Norethisteron

SPC162557

sp.zn.sukls237058/2020

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Norethisteron Zentiva 5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje norethisteroni acetas 5 mg.

Pomocn á látka se známým účinkem : Jedna tableta obsahuje 133,95 mg monohydrát u lakt óz y.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 .

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

B ílé tablety s půlicí rýhou .

Tabletu lze dělit na stejné dávky .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Terapie (zastavení) dysfunkčního krvácení z děloh y a prevence jeho recidivy.

• N ač as ování ( odsun) menstruace.

• E ndometrióza.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Terapie dysfunkčního krvácení

O bvykle se podává 10 mg norethisteron- acetátu (2× denně 5 mg) po dobu 10 d nů. Již začaté podávání se nepřerušuje a pokra čuje cel ých 10 dnů, i když krvácení přestalo ( obvykle do 72 hodin od začátku léčby). Několik dnů po skončení léčby nastává krvácení z odloučení děložní sliznice. Inherentní estrogenní aktivita norethisteron -ace tátu (jeho metabolitů) je ve většině případů d osta čující a není nutno přidávat estrogen. Totéž platí i o jeho androgenní účinnosti, jen výjimečně (u žen v premenopauze) je vhodné přidávat 10 mg methyltestosteronu denně. Selhání léčebného účinku norethisteron- acetátu téměř s jistotou upozorňuje na organick ou příčinu děložního krvácení.

Prevence recidivy dysfunkčního krvácení

O bvykle se podává 10 mg norethisteron - acetátu denně od 17. dne cyklu (při původním kratším cyklu již od 14. dne) po dobu 10 dnů; po stabilizaci cyklu lze dávku snížit na 5 mg denně, případně na 10 mg denně, v tomto případě se podává jen 5 dnů, od 22., respektive 19. dne cyklu. Hypermenorea nebo menoragie, která neustoupí při tomto způsobu léčby, ani při kom binaci norethisteron- acetátu po přidání methyltest osteronu, navozuje podezření na přítomnost organické příčiny onemocnění

(n ejčastěji submukozní myom, dokazatelný RTG hysterografií).

Odsun menstruace

O bvykle se podává 2× denně 5 mg norethisteron - acetátu, začíná se nejméně 3 dny před očekávaným začátkem menstruace a s ap l ikací se p okra čuje během celé doby žádaného odsunu menstruace, která začne obvykle krátce po přerušení podávání (2. - 4. den).

Terapie endometriózy

Z počátku se obvykle podává 5 mg norethisteron - acetátu denně od 5. dne cyklu, při případném krvácení z p r ůniku lze dávku př echodn ě zvýšit na 2násobek, při opakovaném krvácení se denní dávka trvale zvýší na 10 mg denně. Ve většině případů lze dosáhnout amenoreu denní dávkou 10 -15 mg podávanou 6 - 9 měsíců. Někdy se doporučuje začínat hned s denní dávkou 1 0 mg, při krvácení z průn iku se dávkování přechodně zvyšuje na 20 mg denně.

Způsob podání

Tablety se užívají před jídlem, během jídla nebo i po jídle.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedou v bodě 6.1.

• T ě hote nství (zn ámé nebo p ředpokládané ) a kojení .

• Karcinom prsu s výjimkou indikovaných případů.

• Z ávažné onemocnění jater akutní nebo v anamnéze (hepatitida, tumor jater, ikteru s nebo pruritus v těhotenství ), Dubin- Johnsonův syn drom, Rotor ů v syndrom).

• A ktivní tromboflebi tida nebo t romboembolické onemocnění.

• U rogenitální krvácení neznámé etiologie.

• Hirsutismus.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Norethisteron je indikován u dospívajících pacientek, fertilních a preme nop auzálních žen .

Perorální progestiny a tedy i n orethist eron zvyšují výskyt tromboembolických onemocnění, možnost zvýšeného rizika je u pacientek, u nichž již k tromboembolickému onemocnění došlo, zejména u pacientek s těžkou cukrovkou s cévními změnami a u pacientek se srpkovitou ane mií.

Norethisteron může vy volat ch olestatickou žloutenku a další závažná onemocnění jater včetně vzniku benigních nebo maligních nádorů.

Před zahájením léčby norethisteronem je nezbytné pečlivé celkové lékařské vyšetření vč e tně gy nekologického vyšetření, vyšetření prsů a c ytologic kého stěru z děložního hrdla. Je nu tné vyloučit těhotenství. Preventivně je vhodné tato vyšetření opakovat během dlouhodobé léčby no rethisteronem každých 6 měsíců.

Pro estrogenní účinek s v ých metabolitů je nor ethisteron absolutně nevhodný k progeste ronové mu testu.

Norethister on může pro estrogenní účinek svých metabolitů urychlit vývoj karcinomu prsu.

Norethisteron může ovlivnit testy na stanovení hladin gonadotropinu, pregnandiolu, korti solu (hladiny snižu je) a progesteronu, testosteronu a gluk ózy (hladi ny zvyšuje).

