyvinou známky poruchy růstu nebo změny epifyzárních růstových plotének (viz body 4.4 a 4.8).

Minimálně jednou za 6 měsíců až do ukončení vývoje dentice se musí pravidelně provádět orální zubní vyšetření (viz body 4.4 a 4.8).

Doporučená dávka přípravku Nintedanib Teva GmbH je u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let založena na tělesné hmotnosti pacienta a podává se dvakrát denně s odstupem přibližně 12 hodin (viz tabulka

1). V průběhu léčby má být dávka upravována podle tělesné hmotnosti a vývoje léčby .

Tabulka 1: Doporučená dávka přípravk u Nintedanib Teva GmbH a doporučená snížená dávka v miligramech (mg) podle tělesné hmotnosti v kilogramech (kg) u pediatrických pacientů ve věku od 6 do

17 let

Childa nežádoucích

Pro dávkování, kterého nelze s tímto léčivým přípravkem dosáhnout, jsou k dispozici léčivé přípravky obsahující nintedanib ve vhodnějších silách.

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů nebyly zjištěny celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti. U starších pacientů není třeba dávku a priori upravovat. U pacientů ve věku ≥ 75 let existuje větší pravděpodobnost, že ke zvládnutí nežádoucích účinků bude třeba dávku snížit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat zahajovací dávku. Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika nintedanibu nebyl y u dospělých a

pediatrických pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) studovány.

Porucha funkce jater

U dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha ) je doporučená dávka přípravku Nintedanib Teva GmbH 100 mg dvakrát denně v rozmezí přibližně 12 hodin. U pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) se doporučuje nižší počáteční dávka (viz tabulka 1). U dospělých a pediatrických pacientů s lehkou poruchou funkce jater ( třída A dle Childa a Pugha) je třeba jako nástroj ke zvládání nežádoucích účinků zvážit přerušení nebo ukončení léčby. Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u dospělých a pediatrických pacientů s poruchou funkce jater klasifikovanou jako třída B a C dle Childa a Pugha . Léčba dospělých a pediatrických pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha ) nebo těžkou ( třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater nintedanibem se nedoporučuje (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u pediatrických pacientů do 6 let. Proto se léčba přípravkem Nintedanib Teva GmbH nintedanibem u dětí do 6 let nedoporučuje. Nintedanib nebyl studován u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 13,5 kg, a proto se u této populace nedoporučuje (viz bod 5.1).

Způsob podání

Přípravek Nintedanib Teva GmbH je určen k perorálnímu podání. Tobolky je třeba užívat s jídlem, spolknout celé s vodou a nežvýkat. Tobolka se ne smí otevírat ani drtit (viz bod 6.6).

Tobolky přípravku Nintedanib Teva GmbH lze užívat s malým množstvím (jednou čajovou lžičkou) měkkého jídla, např. jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku, chladného nebo o pokojové teplotě; tobolka se musí okamžitě bez žvýkání spolknout, aby bylo zajištěno, že tobolka zůstane neporušená.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství (viz bod 4.6).

• Hypersenzitivita na nintedanib, arašídy nebo sóju, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Gastrointestinální poruchy

Průjem

Průjem byl v klinických hodnoceních nejčastějším hlášeným gastrointestinálním nežádoucím účinkem (viz bod

4.8). U většiny pacientů se jednalo o nežádoucí účinek lehké až střední intenzity a objevoval se během prvních

3 měsíců léčby.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné případy průjmu vedoucí k dehydrataci a poruchám rovnováhy elektrolytů. Pacienty je třeba při prvních známkách léčit adekvátní hydratací a léčivými přípravky proti průjmu, např. loperamidem, přičemž může být nutné snížit dávku nebo přerušit léčbu. V léčbě nintedanibem lze pokračovat podáváním snížené dávky nebo plné dávky (viz bod 4.2) . Pokud těžký průjem přetrvává navzdory symptomatické léčbě, je třeba léčbu nintedanibem ukončit.

Nauzea a zvracení

Nauzea a zvracení byly často hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky (viz bod 4.8). U většiny pacientů byly nauzea a zvracení lehké až střední intenzity. V klinických hodnoceních vedla nauzea k ukončení podávání nintedanibu až u 2,1 % pacientů, zvracení vedlo k ukončení podávání nintedanibu až u 1,4 % pacientů.

Pokud příznaky přetrvávají i přes odpovídající podpůrnou péči (včetně antiemetické léčby), může být nutné snížit dávku nebo léčbu přerušit. V léčbě lze pokračovat podáváním snížené dávky nebo plné dávky (viz bod

4.2 Úprava dávky) . Pokud závažné příznaky přetrvávají, je třeba léčbu nintedanibem ukončit.

Funkce jater

Bezpečnost a účinnost nintedanibu nebyly studovány u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) nebo těžkou (třída C dle Childa a Pugha ) poruchou funkce jater. Léčba nintedanibem se proto u těchto pacientů nedoporučuje (viz bod 4.2). Vzhledem ke zvýšené expozici se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater ( třída

A dle Childa a Pugha) může zvýšit riziko nežádoucích účinků. U dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater ( třída A dle Childa a Pugha ) se doporučuje léčba sníženou dávkou nintedanibu (viz body 4.2 a 5.2).

Při léčbě nintedanibem byly pozorovány případy lékem indukovaného poškození jater včetně závažného poškození jater s fatálními následky. K většině jaterních příhod došlo během prvních tří měsíců léčby. Hladiny jaterních aminotransferáz a bilirubinu je tedy třeba vyšetřit před zahájením léčby a během prvního měsíce léčby nintedanibem. Pacienti mají pak být monitorováni v pravidelných intervalech během následujících dvou měsíců léčby a pravidelně poté (např. při každé kontrole pacienta) nebo dle klinické indikace.

Zvýšení hladin jaterních enzymů (ALT, AST, alkalická fosfatáza v krvi (ALKP), gamaglutamyltransferáza

(GGT), viz bod 4.8) a bilirubinu bylo ve většině případů po snížení dávky nebo přerušení podávání přípravku reverzibilní. Jsou- li zjištěny zvýšené hladiny aminotransferáz (AST nebo ALT) > 3x ULN, doporučuje se snížit dávku nebo přerušit léčbu nintedanibem a pacienta je třeba pečlivě sledovat. P o návratu hladin aminotransferáz na výchozí hodnotu lze v léčbě nintedanibem pokračovat podáváním plné dávky nebo léčbu obnovit podáváním snížené dávky, kterou lze následně zvýšit na plnou výši (viz bod 4.2 Úprava dávky). Pokud se kterékoli zvýšení hodnot jaterních testů pojí s klinickými známkami nebo příznaky poškození jater, např.

žloutenkou, je třeba léčbu nintedanibem trvale ukončit. Je třeba vyšetřit jiné možné příčiny zvýšení hladin jaterních enzymů.

Dospělí pacienti s nízkou tělesnou hmotností (<65 kg), asijská populace a ženy jsou vystaveni vyššímu riziku zvýšení hladin jaterních enzymů. Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem pacientů, což může také vést ke zvýšenému riziku rozvoje vyšších hladin jaterních enzymů (viz bod 5.2). Doporučuje se pečlivě sledovat pacienty s těmito rizikovými faktory.

Funkce ledvin

Po podání nintedanibu byly hlášeny případy poruchy funkce ledvin/renálního selhání, v některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8).

Během léčby nintedanibem je třeba pacienty sledovat a zvláštní pozornost přitom věnovat pacientům vykazujícím rizikové faktory pro poruchu funkce ledvin/renální selhání. Pokud dojde k poruše funkce ledvin/renálnímu selhání, je třeba zvážit úpravu léčby (viz bod 4.2, Úprava dávky).

Krvácení

Inhibice receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení.

Pacienti se známým rizikem krvácení, včetně pacientů s dědičnou predispozicí ke krvácení nebo pacientů, kterým byly podávány plné dávky antikoagulační léčby, nebyli do klinických hodnocení zařazeni. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nezávažné a závažné příhody krvácení, z nichž některé byly fatální (bez ohledu na to, zda pacienti užívali nebo neužívali antikoagulancia nebo jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat krvácení). Tyto pacienty lze proto nintedanibem léčit pouze tehdy, jestliže předpokládaný přínos převažuje nad možným rizikem.

Arteriální tromboembolické příhody

Pacienti s anamnézou nedávného infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody byli z klinických hodnocení vyřazeni.

V klinických hodnoceních s dospělými pacienty byly arteriální tromboembolické příhody hlášeny s nízkou frekvencí (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 2,5 % u nintedanibu versus 0,7 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 0,9 % u nintedanibu versus 0,9 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 0,7 % u nintedanibu versus 0,7 % u placeba). V klinických hodnoceních INPULSIS došlo ve skupině s nintedanibem k infarktu myokardu u vyššího procenta pacientů (1,6 %) v porovnání se skupinou s placebem (0,5 %), zatímco nežádoucí příhody odrážející ischemickou chorobu srdeční byly mezi skupinami s nintedanibem a placebem

vyrovnané. V klinickém hodnocení INBUILD byl infarkt myokardu pozorován s nízkou frekvencí: 0,9 % u nintedanibu versus 0,9 % u placeba. V klinickém hodnocení SENSCIS byl infarkt myokardu pozorován s nízkou frekvencí ve skupině s placebem (0,7 %), nebyl ale pozorován ve skupině s nintedanibem.