Léčba diabetičky norethisteronem vyžaduje přísný lékařský dohled. Především vyšší dávky norethisteronu mohou vést ke snížení gluk ózové tolerance dosud ne zcela známým m echanismem.

Opatrnosti j e třeba u pacientek se závažným onemocněním CNS ( především epilepsií), dále u migrenózních stavů v anamnéze, pokročilé srdeční nedostatečnosti, astmatu nebo nedostatečně kontrolované hypertenze.

Přípravek obsahuje monohydrát laktó zy. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galakt óz y, úplným nedostatkem lakt áz y nebo malabsorpcí glukóz y a galakt óz y nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Norethisteron statist icky významně zvyšuje plazmatické h ladiny a toxicitu cyklosporinu.

Norethisteron může inhibovat biotransformaci léčiv, která se biotransformují N - demethylací

(např. aminof enazonu). Vliv norethisteronu je zřetelný až př i velmi vysokých dávkách, ale i nízké dávky (0,35 mg) mohou statisticky významně ovlivňovat biotransformaci léčiv , jako je aminofenazon.

Účin nost norethi steronu snižují rifampicin a rifabutin indukcí jeho jaterní biotransformace. Při současné terapii norethis teronem a rifampicinem nebo rifabu tinem dochází ke snížení plazmatických hladin norethi steronu, zvýšení jeho celkového clearance (na přibližně dvojnásobek a více) a ke zkrácení jeho biologického poločasu (na přibližně polovinu). Účinnost norethisteronu sniž u jí karbamazepin, oxakarbamazepin, fenobarbital, fenytoin a primid on indukcí jeho jaterní biotransfo rmace. Podobný vliv má i extrakt z tř ezalky ( Hypericum perforatum ) . Účinnost norethisteronu mohou snižovat antibiotika (peniciliny, cefalosporiny, makr ol idy, tetracykliny), která mohou br ánit enterohepatálnímu oběhu některých metabolitů norethisteronu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Těhotenství

Z experimentů na zvířatech a z epidemiologických studií u lidí vyplývá, že norethisteron nepříznivě ovlivňuj e vývoj plodu. Norethisteron je kontraindikován v těhotenství .

Kojení

No rethisteron proniká do mateřského mléka v množství odpovídajícím 10 -2 0 % koncentrací v plazmě matky. Kojenec může denně přijmout v mateřském mléku přibližně 0,02 % dávky p od ané matce.

Použití norethisteronu v obdob í kojení je kontraindikov áno .

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Norethisteron nemá žádný vliv na schopnost řídit neb o obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky norethisteron -ace tátu jsou obvykle přechodné, větši na spontánně odezní i bez případné terapie.

V následující tabulce jsou shrnuty nežádoucí účinky rozdělené d o skupin podle terminologie MedDRA s uvedením frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (  1/100 až < 1/10); m éně časté (  1/1 000 až < 1/100); vzácné (  1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), ne ní známo (z dostupných údajů nelze určit).

Důvody k okamžitému přerušení léčby

Těhotenství , karcinom prsu s výjimkou indikovaných případů, ikterus, hepatitida, výrazný vzestup krev ního tlaku, intenzivní migrenózní bolesti hlavy, náhlé poruchy vnímání (vidění, slyšení), první příznaky tromboflebitidy nebo tromboembol ie, plánované operace (6 týdnů předem), imobi lizace (po úrazech, při těžké nemoci).

Hlášení podezření na nežádoucí úč inky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

St átní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Náhodné nebo úmyslné akutní předávkování je obvykle spojeno s nauze ou, zvracením nebo poškozením jaterního pa renchymu. Norethisteron- acetát je považován za středně toxickou látku a o čekávaná letální dávka v humánní medicíně je odhadována na 0,5 -5 g/kg.

K základním opatřením při předávkování nebo intoxikaci patří pře ru šení terapie a v případě potřeby dostatečná ventilace a oxygenace. Možné je podání aktivního uhlí v obvyklých dávkách (úvodní dávka

25-100 g, v případě potřeby dále 12,5 g každou hodinu, nebo 25 g každé 2 hodiny, či 50 g každé

4 hodiny).

Při dlouhodobé m podávání vysokých dávek (např. při terapii nádorových onemocnění) byly popsány cholestatické změny jater, bolesti hlavy, závratě, poruchy menstruačního cyklu, deprese a snížení libida. Tyt o projevy chronické toxicity se obvykle upravily po ukončení podá v ání norethisteronu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOST I

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlav ní hor mon y a modulátory genitálního systému, deriváty estrenu ;

ATC kód: G03DC02.

M echanismus účinku

Norethisteron je syntetický ženský ho rm on ze skupiny progestinů (gestagenů), jehož biologické účinky jsou podobné ostatním progestinům. Pasivní difúzí proniká do cílových buněk, kde se váže na

„rozpustné“ cytosolové receptory. K omplex receptor- norethisteron iniciuje transkripci a následně prote osyntézu, která vede k celé řadě farmakodynamických účinků.