Opatrnosti je zapotřebí při léčbě pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, včetně pacientů se známou ischemickou chorobou srdeční. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek nebo příznaků akutní ischemie myokardu, je třeba zvážit přerušení léčby.

Aneurysmata a arteriální disekce

Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání nintedanibu toto riziko pečlivě zvážit.

Venózní tromboembolie

V klinických hodnoceních nebylo u pacientů léčených nintedanibem zjištěno žádné zvýšení rizika venózní tromboembolie. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu se u pacientů může zvýšit riziko tromboembolických příhod.

Gastrointestinální perforace a ischemická kolitida

V klinických hodnoceních u dospělý ch pacient ů byla frekvence pacientů s perforací v obou léčebných skupinách až 0,3 %. Vzhledem k mechanismu účinku nintedanibu mohou mít pacienti zvýšené riziko gastrointestinálních perforací. Případy gastrointestinálních perforací a ischemické kolitidy, z nichž některé byly fatální, byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. Z vláštní péče je zapotřebí při léčbě pacientů po předchozí operaci břicha, s předchozí anamnézou peptických vředů, divertikulárního onemocnění nebo souběžného podávání kortikosteroidů či nesteroidních antiflogistik (NSAID). Léčbu nintedanibem je možné zahájit nejdříve

4 týdny po operaci břicha. U pacientů, u kterých dojde ke gastrointestinální perforaci nebo ischemické kolitidě, je třeba léčbu nintedanibem trvale ukončit. Výjimečně lze nintedanib znovu nasadit po úplném odeznění ischemické kolitidy a pečlivém zhodnocení stavu pacienta a jiných rizikových faktorů.

Nefrotická proteinurie a trombotická mikroangiopatie

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů nefrotické proteinurie, a to s poruchou funkce ledvin či bez ní. Histologické nálezy v jednotlivých případech odpovídaly glomerulární mikroangiopatii s renálními tromby nebo bez nich. Po vysazení nintedanibu bylo pozorováno vymizení příznaků, v některých případech s reziduální proteinurií. U pacientů, u kterých se vyvinou známky nebo příznaky nefrotického syndromu, je třeba zvážit přerušení léčby.

Inhibitory dráhy VEGF jsou spojovány s trombotickou mikroangiopatií (TMA), což se týká i velmi malého počtu případů hlášených u nintedanibu. Pokud jsou u pacienta léčeného nintedanibem zjištěny laboratorní nebo klinické nálezy poukazující na TMA, má být léčba nintedanibem ukončena a provedeno důkladné vyšetření přítomnosti TMA.

Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie (PRES)

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik případů syndromu reverzibilní posteriorní encefalopatie

(PRES).

PRES je neurologické onemocnění (potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí), které se může projevovat bolestí hlavy, hypertenzí, poruchami zraku, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností a dalšími vizuálními a neurologickými poruchami a může být fatální. PRES byl hlášen u dalších inhibitorů VEGF. Při podezření na

PRES musí být léčba nintedanibem ukončena. Zkušenosti s opětovným zahájením léčby nintedanibem u pacientů s předchozím výskytem PRES nejsou k dispozici, a proto má být znovuzahájení léčby ponecháno na rozhodnutí lékaře.

Hypertenze

Podávání nintedanibu může zvýšit krevní tlak. P ravidelně a dle klinické indikace je třeba měřit s ystémový krevní tlak.

Plicní hypertenze

Údaje o použití nintedanibu u pacientů s plicní hypertenzí jsou omezené. Pacienti s významnou plicní hypertenzí (srdeční index ≤ 2 l/min/m 2 nebo parenterální epoprostenol/treprostinil nebo významné pravostranné srdeční selhání) byli z klinických hodnocení INBUILD a SENSCIS vyřazeni.

Nintedanib nemají užívat pacienti s těžkou plicní hypertenzí. U pacientů s lehkou až středně těžkou plicní hypertenzí se doporučuje pečlivé sledování.

Komplikace při hojení ran

V klinických hodnoceních nebyla zjištěna zvýšená frekvence narušeného hojení ran. Na základě mechanismu účinku může nintedanib narušit hojení ran. Nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly specificky účinek nintedanibu na hojení ran. Léčbu nintedanibem je proto možné zahájit nebo - v případě perioperačního přerušení - obnovit pouze na základě klinického zvážení adekvátního hojení ran.

Společné podávání s pirfenidonem

Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla u pacientů s IPF zkoumána souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem. Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem a pirfenidonem (viz bod 5.2). S ohledem na podobnost bezpečnostních profilů obou léčivých přípravků lze očekávat aditivní nežádoucí účinky včetně gastrointestinálních a jaterních nežádoucích účinků. Poměr přínosu a rizika nebyl u souběžné léčby s pirfenidonem stanoven.

Účinek na QT interval

V programu klinického hodnocení nebylo prokázáno prodloužení QT intervalu nintedanibem (bod 5.1).

Vzhledem k tomu, že u některých jiných inhibitorů tyrozinkinázy byl prokázán účinek na QT, je třeba opatrnosti, pokud je nintedanib podáván pacientům, u kterých by mohlo dojít k prodloužení QTc.

Alergická reakce

Je známo, že potraviny obsahující sóju způsobují u osob s alergií na sóju alergické reakce (viz bod 4.3) , včetně závažné anafylaxe. U pacientů se známou alergií na bílkoviny obsažené v arašídech existuje zvýšené riziko závažných reakcí na přípravky obsahující sóju.

Pediatrická populace

Údaje o použití nintedanibu u pediatrických pacientů jsou omezené na malou podskupinu fibrotizujících intersticiálních plicních procesů (viz bod 5.1). Tato podskupina nezahrnuje všechny etiologie související s progredujícími fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy u pediatrických pacientů.

U pediatrických pacientů existuje větší nejistota týkající se rozsahu léčebného přínosu než u dospělých.

Výše uvedená bezpečnostní opatření pro dospělé pacienty je nutné dodržovat také u pediatrické populace.

Specifická doporučení ke snížení dávky u pediatrické populace jsou uvedena v tabulce 1.

Zvláštnosti u pediatrické populace jsou podrobně uvedené níže:

Vývoj kostí a růst

V předklinických studiích byly pozorovány reverzibilní změny růstových plotének (viz bod 5.3). V pediatrickém klinickém hodnocení nebylo během podávání nintedanibu pozorováno významné zpomalení růstu. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti nejsou u pediatrických pacientů dostupné.

Růst musí být pravidelně monitorován a u pacientů s otevřenými epifýzami se doporučuje jednou ročně posouzení změn růstových plotének pomocí zobrazovacího vyšetření. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji známek poruchy růstu nebo změn epifyzárních růstových plotének, je třeba zvážit přerušení léčby.

Poruchy vývoje zubů

V předklinických studiích byly pozorovány poruchy vývoje zubů (viz bod 5.3). V pediatrickém klinickém hodnocení se riziko poruch vývoje zubů nepotvrdilo.

Jako preventivní opatření je nutné alespoň jednou za 6 měsíců pravidelně provádět orální zubní vyšetření, a to až do dokončení vývoje dentice.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Glykoprotein P (P-gp)

Nintedanib je substrát P-gp (viz bod 5.2). Ve specifické lékové interakční studii došlo při společném podávání se silným inhibitorem P- gp ketokonazolem ke zvýšení expozice nintedanibu 1,61krát vzhledem k AUC a

1,83krát vzhledem k C . V lékové interakční studii s e silným induktorem P-gp rifampicinem došlo při max společném podávání s rifampicinem v porovnání s podáváním samotného nintedanibu k poklesu expozice nintedanibu na 50,3 % vzhledem k AUC a na 60,3 % vzhledem k C . Při společném podávání s nintedanibem max mohou silné inhibitory P- gp (např. ketokonazol, erythromycin nebo cyklosporin) zvýšit expozici nintedanibu.

V takových případech je třeba pečlivě sledovat, zda pacienti nintedanib snášejí. Léčba nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo ukončení léčby nintedanibem (viz bod 4.2).

Silné induktory P- gp (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná) mohou snižovat expozici nintedanibu. Je třeba zvážit výběr alternativního souběžně podávaného léčivého přípravku, který nemá žádný nebo má minimální potenciál indukovat P-gp.

Enzymy cytochromu (CYP)

CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře. V předklinických studiích nintedanib a jeho metabolity, volná kyselá frakce BIBF 1202 a její glukuronid BIBF 1202, neinhibovaly ani neindukovaly enzymy CYP (viz bod 5.2). Pravděpodobnost lékových interakcí s nintedanibem na základě CYP metabolismu je proto považována za nízkou.

Společné podávání s jinými léčivými přípravky

Společné podávání nintedanibu s perorálně podávanými hormonálními antikoncepčními přípravky nezměnilo ve významné míře farmakokinetiku perorálně podávan é antikoncepce (viz bod 5.2).

Společné podávání nintedanibu s bosentanem nijak nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce

Nintedanib může poškozovat lidský plod (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku je třeba poučit, aby se v době, kdy jsou léčeny nintedanibem , vyhnuly otěhotnění a aby používaly vysoce účinné metody antikoncepce při zahájení léčby, během léčby a ještě nejméně 3 měsíce po poslední dávce nintedanibu. Nintedanib nemá významný vliv na plazmatickou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu (viz bod 5.2). Účinnost perorálně podávaných hormonálních antikoncepčních přípravků může být snížena zvracením a/nebo průjmem či jinými stavy, které ovlivňují absorpci. Ženy, které užívají perorálně podávané hormonální antikoncepční přípravky , a u nichž se zmíněné stavy objev í , je třeba poučit, aby používaly alternativní vysoce účinn ou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání nintedanibu těhotným ženám nejsou k dispozici, ale předklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu této léčivé látky (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že nintedanib může poškozovat také lidský plod, nesmí se během těhotenství použít (viz bod 4.3), a před zahájením léčby nintedanibem a v jejím průběhu je nutné podle potřeby provádět těhotenské testy.

Pacientky je třeba poučit, aby v případě, že během léčby nintedanibem otěhotní, informovaly svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže pacientka v průběhu léčby nintedanibem otěhotní, léčba se musí přerušit a pacientka musí být informována o potenciálním nebezpečí pro plod.

Kojení

Informace o vylučování nintedanibu a jeho metabolitů do lidského mateřského mléka nejsou k dispozici.

Předklinické studie prokázaly, že se do mléka kojících samic potkanů vylučují malá množství nintedanibu a jeho metabolitů (≤ 0,5 % podané dávky). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby tímto přípravkem přerušeno.

Fertilita

Předklinické zkoumání nepotvrdilo negativní vliv na fertilitu samců (viz bod 5.3). Subchronické a chronické studie toxicity neposkytly při systémové expozici srovnatelné s maximální doporučenou dávkou pro člověka

(maximum recommended human dose, MRHD) 150 mg dvakrát denně žádné důkazy o negativním vlivu na fertilitu samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nintedanib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby byli v průběhu léčby nintedanibem při řízení a obsluze strojů opatrní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s použitím nintedanibu byly v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh průjem, nauzea a zvracení, bolest břicha, snížená chuť k jídlu, snížení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin jaterních enzymů.

Informace k léčbě vybraných nežádoucích účinků viz bod 4.4.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 2 poskytuje souhrn nežádoucích účinků přípravku dle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a kategorie frekvencí za použití této konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥

1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 : Souhrn nežádoucích účinků dle kategorie frekvencí

Popis vybraných nežádoucích účinků

Průjem

V klinických hodnoceních (viz bod 5.1) byl průjem nejčastěji hlášen ým gastrointestinální m nežádoucím účinkem . U většiny pacientů byl tento nežádoucí účinek lehký až středně těžký. Více než dvě třetiny pacientů s průjmem hlásily jeho první nástup již během prvních tří měsíců léčby. U většiny pacientů byly tyto příhody zvládány protiprůjmovou léčbou, snížením dávky nebo přerušením léčby (viz bod 4.4). Přehled příhod průjmu hlášených v klinických hodnoceních je uveden v tabulce 3:

Tabulka 3 : Průjem v klinických hodnoceních během 52 týdnů

Zvýšené hladiny jaterních enzymů

V klinických hodnoceních INPULSIS byly zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.4) hlášeny u 13,6 % pacientů léčených nintedanibem oproti 2,6 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení INBUILD byly zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášeny u 22,6 % pacientů léčených nintedanibem oproti 5,7 % pacientů užívajících placebo. V klinickém hodnocení SENSCIS byly zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášeny u 13,2 % pacientů léčených nintedanibem v oproti 3,1 % pacientů užívajících placebo. Zvýšené hladiny jaterních enzymů byly reverzibilní a nesouvisely s klinicky prokázanou chorobou jater.

Další informace ke zvláštním populacím, doporučeným opatřením a úpravám dáv kování v případě průjmu a zvýšených hladin jaterních enzymů jsou uvedeny také v bodech 4.4 a 4.2.

Krvácení

V klinických hodnoceních byla frekvence pacientů, u kterých se vyskytlo krvácení, o něco vyšší u pacientů léčených nintedanibem, nebo byla v obou léčebných ramenech srovnatelná (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 10,3 % u nintedanibu versus 7,8 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 11,1 % u nintedanibu versus 12,7 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 11,1 % u nintedanibu versus 8,3 % u placeba).

Nejčastější hlášenou krvácivou příhodou byla nezávažná epistaxe. Závažné krvácivé příhody se vyskytly s nízkou frekvencí ve 2 léčebných skupinách (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 1,3 % u nintedanibu versus 1,4 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 0,9 % u nintedanibu versus 1,5 % u placeba, v klinickém hodnocení SENSCIS o 1,4 % u nintedanibu versus 0,7 % u placeba).

Krvácivé příhody po uvedení přípravku na trh zahrnují mimo jiné krvácení v gastrointestinálním, respiračním a centrálním nervovém systému, přičemž nejvyšší frekvence byla u krvácení v gastrointestinálním traktu (viz bod

4.4).

Proteinurie

V klinických hodnoceních byla frekvence pacientů, u kterých se vyskytla proteinurie, nízká a v obou léčebných ramenech srovnatelná (v klinickém hodnocení INPULSIS šlo o 0,8 % u nintedanibu versus 0,5 % u placeba, v klinickém hodnocení INBUILD o 1,5 % u nintedanibu versus 1,8 % u placeba, v klinickém hodnocení

SENSCIS o 1,0 % u nintedanibu versus 0,0 % u placeba). Nefrotický syndrom nebyl v klinických hodnoceních hlášen. Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno velmi málo případů nefrotické proteinurie, a to s poruchou funkce ledvin či bez ní. Histologické nálezy v jednotlivých případech odpovídaly glomerulární mikroangiopatii s renálními tromby nebo bez nich. Po vysazení nintedanibu bylo pozorováno vymizení příznaků, v některých případech s reziduální proteinurií. U pacientů, u kterých se vyvinou známky nebo příznaky nefrotického syndromu, je třeba zvážit přerušení léčby (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

O bezpečnosti nintedanibu u pediatrických pacientů jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Celkem 39 pacientů ve věku od 6 do 17 let bylo léčeno v randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení trvajícím 24 týdnů; poté následovala nezaslepená léčba nintedanibem s různým trváním (viz bod 5.1). V souladu s bezpečnostním profilem zjištěným u dospělých pacientů s IPF, jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem a SSc- ILD byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u nintedanibu během placebem kontrolované fáze průjem (38,5 %), zvracení (26,9 %), nauzea (19,2 %), bolest břicha (19,2 %) a bolest hlavy (11,5 %).

Hepatobiliární poruchy hlášené u nintedanibu během placebem kontrolované fáze byly poškození jater (3,8 %) a zvýšené jaterní testy (3,8 %). Vzhledem k omezeným údajům není jisté, zda je riziko lék em navozeného poškození jater podobné u dětí jako u dospělých (viz bod 4.4).

Na základě předklinických nálezů byly v pediatrickém klinickém hodnocení jako potenciální rizika monitorovány kosti, růst a vývoj zubů (viz bod y 4.2, 4.4 a 5.3).

Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy na epifyzární růstové ploténce vzniklými při léčbě byl ve 24. týdnu napříč léčebnými skupinami podobný (7,7 % v obou léčebných skupinách). Až do

52. týdne byl procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy: nintedanib/nintedanib 11,5 % a placebo/nintedanib 15,4 %.

Procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy při vyšetření zubů vzniklými při léčbě nebo při zobrazovacích vyšetřeních byl až do 24. týdne 46,2 % ve skupině s nintedanibem a 38,5 % ve skupině s placebem. Do 52. týdne byl procentuální podíl pacientů s patologickými nálezy:

nintedanib/nintedanib 50,0 % a placebo/nintedanib 46,2 %.

Dlouhodobé bezpečnostní údaje u pediatrických pacientů nejsou k dispozici. Existují nejistoty týkající se potenciálního vlivu na růst, vývoj zubů, pubertu a riziko poškození jater.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Pro předávkování nintedanibem neexistuje specifické antidotum ani léčba. U dvou pacientů v onkologickém programu došlo k předávkování maximální dávkou 600 mg dvakrát denně po dobu až osmi dnů. Pozorované nežádoucí účinky byly v souladu se známým bezpečnostním profilem nintedanibu, tedy zvýšené hladiny jaterních enzymů a gastrointestinální příznaky. U obou pacientů tyto nežádoucí účinky odezněly. Ve studiích

INPULSIS byl jeden pacient neúmyslně vystaven dávce 600 mg denně po celkovou dobu 21 dní. V době nesprávného dávkování se vyskytla a odezněla nezávažná nežádoucí příhoda (nazofaryngitida); žádné další příhody hlášeny nebyly. V případě předávkování je třeba přerušit léčbu a zahájit odpovídající obecná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX09

Mechanismus účinku

Nintedanib je malomolekulární inhibitor tyrozinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru

(PDGFR) α a ß, receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1 -3 a VEGFR 1-3.