Farmakodynamické účinky

Transformuje endometrium z proliferační fáze do fáze sekreční (má tedy na endometrium účinek antiprolife rativní), což je cílem terapie dysfunkčního děložního krvácení. N or ethisteron rovněž inhibuje sekreci hypofyzárních gonadotropinů, brání zrání folikulů a ovulaci. Dávka 5 mg norethisteronu denně podávaná od 5. dne menstruačního cyklu spolehlivě zablokuje ovulaci. Stejně jako progesteron zvyšuje norethisteron bazální těl es nou teplotu přibližně o 0,5 - 1 °C. Nižší dáv ky norethisteronu mají prostřednictvím inhibice sekrece gonadotropinů kontracepční účinek.

Definova ná denní dávka: 5 mg po perorálním podání

Ve vysokých dávkách má antineoplastický účinek, jehož přesný mech anis mus není dosud znám

(patrně spočívá v kompletní supresi osy hypothalamus - hypofýza - nadleviny). Lze jej využít k terapii některých estrogen nebo testosteron dependentních nádorů.

5.2 Farmakok inetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Po perorálním podání s e norethisteron rychle a prakticky kompletně ab sorbuje. Již během absorpce a v průběhu prvního průchodu játry se norethiste ron- acetát hydrolyzuje na léčivou látku norethisteron a kyselinu oct ovou. Absolutní biologická dostupnost norethisteronu j e p řibližně 60 %. Maximálních plazmatických koncentrací do sahuje norethisteron za 1 − 3 hodiny po perorálním podání. Více než

95 % nor ethisteronu se váže na bí lkoviny plazmy, z větší části na albumin (asi 60 %) a dále na specifi cké vazebné proteiny (SHBG, asi 35 %). Zdánlivý distribuční objem norethisteronu v ust áleném stavu je 4 l/kg, což vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické bílkoviny svědčí o vysoké tkáňové distribuci.

Biotransformace

Norethisteron se biotransformuje ve většině tkání, hlavně v játrech, pod statně méně pak v ledvinách a střevě. Hlavní cesta bio transformace v játrech spočívá v redukci alfa- beta nenasycené vazby kruhu A sterolové struktury, při níž vznikají tetrahydrosteroly, které jsou dále konjugovány, především na sulfáty a částečně též na g lukuronidy. Vylučuje se ve formě metabolitů (sulfáty a glukuronidy) močí (33 - 81 %) a stolicí (35 -43 %).

Eliminace

Eliminační poločas kolísá od 4 do 13 hodin (průměrně 7,6 hodiny). Některé ve vodě rozpustné metabolity mají biologický poločas výrazně delší (42 -67 hodin).

Norethisteron přechází do mateřského mléka, kde dosahuje 10 -20 % plazmatické koncentrace, rovněž prochází hematoencefalickou a placentární bariérou.

5.3 Předklinické údaje vztahující s e k bezpečnosti

Toxikologické studie pr oved ené na potkanech, myších, psech nebo opicích prokázaly relativně nízkou akutní toxicitu norethisteronu. Očekávaná LD u lidí se p ohybuje mezi 0,5-5 g/kg. Z hlediska

50 c hronické toxicity vede dlouhodobé podávání norethisteronu (především ve vyšších dávká c h) u lidí ke zvýšení rizika vzniku tromboembolické choroby, k mírnému zvýšení krevního tlaku a k možnosti hepatotoxicity (zvýšení hodnot jaterních aminotransferáz , choles tetická žloutenka, hepatitida).

Norethisteron, norethisteron- acetát a norethisteron- enantát nemají mutagenní vlastnosti in vitro .

V některých testech genotoxicity byl prokázán vznik chromozomálních aberací.

Norethisteron nemá přímé kancerogenní vlastnosti in vitro a in vivo na zvířecích modelech.

Nor ethisteron je však biotr ansf ormován na řadu metabolitů, z nichž některé mají poměrně výrazný estrogenní účinek a mohou stimulovat růst estrogen - dependentních nádorů.

Reprodukční studie provedené na zvířat ech nep rokázaly teratogenní účinky norethisteronu.

Z experimentů na zvířate ch a z epidemiologických studií u lidí vyplývá, že norethisteron nepříznivě ovlivňuje vývoj plodu (vede k virilizaci a vzniku hypoplastických ovárií nebo ke kryptorchismu).

Norethisteron p řestupuje do mateřského mléka.

Bezpečnost norethisteronu byla navíc prov ěřena jeho dlouhodobým používání v klinické praxi.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktóz y, předbobtnalý kukuřičný škrob, formaldehyd-kasein, magnesium- steará t.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba po užitelnosti

3 roky.

6.4 Zvl áštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

B listr (PVC fólie / hliníková fólie ), krabička .

Velikost balení: 30 , 45 tablet.

Na trhu nem usí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní o pat ření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, a. s., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava , Slovenská republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/999/69-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLO UŽE N Í REGISTRACE

Datum první registrace: 1969

Datum posledního prodloužení registrace: 12. 1. 2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 10. 2020