Kromě toho nintedanib inhibuje Lck (tyrozinkinázu specifickou pro lymfocyty), Lyn (tyrozinkinázu lyn), Src

(protoonkogen tyrozinkinázu src) a CSF1R (receptor kolonie stimulujícího faktoru 1) kinázy. Nintedanib se kompetitivně váže na adenozintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto kináz a blokuje intracelulární signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi remodelace fibrotické tkáně u intersticiálních plicních procesů .

Farmakodynamické účinky

Ve studiích in vitro s humánními buňkami bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, u nichž se předpokládá, že se podílejí na iniciaci patogeneze fibrózy, uvolňování profibrotických mediátorů z monocytoidních buněk periferní krve a polarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy. Bylo rovněž prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy orgánové fibrózy, proliferaci a migraci fibroblastů a jejich transformaci na aktivní fenotyp myofibroblastů a sekreci extracelulární matrix. Ve studiích na zvířat ech vycházejících z řady různých modelů IPF, SSc/SSc -ILD, revmatoidní artritidy s přidruženým intersticiálním plicním procesem (rheumatoid arthritis-associated-(RA)- ILD) a dalších orgánových fibróz bylo prokázáno, že nintedanib má protizánětlivé a antifibrotické účinky na plíce, kůži, srdce, ledviny a játra. Kromě toho vykazoval nintedanib vaskulární aktivitu.

Redukoval apoptózu buněk endotelu z kožních kapilár a zmírňoval remodelaci plicních cév snížením proliferace buněk hladkého svalstva cév, tloušťky stěny plicních cév a procentuálního podílu okludovaných plicních cév.

Klinická účinnost a bezpečnost

Idiopatická plicní fibróza (IPF)

Klinická účinnost nintedanibu byla hodnocena u pacientů s IPF ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se stejným uspořádáním (INPULSIS -1 (1199.32) a

INPULSIS- 2 (1199.34)). Pacienti s výchozí hodnotou FVC <50 % náležité hodnoty (n.h.) nebo s výchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO, korigovanou na koncentraci hemoglobinu) <30 % n.h. byly ze studií vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:2 k léčbě nintedanibem v dávce 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC).

Klíčovými sekundárními cílovými parametry byla změna kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu pomocí dotazníku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a doba do první akutní exacerbace IPF.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (v ml) byla významně snížena u pacientů, kteří byli léčeni nintedanibem, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Výsledný léčebný účinek byl v obou studiích konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 4.

Tabulka 4: Roční míra poklesu FVC (ml) ve studiích INPULSIS -1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina

1 Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů.

CI: interval spolehlivosti

V analýze citlivosti, která předpokládá, že u pacientů s chybějícími údaji v 52. týdnu je pokles FVC po posledním měření, jehož výsledek je znám, stejný jako u všech pacientů na placebu, byl upravený rozdíl v roční míře poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem 113,9 ml/rok (95% CI 69,2; 158,5) ve studii

INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95% CI 37,6; 129,0) ve studii INPULSIS-2.

Vývoj změny oproti výchozí hodnotě v čase u obou léčebných skupin ve studi ích INPULSIS-1 a INPULSIS-2

(souhrnná analýza dat) je znázorněn na obr. 1.

Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC)

V obou studiích INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou definováni jako pacienti s absolutním poklesem FVC do výše 5 % n.h. (prahová hodnota signalizující zvýšené riziko mortality u IPF), významně vyšší ve skupině s nintedanibem než s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách s využitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 5.

Tabulka 5: Podíl pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) v 52. týdnu léčby ve studiích INPULSIS -1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina

1 Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti, u nichž nedošlo k absolutnímu poklesu FVC v % n.h. většímu než

5 % nebo 10 %, v závislosti na prahu a s hodnocením FVC v 52 týdnech.

2 Na základě logistické regrese.

Doba do progrese (absolutní pokles FVC v % n.h. ≥ 10 % nebo úmrtí)

V obou studiích INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší u pacientů léčených nintedanibem než u pacientů na placebu. V souhrnné analýze bylo HR 0,60, což představuje 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty na placebu.

Tabulka 6: Počet pacientů, u nichž během 52 týdnů došlo k absolutnímu poklesu FVC v % n.h.

o ≥10 % nebo úmrtí a doba do progrese ve studiích INPULSIS-1, INPULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina

1 Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah).

2 Na základě log -rank testu.

3 Na základě Coxova regresního modelu.

Změna celkového skóre SGRQ oproti výchozímu v 52. týdnu

V souhrnné analýze studií INPULSIS byla výchozí skóre SGRQ v hodnotě 39,51 ve skupině s nintedanibem a

39,58 ve skupině s placebem. Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a

52. týdnem byla menší u skupiny s nintedanibem (3,53) než u skupiny s placebem (4,96) a rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -1,43 (95% CI: - 3,09, 0,23; p = 0,0923). Celkově je účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný a naznačuje, že se kvalita života zhoršuje méně než u placeba.

Doba do první akutní exacerbace IPF

V souhrnné analýze studií INPULSIS bylo u pacientů, kteří dostávali nintedanib, zjištěno číselně nižší riziko první akutní exacerbace než u pacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 7.

Tabulka 7: Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů a analýza doby do první exacerbace na základě příhod hlášených zkoušejícími ve studi ích INPULSIS-1 a

INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina

1 Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah).

2 Na základě log -rank testu.

3 Na základě Coxova regresního modelu.

V předem specifikované analýze citlivosti byl počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny s placebem (5,7 % pacientů). Analýzou doby do výskytu sledované příhody s využitím souhrnných dat pro příhody potvrzené exacerbace byl zjištěn poměr rizik (hazard ratio, HR) ve výši 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p = 0,0010).

Analýza přež ití

Předem specifikovanou souhrnnou analýzou údajů o přež ití ve studiích INPULSIS se zjistilo, že celková mortalita v průběhu 52 týdnů byla nižší u skupiny s nintedanibem (5,5 % pacientů) než u skupiny s placebem

(7,8 % pacientů). Analýzou doby do úmrtí byl zjištěn HR ve výši 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p = 0,1399).

Výsledky všech cílových parametrů přežití (např. mortalita v průběhu léčby a úmrtí v souvislosti s respiračním selháním) vykazovaly soustavné numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu.

Tabulka 8: Mortalita ze všech příčin během 52 týdnů ve studiích INPULSIS -1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina

1 Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah).

2 Na základě log -rank testu.

3 Na základě Coxova regresního modelu.

Dlouhodobá léčba nintedanibem u pacientů s IPF (INPULSIS -ON)

Do otevřeného pokračování klinického hodnocení nintedanibu bylo zařazeno 734 pacientů s IPF. Pacienti, kteří dokončili 52týdenní léčebné období v klinickém hodnocení INPULSIS, absolvovali léčbu nintedanibem v otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení INPULSIS -ON. Medián doby expozice u pacientů léčených nintedanibem byl v obou klinických hodnoceních, INPULSIS a INPULSIS- ON, 44,7 měsíce (rozsah 11,9 -

68,3). Explorativní cílové parametry účinnosti zahrnovaly roční míru poklesu FVC po dobu 192 týdnů, která byla u všech léčených pacientů - 135,1 (5,8) ml/rok a odpovídala roční míře poklesu FVC u pacientů léčených nintedanibem v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS (- 113,6 ml za rok). Profil nežádoucích účinků nintedanibu v klinickém hodnocení INPULSIS- ON odpovídal profilu nežádoucích účinků v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS.

Pacienti s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (INSTAGE)

INSTAGE bylo multicentrické multinárodní prospektivní randomizované a dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (DLCO ≤ 35 % n.h.)

prováděné po dobu 24 týdnů. Celkem 136 pacientů bylo léčeno nintedanibem v monoterapii. Výsledek primárního cílového parametru ukázal ve 12. týdnu na základě upravené průměrné změny oproti výchozímu stavu snížení celkového skóre St Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) o -0,77 jednotek. Post hoc porovnáním bylo prokázáno, že pokles FVC u těchto pacientů byl shodný s poklesem FVC u pacientů s méně závažným onemocněním léčených nintedanibem v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS.

Profil bezpečnosti a snášenlivosti nintedanibu u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí byl shodný s profilem zjištěným v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS.

Další data z klinického hodnocení fáze IV INJOURNEY s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně a s přidáním pirfenidonu

Souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem byla zkoumána v explorativním, otevřeném, randomizovaném klinickém hodnocení nintedanibu podávaného v dávce 150 mg dvakrát denně s přidáním pirfenidonu (v dávce titrované na 801 mg třikrát denně) v porovnání s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně v monoterapii u 105 randomizovaných pacientů po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů s gastrointestinálními nežádoucími účinky od výchozího stavu do týdne 12.

Gastrointestinální nežádoucí účinky byly časté a odpovídaly stanovenému bezpečnostnímu profilu obou přípravků. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených pirfenidonem přidaným k nintedanibu oproti nintedanibu v monoterapii byl průjem, nauzea a zvracení.

Průměrné (SE) absolutní změny FVC od výchozího stavu do týdne 12 byly −13,3 (17,4) ml u pacientů léčených nintedanibem s přidáním pirfenidonu (n = 48) v porovnání s −40,9 (31,4) ml u pacientů léčených nintedanibem v monoterapii (n = 44).

Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem

Klinická účinnost nintedanibu byla zkoumána u pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s

progresivním fenotypem ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (INBUILD). Pacienti s IPF byli vyloučeni. Pacienti s klinickou diagnózou chronického fibrotizujícího ILD byli zařazeni, pokud vyšetření HRCT prokázalo relevantní rozsah fibrózy (více než 10 % fibrotického postižení) a vykazovali klinické známky progrese (definované jako ≥ 10% pokles FVC, ≥ 5% pokles FVC a <10% zhoršením příznaků nebo výsledků na HRCT, či zhoršení příznaků a zhoršení výsledků na

HRCT, vše běhe m 24 měsíců před screeningem). Pacienti museli mít hodnotu FVC větší nebo rovnou 45 % n.h. a hodnotu DLCO o 30 % až méně než 80 % n.h. Pacienti museli mít progresi onemocnění navzdory léčbě považované v rámci klinické praxe za přiměřenou relevantnímu ILD pacienta.

K podávání buď nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba po dobu alespoň 52 týdnů bylo randomizováno celkem 663 pacientů, a to v poměru 1:1. Medián expozice nintedanibu po celou dobu trvání klinického hodnocení byl 17,4 měsíce a průměrná expozice nintedanibu po celou dobu trvání klinického hodnocení byla 15,6 měsíce. Randomizace byla stratifikována na základě fibrotického nálezu z vyšetření HRCT hodnoceného centrálními hodnotiteli. Randomizováno bylo 412 pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie na HRCT (usual interstitial pneumonia, UIP) a 251 pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT. V tomto klinickém hodnocení byly k analýze definovány 2 koprimární populace: všichni pacienti (celková populace) a pacienti s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie na HRCT (UIP). Pacienti s jinými fibrotickými změnami na HRCT představovali „doplňkovou“ populaci.

Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) (v ml) během

52 týdnů. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna celkového skóre dotazníku King’s

Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) od výchozího stavu do 52. týdne, doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí během 52 týdnů a doba do úmrtí během 52 týdnů.

Pacienti měli průměrný (směrodatná odchylka [SD, min- max]) věk 65,8 (9,8; 27–87) let a průměrnou hodnotu

FVC 69,0 % n.h. (15,6; 42 – 137). Základní klinické diagnózy ILD ve skupinách zastoupených v klinickém hodnocení byly hypersenzitivní pneumonitida (26,1 %), autoimunitní ILD (25,6 %), idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie (18,9 %), neklasifikovatelná idiopatická intersticiální pneumonie (17,2 %) a jiná ILD

(12,2 %).

Klinické hodnocení INBUILD nebylo navrženo a ani síla testu v něm použitého nebyla nastavena k tomu, aby se prokázal přínos nintedanibu v podskupinách se specifickými diagnózami. Konzistentní účinky byly prokázány v podskupinách s diagnózou ILD. Zkušenosti s nintedanibem u velmi vzácných progresivních fibrotizujících ILD jsou omezené.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (v ml) během 52 týdnů se u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, významně snížila, a to o 107,0 ml (tabulka 9 ), což odpovídá relativní účinnosti léčby

57,0 %.

Tabulka 9: Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů

1 Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, nálezu z vyšetření

HRCT, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC [ml] a zahrnuje interakce léčba - čas a výchozí stav- čas.

Podobné výsledky byly pozorovány u koprimární populace pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie na HRCT (UIP). Léčebný efekt byl konzistentní v doplňkové populaci pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT (p -hodnota interakcí 0,2268) (obrázek 2).

Obrázek 2: Roční míra poklesu FVC (ml) v populacích pacientů během 52 týdnů (forest plot graf) b.i.d.= dvakrát denně

Výsledky působení nintedanibu na snížení roční míry poklesu FVC byly potvrzeny všemi předem specifikovanými analýzami senzitivity a konzistentní výsledky byly pozorovány v podskupinách předem specifikovaných k hodnocení účinnosti podle pohlaví, věkové skupiny, rasy, vstupní hodnoty FVC (% n.h.) a základní klinické diagnózy ILD.

Na obrázku 3 je znázorněn vývoj změny FVC v léčebných skupinách od výchozího stavu v čase.

Obrázek 3: Průměrná (SEM) pozorovaná změna FVC (ml) od výchozího stavu během 52 týdnů

b.i.d. = dvakrát denně

Příznivé účinky nintedanibu byly navíc pozorovány v rámci upravené průměrné absolutní změny FVC (%, n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě. Upravená průměrná absolutní změna FVC (%, n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě byla nižší ve skupině s nintedanibem ( - 2,62 %) než ve skupině s placebem (-5,86 %).

Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40; nominální p <0,0001).

Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC)

Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC, definovaný jako pacienti s relativním poklesem FVC (% n.h.) ne větším než 5 %, byl vyšší ve skupině s nintedanibem než ve skupině s placebem.

Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách používajících 10% práh (tabulka 10).

Tabulka 10: Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC v 52. týdnu v klinickém hodnocení INBUILD

1 Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti bez relativního poklesu většího než 5 % nebo většího než 10 % FVC n.h, v závislosti na prahu, a s hodnocením FVC v 52. týdnu (pacienti s chybějícími údaji v 52. týdnu byli považováni za nereagující na léčbu).

2 Na základě modelu logistické regrese s výchozí FVC v % n.h. jako kontinuální kovariátou a nálezem na

HRCT jako binární kovariátou

Doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí

V průběhu celého klinického hodnocení byl podíl pacientů s alespoň jednou příhodou první akutní exacerbace

ILD nebo s úmrtím 13,9 % ve skupině s nintedanibem a 19,6 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,67

(95% CI: 0,46; 0,98; nominální p = 0,0387), což ukazuje na 33% snížení rizika první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s placebem (obrázek 4).

Obrázek 4: Kaplanova –Meierova křivka pro dobu do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí v celém průběhu klinického hodnocení

b.i.d. = dvakrát denně

Analýza přežití

Riziko úmrtí bylo nižší ve skupině s nintedanibem v porovnání se skupinou s placebem. Hodnota HR byla 0,78

(95% CI: 0,50; 1,21; nominální p = 0,2594), což znamená 22% snížení rizika úmrtí u pacientů, jimž byl podáván nintedanib, v porovnání s placebem.

Doba do progrese ( ≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí

V klinickém hodnocení INBUILD se riziko progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí snížilo u pacientů léčených nintedanibem . Podíl pacientů s příhodou byl 40,4 % ve skupině s nintedanibem a

54,7 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), což znamená 34% pokles rizika progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s placebem.

Kvalita života

Upravená průměrná změna celkového skóre dotazníku K -BILD od výchozího stavu do 52. týdne byla -0,79 jednotky ve skupině s placebem a 0,55 jednotky ve skupině s nintedanibem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominální p = 0,1115).

Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků dyspnoe v dotazníku Living with pulmonary fibrosis (L- PF) oproti výchozímu stavu byla v 52. týdnu 4,28 ve skupině s nintedanibem v porovnání se 7,81 ve skupině s placebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny s nintedanibem a dosáhl hodnoty -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominální p = 0,0081). Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků kašle v dotazníku L -PF byla v 52. týdnu - 1,84 ve skupině s nintedanibem v porovnání s 4,25 ve skupině s placebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny s nintedanibem a dosáhl hodnoty -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominální p = 0,0008).

Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD)

Klinická účinnost nintedanibu byla zkoumána u pacientů s SSc - ILD ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (SENSCIS). SSc-ILD byla pacientům diagnostikována na základě klasifikačních kritérií systémové sklerodermie podle Americké . revmatologické asociace / Evropské ligy proti revmatismu z roku 2013 (2013 American College of Rheumatology / European League Against

Rheumatism) a skenu provedeného počítačovou tomografií hrudníku s vysokým rozlišením (HRCT, high resolution computed tomography) během předchozích 12 měsíců. Celkem bylo v poměru 1:1 randomizováno

580 pacientů, a to buď k užívání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba po dobu minimálně 52 týdnů. Z uvedeného počtu podstoupilo léčbu 576 pacientů . Randomizace byla stratifikována podle stavu protilátek proti topoizomeráze (ATA). Jednotliví pacienti podstupovali zaslepenou léčbu v klinickém hodnocení po dobu až 100 týdnů (medián expozice nintedanibu 15,4 měsíce; průměrná expozice nintedanibu 14,5 měsíce).

Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu FVC během 52 týdnů. Hlavním i sekundárními parametry byla absolutní změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (mRSS, modified Rodnan Skin Score) oproti 52. týdnu a absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku

Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu.

Z celkové populace pacientů tvořily 75,2 % ženy. Průměrný (standardní odchylka [SD, minimum-maximum]) věk byl 54,0 (12,2; 20–79) let. Celkem mělo 51,9 % pacientů kožně difuzní systémovou sklerodermii (SSc) a

48,1 % mělo kožně limitovanou SSc. Průměr (SD) doby od prvního výskytu symptomu neasociovaného s Raynaudovým syndromem byl 3,49 (1,7) let. Při zařazení do klinického hodnocení užívalo 49,0 % pacientů stabilní léčbu mykofenolátem (46,5 % mofetil-mykofenolátem, 1,9 % natrium-mykofenolátem, 0,5 % kyselinou mykofenolovou). Bezpečnostní profil u pacientů s mykofenolátem nebo bez mykofenolátu při zařazení do klinického hodnocení byl srovnatelný.

Roční míra poklesu FVC

Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů se u pacientů užívajících nintedanib oproti pacientům užívajícím placebo významně snížila, a to o 41,0 ml (tabulka 1 1). To odpovídá relativnímu léčebnému účinku

43,8 %.

Tabulka 11 : Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů

1 Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, pohlaví, fixního spojitého účinku času, výchozí hodnoty FVC (ml), věku a výšky a zahrnuje interakce léčba - čas a výchozí stav- čas.

Náhodný efekt byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance.

Účinek nintedanibu na roční míru poklesu FVC byl podobný ve všech předem specifikovaných analýzách citlivosti a v předem specifikovaných podskupinách nebyla zjištěna heterogenita (např. podle věku, pohlaví a používání mykofenolátu).

Kromě toho byly podobné účinky pozorovány u dalších cílových parametrů funkce plic, např. absolutní změny výchozí hodnoty FVC v ml oproti 52. týdnu (obrázek 5 a tabulka 12) a míry poklesu FVC v % n.h. během

52 týdnů (tabulka 1 3 ), což bylo dalším důkazem účinků nintedanibu na zpomalení progrese SSc-ILD. Mimoto došlo ve skupině s nintedanibem k absolutnímu poklesu FVC> 5 % n.h . u menšího počtu pacientů (20,6 % ve skupině s nintedanibem vs. 28,5 % ve skupině s placebem, OR = 0,65, p = 0,0287). Relativní pokles FVC v ml > 10 % byl srovnatelný u obou skupin (16,7 % ve skupině s nintedanibem vs. 18,1 % ve skupině s placebem, OR = 0,91, p = 0,6842). Chybějící hodnoty FVC pro 52. týden byly v těchto analýzách imputovány jako pacientova nejhorší hodnota během léčby.

Explorativní analýza údajů z doby až do 100 týdnů (maximální délka léčby v klinickém hodnocení SENSCIS) naznačila, že účinek nintedanibu na zpomalení progrese SSc- ILD z doby léčby přetrval období 52 týdnů.

Obrázek 5: Průměr (SEM) pozorované změny FVC (ml) oproti výchozí hodnotě během 52 týdnů

b.i.d. = dvakrát denně

Tabulka 12 : Absolutní změna FVC (ml) oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu

1 Vychází ze smíšeného modelu opakovaných měření (MMRM, Mixed Model for Repeated Measures), s fixními kategorickými účinky stavu ATA, návštěvy, interakce léčba - návštěva, interakce výchozí stav - návštěva, věku, pohlaví a výšky. Návštěva byla opakovaným měřením. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance- kovariance. Upravený průměr vycházel z údajů všech pacientů analyzovaných v modelu (nikoli jen pacientů s hodnotou ve výchozím stavu a měřením v 52. týdnu).

Tabulka 13 : Roční míra poklesu FVC (%, n.h.) během 52 týdnů

1 Vychází z modelu regrese náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC (% n.h.) a zahrnuje interakce léčba - čas a výchozí stav - čas. Náhodný účinek byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance.

Změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (mRSS) oproti 52. týdnu

Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty mRSS oproti 52. týdnu byla u skupiny s nintedanibem

(-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) a skupiny s placebem (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785).

Změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu

Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre SGRQ oproti 52. týdnu byla u skupiny s nintedanibem (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) a skupiny s placebem (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)) srovnatelná.

Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analýza přež ití

Mortalita v průběhu celého klinického hodnocení byla u skupiny s nintedanibem (n = 10; 3,5 %) a skupiny s placebem (n = 9; 3,1 %) srovnatelná. Analýzou doby do úmrtí v průběhu celého klinického hodnocení byl zjištěn HR v hodnotě 1,16 (95% CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT interval

Ve specifické studii u pacientů s karcinomem ledvin bylo měřením QT/QTc zjištěno, že jednorázová perorální dávka 200 mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů neprodlužovaly QTcF interval.

Pediatrická populace

Klinicky významný, progredující fibrotizující intersticiální plicní proces (ILD) a systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc - ILD) u dětí a dospívajících od 6 do 17 let

Klinická bezpečnost a účinnost nintedanibu u dětí a dospívajících od 6 do 17 let s klinicky významným fibrotizujícím intersticiálním plicním procesem (ILD) byly zkoumány v explorativním, randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (InPedILD 1199.337).

Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 k užívání buď nintedanibu dvakrát denně (dávky upravené podle tělesné hmotnosti, včetně použití 25mg tobolky), nebo odpovídajícího placeba po dobu 24 týdnů, po které následovala otevřená léčba nintedanibem s různým trváním. Použití standardní léčby považované ošetřujícím lékařem za klinicky indikovanou bylo povoleno.

Primárním cílem klinického hodnocení InPedILD bylo zhodnocení dávky- expozice a bezpečnosti nintedanibu u dětí a dospívajících s klinicky významným fibrotizujícím ILD. Účinnost byla hodnocena pouze jako sekundární cíl.

Do klinického hodnocení InPedILD byli zařazeni děti a dospívající od 6 do 17 let s klinicky významnou fibrotizující ILD a nejméně 25 % náležité hodnoty FVC. Pacienti byli klasifikováni jako pacienti s fibrotizující

ILD na základě průkazu fibrózy na dvou vyšetřeních HRCT (jedno HRCT vyšetření provedené během předešlých 12 měsíců) nebo na základě průkazu fibrózy v biopsii plic a jednoho vyšetření HRCT provedeného během předešlých 12 měsíců.

Klinicky významné onemocnění bylo definováno jako skóre FAN ≥ 3 nebo dokumentovaný průkaz klinické progrese během jakéhokoli časového úseku. Průkaz klinické progrese byl založen na relativním poklesu FVC ≥

10 % náležité hodnoty, relativním poklesu FVC o 5–10 % náležité hodnoty se zhoršením příznaků, zhoršením fibrózy na HRCT nebo na jiných měřítcích klinického zhoršení připisovaného progresivní plicní fibróze (např.

zvýšená spotřeba kyslíku, snížená difuzní kapacita), nicméně nejednalo se o podmínku pro zařazení pacientů se skóre FAN ≥ 3.

Randomizováno bylo celkem 39 pacientů (61,5 % dívek). Hodnoty ve výchozím stavu byly následující:

• 6- 11 let: 12 pacientů, 12 - 17 let: 27 pacientů. Průměrný (standardní odchylka [SD]) věk byl 12,6 (3,3) roku.

• Průměrná (SD) tělesná hmotnost byla 42,2 kg (17,8 kg); 6 -11 let: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 let: 49,1 kg

(16,0 kg).

• Celkové průměrné Z - skóre BMI pro věk (SD) bylo ve výchozím stavu -0,6 (1,8).

• Celkové průměrné Z -skóre FVC (SD) ve výchozím stavu bylo -3,5 (1,9).

Nejčastějšími jedinými základními diagnózami ILD u zařazených pacientů byly:

• „deficit surfaktantových proteinů“ (nintedanib: 26,9 %, placebo: 38,5 %),

• „systémová sklerodermie“ (nintedanib: 15,4 %, placebo: 23,1 %).

• „toxická/radiační/léková pneumonitida“ (nintedanib: 11,5 %, placebo 7,7 %).

• chronická hypersenzitivní pneumonitida byla hlášena u 2 pacientů (nintedanib: 7,7 %).

• zbývající základní diagnózy ILD hlášené vždy u 1 pacienta byly:

o fibróza po HSCT, o juvenilní RA, o juvenilní idiopatická artritida, o dermatomyositida (DM), o deskvamativní intersticiální pneumonitida, o chřipka H1N1, o nejasná (chronické difuzní onemocnění plic), o COPA syndrom, o mutace COPA genu, o nediferencované onemocnění pojivové tkáně, o postinfekční obliterující bronchiolitida, o nespecifikovaná ILD, o idiopatická a STING asociovaná vaskulopatie.

Výsledky primárního cílového parametru byly:

• Expozice nintedanibu:

o Expozice nintedanibu charakterizovaná jako AUCτ,ss na základě vyšetření v ustáleném stavu byla u dětí a dospívajících všeobecně podobná a byla srovnatelná s AUCτ,ss pozorovanou u dospělých (viz bod 5.2).

• Nežádoucí příhody vzniklé při léčbě (24. týden):

o Skupina s nintedanibem: 84,6 % pacientů (6 -11 let: 75,0 %, 12-17 let: 88,9 %) o Skupina s placebem: 84,6 % pacientů (6 -11 let: 100 %, 12-17 let: 77,8 %)

Procentuální změna usilovné vitální kapacity (FVC) náležité hodnoty od výchozího stavu byla zkoumána jako sekundární cílový parametr týkající se účinnosti. Výsledky (obr. 6):

• 24. týden:

o Skupina s nintedanibem: upravená průměrná změna = 0,31 (95% CI: -2,36; 2,98) o Skupina s placebem: upravená průměrná změna = -0,89 (95% CI: -4,61; 2,82) o Rozdíl procentuální změny náležité hodnoty FVC ve prospěch nintedanibu = 1,21 (95% CI: -3,40;

5,81)

• 52. týden:

o Skupina randomizovaná k nintedanibu: upravená průměrná změna = 0,79 (95% CI: -2,95; 4,53)

o Skupina randomizovaná k placebu: upravená průměrná změna = -0,98 (95% CI: -6,26; 4,30)

Mezi pediatrickými pacienty byla pozorována velká variabilita v odpovědích na léčbu nintedanibem u FVC v

% náležitých hodnot jako cílového parametru a u mnoha dalších explorativních cílových parametrů účinnosti.

Obrázek 6: Upravený průměr (SE) absolutní změny FVC % oproti náležité hodnotě ve výchozím stavu během 52 týdnů – léčený soubor*

• Po léčbě trvající 24 týdnů všichni pacienti dostávali nintedanib v otevřené části klinického hodnocení.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s nintedanibem u všech podskupin pediatrické populace s IPF.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s nintedanibem u pediatrické populace do 6 let s fibrotizujícími ILD (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Nintedanib dosáhl maximálních plazmatických koncentrací přibližně 2 -4 hodiny po perorálním podání měkkých želatinových tobolek ve stavu sytosti (rozpětí 0,5 -8 hodin). Absolutní biologická dostupnost 100mg dávky byla u zdravých dobrovolníků 4,69 % (90 % CI: 3,615 -6,078). Absorpce a biologická dostupnost jsou sníženy účinky transportérů a významným metabolismem při prvním průchodu játry. Expozice nintedanibu se zvyšovala úměrně dávce v rozpětí dávek 50– 450 mg jednou denně a 150–300 mg dvakrát denně.

Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo nejdéle do týdne od podání dávky.

Po požití stravy se expozice nintedanibu zvýšila o přibližně 20 % v porovnání s podáním nalačno (CI:

95,3- 152,5 %) a absorpce byla zpožděna (medián t nalačno: 2,00 hod.; po jídle: 3,98 hod).

max

Ve studii in vitro nemělo míchání tobolek nintedanibu s malým množstvím jablečné přesnídávky nebo čokoládového pudinku po dobu až 15 minut žádný vliv na farmaceutickou kvalitu. Bylo pozorováno bobtnání a

deformace tobolek v důsledku absorpce vody želatinov ým obalem při delší době expozice měkkému jídlu.

Proto se neočekává, že by užívání tobolek s měkkým jídlem změnilo klinický účinek při okamžitém užití.

Ve studii biologické dostupnosti u zdravých dospělých jedinců mužského pohlaví po jediné dávce nintedanibu, podané buď jako jedna 100mg měkká želatinová tobolka, nebo jako čtyři 25mg měkké želatinové tobolky, byla biologická dostupnost v obou skupinách podobná.

Distribuce

Nintedanib má nejméně dvoufázovou kinetiku. Po intravenózní infuzi byl zjištěn vysoký distribuční objem

(V : 1 050 l, 45,0 % gCV).

ss

Vazba nintedanibu na bílkoviny lidské krevní plazmy in vitro byla vysoká, vázaná frakce činila 97,8 %. Za hlavní vazebnou bílkovinu je považován sérový albumin. Nintedanib je distribuován především do plazmy, přičemž poměr krev ku plazmě je 0,869.

Biotransformace

Převažující metabolickou reakcí u nintedanibu je hydrolytické štěpení esterázami, které vede k tvorbě volné kyselé frakce BIBF 1202. BIBF 1202 je následně glukuronidována uridin -5-difosfátglukuronosyltransferázami

(UGT enzymy), především UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 a UGT 1A10 na BIBF 1202 glukuronid.

CYP dráhy byly součástí biotransformace nintedanibu pouze v malé míře, přičemž hlavním enzymem byl CYP

3A4. Ve studii absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (ADME) u člověka nebylo možné hlavní metabolit CYP dráhy v plazmě zjistit. In vitro představoval metabolismus závislý na CYP přibližně 5 % v porovnání s 25 % esterického štěpení. V předklinických studiích nintedanib, BIBF 1202 a glukuronid BIBF

1202 neinhibovaly, ani neindukovaly enzymy CYP. Nepředpokládá se proto, že budou existovat lékové interakce mezi nintedanibem a substráty CYP, CYP inhibitory a CYP induktory.

Eliminace

Celková plazmatická clearance po intravenózní infuzi byla vysoká (CL: 1390 ml/min, 28,8 % gCV). V podobě nezměněné léčivé látky bylo během 48 hodin močí vyloučeno přibližně 0,05 % perorálně podané dávky (31,5

% gCV) a přibližně 1,4 % intravenózně podané dávky (24,2 % gCV); renální clearance byla 20 ml/min (32,6 % gCV). Hlavní cestou eliminace lékové radioaktivity po perorálním podání [14 C] nintedanibu bylo vylučování stolicí a žlučí (93,4 % dávky, 2,61 % gCV). Renální vylučování přispívalo k celkové clearanci jen v malé míře

(0,649 % dávky, 26,3 % gCV). Celkové množství zjištěné látky (recovery) bylo považováno za úplné (více než

90 %) do 4 dnů po podání dávky. Terminální poločas nintedanibu byl mezi 10 a 15 hod. (gCV % přibližně 50

%).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetiku (PK) nintedanibu lze považovat za lineární vzhledem k času (tedy údaje pro podání jednotlivých dávek lze extrapolovat na opakované dávky). Při opakovaném podání docházelo k akumulaci

1,04krát u C a 1,38krát u AUC . Minimální koncentrace (trough) nintedanibu zůstaly stabilní po dobu více max τ než jednoho roku.

Transport

Nintedanib je substrát P- gp. Informace o interakčním potenciálu nintedanibu s tímto transportérem jsou uvedeny v bodě 4.5. Bylo prokázáno, že nintedanib není in vitro substrátem ani inhibitorem OATP-1B1,

OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, ani MRP-2. Nintedanib rovněž nebyl substrátem BCRP. In vitro byl pozorován pouze slabý inhibiční potenciál na OCT -1, BCRP a P- gp, což je považováno za klinicky málo významné. Totéž platí pro nintedanib jako substrát OCT -1.

Populační farmakokineti cká analýza u zvláštních populací

Farmakokinetické vlastnosti nintedanibu byly podobné u zdravých dobrovolníků, pacientů s IPF, pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem, pacientů s SSc -ILD a onkologických pacientů. Podle populačních analýz farmakokinetiky (PopPK) u pacientů s IPF a nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) (n = 1191) a deskriptivního výzkumu nebyla expozice

nintedanibu ovlivněna pohlavím (korigováno dle tělesné hmotnosti), lehkým či středním zhoršením funkce ledvin (odhadnuto na základě clearance kreatininu), požíváním alkoholu ani genotypem P-gp.

Populační analýzy PK naznačily středně významný vliv na expozici nintedanibu v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a rase (viz níže). Vzhledem k velkým interindividuálním rozdílům v expozici nejsou zjištěné mírné účinky považovány za klinicky významné (viz bod 4.4).

Věk

Expozice nintedanibu se zvyšovala lineárně s věkem. AUC se u 45letého pacienta snížila o 16 % a τ,ss u 76letého pacienta zvýšila o 13 % v porovnání s pacientem s mediánem věku 62 let. Věkové rozpětí pacientů v analýze bylo 29 až 85 let; přibližně 5 % populace bylo starších 75 let. Dle PopPK modelu měli pacienti ve věku ≥ 75 let o přibližně 20 – 25 % vyšší expozici nintedanibu než pacienti mladší 65 let.

Pediatrická populace

Na základě analýzy farmakokinetických údajů studie InPedILD (1199.337) vedlo perorální podávání nintedanibu podle dávkovacího algoritmu založeného na tělesné hmotnosti k expozici v rozmezí pozorovaném u dospělých pacientů. Zjištěné geometrické průměry AUC (geometrický variační koeficient) expozic byly τ,ss

175 ng/mlh (85,1 %) u 10 pacientů ve věku od 6 do 11 let resp. 167 ng/mlh (83,6 %) u 23 pacientů ve věku od 12 do 17 let.

Analýzy údajů odpovědi na expozici ve studii InPedILD ukázaly vztah podobný jako Emax mezi expozicí a v procentech náležité hodnoty FVC a rovněž Z - skóre FVC, což podporují údaje u dospělých. U procent náležité hodnoty FVC byla EC50 4,4 ng/ml (relativní standardní chyba: 28,6 %), a u Z-skóre FVC byla EC50 5,0 ng/ml

(relativní standardní chyba: 75,3 %).

Nintedanib nebyl zkoumán u dětí a dospívajících s poruchou funkce jater.

U dětí a dospívajících s fibrotizujícím ILD a lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha) populační farmakokinetické modelování ukazuje, že doporučené snížení dávky (viz bod 4.2) by vedlo při příslušném doporučeném snížení dávky k expozicím odpovídajícím expozicím nintedanibu u dospělých pacientů s lehkou poruchou funkce jater (skóre A dle Childa a Pugha).

Tělesná hmotnost

Byl zjištěn inverzní vztah mezi tělesnou hmotností a expozicí nintedanibu. AUC se zvýšila o 25 % u 50kg τ,ss pacienta (5. percentil) a snížila o 19 % u 100kg pacienta (95. percentil) v porovnání s pacientem s mediánem hmotnosti 71,5 kg.

Rasa

Průměrná populační expozice nintedanibu byla u pacientů z Číny, Tchaj -wanu a Indie o 33 - 50 % vyšší, u pacientů z Japonska o 16 % vyšší, zatímco u pacientů z Koreje o 16 - 22 % nižší v porovnání s kavkazskou populací (korigováno dle tělesné hmotnosti). Údaje u afroamerické populace byly velmi omezené, ale ve stejném rozpětí jako u kavkazské populace.

Porucha funkce jater

Ve specializované studii fáze I s jednorázovou dávkou a v porovnání se zdravými jedinci byla expozice nintedanibu dle C a AUC 2,2krát vyšší u dobrovolníků s lehkou poruchou funkce jater ( třída A podle Childa max a Pugha; 90% CI 1,3 – 3,7 u C a 1,2 – 3,8 u AUC). U dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater max

( třída B podle Childa a Pugha) byla v porovnání se zdravými dobrovolníky expozice 7,6krát vyšší dle C max

(90% CI 4,4 – 13,2) a 8,7krát vyšší dle AUC (90% CI 5,7 – 13,1). Pacienti s těžkou poruchou funkce jater

( třída C podle Childa a Pugha) nebyli studováni.

Souběžná léčba pirfenidonem

Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla zkoumána souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem u pacientů s IPF. Skupina 1 dostávala jednu dávku 150 mg nintedanibu před titrací pirfenidonu směrem nahoru na 801 mg třikrát denně v ustáleném stavu a po této titraci (n = 20 léčených pacientů). Skupina 2 byla v ustáleném stavu léčena 801 mg pirfenidonu třikrát denně a pacientům bylo provedeno P K profilování před souběžnou léčbou nintedanibem v dávce 150 mg dvakrát denně a po alespoň 7 dnech této é léčby (n = 17 léčených pacientů).

Ve skupině 1 byl upravený poměr geometrických průměrů (90% CI)) 93 % (57 % – 151 %) a 96 % (70 % –

131 %) u C a AUC nintedanibu (n = 12 při intraindividuálním porovnání). Ve skupině 2 byl upravený max 0-tz poměr geometrických průměrů (90 % CI)) 97 % (86 % – 110 %) a 95 % (86 % – 106 %) u C a AUC max,ss τ,ss pirfenidonu (n = 12 při intraindividuálním porovnání).

Na základě těchto výsledků nebyl při souběžném podávání zjištěn žádný průkaz relevantní farmakokinetické lékové interakce mezi nintedanibem a pirfenidonem (viz bod 4.4).

Souběžná léčba bosentanem

Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla u zdravých dobrovolníků zkoumána souběžná léčba nintedanibem a bosentanem. Subjektům byla v ustáleném stavu podána jedna dávka 150 mg nintedanibu před opakovaném podáním a po opakovaném podání bosentanu v dávce 125 mg dvakrát denně. Upravený poměr geometrických průměrů (90% CI)) byl 103 % (86 % – 124 %) u C nintedanibu a 99 % (91 % – 107 %) u AUC0-tz max nintedanibu (n = 13). Tyto výsledky naznačují, že souběžné podávání nintedanibu a bosentanu nezměnilo farmakokinetiku nintedanibu.

Souběžná léčba s perorálně podávan ou hormonální antikoncepcí

Ve studii zaměřené na farmakokinetiku byla pacientkám s SSc -ILD podána jednotlivá dávka kombinující

30 mikrogramů ethinylestradiolu a 150 mikrogramů levonorgestrelu , a to před podáním a po podání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně po dobu nejméně 10 dní. Upravený poměr geometrických průměrů

(90% CI)) byl 117 % (108 % - 127 %; C ) a 101 % (93 % - 111 %; AUC ) u ethinylestradiolu a 101 % (90 max 0 – tz

% - 113 %; C ) a 96 % (91 % - 102 %; AUC ) u levonorgestrelu (n = 15), což ukazuje, že souběžné max 0 – tz podávání nintedanibu nemá významný účinek na plazmatickou expozici ethinylestradiolu a levonorgestrelu.

Vztah expozice- odpověď

Analýzy expozice a odpovědi u pacientů s IPF a jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ukázaly slabý vztah mezi plazmatickou expozicí nintedanibu a zvýšením hladiny ALT a/nebo AST.

Lepším prediktorem rizika rozvoje průjmu jakékoli intenzity může být skutečně podaná dávka, i když plazmatickou expozici jako určující faktor rizika nelze vyloučit (viz bod 4.4).

Analýzy vztahu expozice- odpověď u pediatrické populace jsou uvedeny v odstavci Pediatrická populace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxikologie

Studie toxicity po podání jednorázové dávky potkanům a myším naznačily nízký potenciál nintedanibu k akutní toxicitě. V toxikologických studiích s opakovaným podáváním u mladých potkanů byly pozorovány ireverzibilní změny skloviny a dentinu na rychle rostoucích řezácích, ale nikoli na premolárech či molárech.

Kromě toho bylo pozorováno rozšíření epifyzárních růstových plotének během růstových fází kostí, které bylo po vysazení přípravku reverzibilní. Tyto změny jsou známy i u jiných VEGFR- 2 inhibitorů a mohou být považovány za skupinový účinek.

Ve studiích toxicity s jinými živočichy než hlodavci byl y pozorovány průjem a zvracení spojené se snížením příjmu potravy a ztrátou tělesné hmotnosti.

U potkanů, psů a makaků jávských nebyl zjištěn nárůst hladin jaterních enzymů. Mírné zvýšení hladin jaterních enzymů, které nebylo spojeno se závažnými nežádoucími účinky, jako je průjem, bylo zjištěno pouze u makaků rhesus.

Reprodukční toxicita

U potkanů byly embryofetální letalita a teratogenní účinky pozorovány při hladinách expozice nižších , než je expozice u člověka při maximální doporučené humánní dávce ( maximum recommended human dose, MRHD)

150 mg dvakrát denně. Účinky na vývoj axiálního skeletu a na vývoj velkých cév byly rovněž zaznamenány při subterapeutických hladinách expozice.

U králíků byly embryofetální letalita a teratogenní účinky pozorovány při expozici přibližně 3krát vyšší než u MRHD, ale nejednoznačné účinky na embryofetální vývoj axiálního skeletu a srdce byly zaznamenány již při expozici nižší než MRHD, tedy 150 mg dvakrát denně.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů byly účinky na pre - a postnatální vývoj pozorovány při expozici nižší než MRHD.

Studie samčí fertility a časného embryonálního vývoje až do nidace u potkanů neprokázala účinky na samčí reproduktivní soustavu a samčí fertilitu.

U potkanů byly malé dávky radioaktivně značeného nintedanibu nebo jeho metabolitů vyloučeny do mléka

(≤ 0,5 % podané dávky).

Dvouleté studie kancerogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy o kancerogenním potenciálu nintedanibu.

Studie genotoxicity nenaznačily žádný mutagenní potenciál nintedanibu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Tri acylglyceroly se středním řetězcem

Glycerolmakrogol-lauráty

Sójový lecithin (E 322)

Tobolka

Želatina

Glycerol (E 422)

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Sójový lecihtin (E 322)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/PVC – Al perforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1, 60 x 1 nebo 120 x 1 tobolku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokud dojde ke kontaktu s obsahem tobolky, je nutné si okamžitě u mýt ruce velkým množstvím vody (viz bod

4.2).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSL A

100 mg: 44/496/24-C

150 mg: 44/497/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 6. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 6. 2026