Ondansetron

SPC185694

Sp. zn. sukls39433/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. N ÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Kabi 2 mg/ml injekční roztok

2. K VALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje: ondansetroni hydrochloridum dihydricum, což odpovídá ondansetronum 2 mg

Jedna ampulka s 2 ml obsahuje ondansetronum 4 mg.

Jedna ampulka se 4 ml obsahuje ondansetronum 8 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý a bezbarvý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Dospělí:

Ondansetron je indikován k prevenci a léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií .

Ondansetron je také indikován k prevenci a léčbě pooperační n auzey a zvracení (PONV).

Pediatrická populace:

Ondasetron je indikován u dětí ve věku ≥ 6 měsíců k léčbě nauzey a zvracení po chemoterapii (CINV - chemotherapy-induc ed nausea and vomiting) a k prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení (PONZ) u dětí ve věku ≥ 1 měsíce.

4.2. D ÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

K intravenózní injekci nebo k intravenózní infuzi po zředění.

Návod na ředění přípravku před podáním viz bod 6.6 .

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Dospělí

Při léčbě různých druhů rakoviny závisí emetogenní potenciál na dávce a kombinaci cytostatik a radioterapii. Výběr dávkovacího režimu má být určen na základě závažnosti emetogenního potenciálu.

Emetogenní chemoterapie a radioterapie

U pacientů, kteří pods tupují emetogenní chemoterapii nebo radioterapii, může být ondansetron podáván intravenózně nebo perorálně.

Doporučená intravenózní dávka je 8 mg ondansetronu pomalou intraven ózní injekcí po dobu alespoň 30 vteřin bezprostředně před zahájením léčby.

Jako ochrana proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách se doporučuje per orální nebo rektální léčba ondansetronem.

O per orálním nebo rektálním použití je referováno v SPC ondansetronu tablet a čípků.

Vysoce emetogenní chemoterapie např. vysoké dávky cisplatiny

Ondansetron může být podán jako jednotlivá 8mg intravenózní dávka bezprostředně před zahájením chemoterapie. Dávky vyšší než 8 mg ale nepřekračující 16 mg ondansetronu mohou být podány pouze intravenózní infuzí po naředění v 50 –100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzní ho roztoku , přičemž infuze musí trvat alespoň 15 minut. Vzhledem k zvýšenému riziku na dávce závislého prodloužení QT intervalu nesmí jednotlivá dávka přesáhnout 16 mg (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

K léčbě vysoce emetogenní chemoterapie, může být dávka 8 mg podána buď pomalou intravenózní injekcí po dobu alespoň 30 vteřin, následovanou dalšími dvěma 8mg intavenózními dávkami v časovém rozestupu 4 hodiny nebo konstantní infuzí 1 mg/hod po dobu až 24 hodin.

Účinek ondanstero nu při léčbě vysoce emetogenní chemoterapie může být zesílen přidáním jednotlivé intravenózní dávky natrium-dexamethason-fosf átu, podaného v dávce 20 mg před chemoterapií.

Doporučuje se perorální nebo rektální léčba ondansetronem jako ochrana proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po dobu prvních 24 hodin .

O per orálním nebo rektálním použití je referováno v SPC ondansetronu tablet a čípků.

Pediatrická populace:

CINV u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívajících:

Dávka u CINV může být vypočítá na podle tělesného povrchu (BSA) nebo tělesné hmotnosti - viz níže.

V klinických studiích na pediatrických pacientech byl ondansetron podáván intravenózní infuzí po naředění v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilní ho infuzní ho roztoku (viz

Návod k použití přípravku, zacházením s ním a k jeho likvidaci ), přičemž infuze trvala po dobu alespoň

15 minut.

Dávkování odvozené od tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním odvozeným od povrchu těla (BSA) (viz bod 4.4).

Ondansetron má být naředěn 5% roztokem glukó zy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného nebo jiným kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6) a poté podán intravenózně infuzí po dobu alespoň 15 minut.

Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k prevenci opožděné nebo prodloužené nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINV).

Nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití on dansetronu k léčbě nauzey a zvracení vyvolaných radioterapií (RINV) u dětí .

Dávkování podle velikosti povrchu těla (BSA):

Ondansetron má být podán jako jednotlivá intravenózní dávka 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

S perorálním podáváním lze začít po 12 hodinách a může pokračovat až 5 dnů. Viz Tab 1 níže.

Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg.

Tab 1: Dávkování při chemoterapii odvozené od povrchu těla (BSA) – pro děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající a a Nemusí být dostupné všechny lékové formy.

b Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg c Celková denní dávka podaná během 24 hodin nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg.

Dávkování podle tělesné hmotnosti:

Dávkování odvozené od tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním odvozený m od BSA (viz body 4.4 a 5.1).

Ondansetron má být podán jako jednotlivá intravenózní dávka 0,15 mg/kg bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

Je možné podat další dvě intravenózní dávky ve 4hodinových intervalech. Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg.

S perorálním podáváním lze začít po 12 hodinách a lze s ním pokračovat až po dobu 5 dnů. Viz Tab 2 níže.

Tab 2: Dávkování při chemoterapii odvozené od tělesné hmotnosti - pro dět i ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající a a Nemusí být dostupné všechny lékové formy.

b Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg c Celková denní dávka podaná během 24 hodin nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let až 74 let může být dávkovací režim stejný jako u dospělých pacientů. Veškeré intravenózní dávky musí být naředěny v 50 –100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podány infuzí po dobu alespoň 15 minut.

U pacientů ve věku 75 let nebo starších nesmí být počáteční intravenózní dávka ondansetronu vyšší než

8 mg. Veškeré intravenózní dávky musí být naředěny v 50 –100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podány infuzí po dobu alespoň 15 minut. Počáteční dávka 8 mg může být následována dvěma dalšími intravenózními dávkami o velikosti 8 mg podanými infuzí po dobu alespoň 15 minut s časovým rozestupem alespoň 4 hodiny (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Žádná úprava denní dávky, frekvence dávkování nebo cesty podání není požadována.

Porucha funkce jater

Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas je značně prodloužen u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nesmí být překročena celková denní dávka 8 mg.

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu

Eliminační poločas ondansetronu není u pacientů s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu zm ěněn. Tudíž se u takovýchto pacientů hladina expozice po opakovaných dávkách neliší od té u běžné populace. Není požadována žádná úprava denní dávk y nebo frekvence dávkování .

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

Dospělí:

Prevence PONV

K prevenci pooperační nauzey a zvracení je doporučena jednotlivá injekční dávka 4 mg ondansetronu podávaná pomalou intravenózní injekcí při navození anestezie.

Léčba již vzniklého PONV

K léčbě vzniklého PONV se doporučuje podávat jednotlivou dávku 4 mg pomalou intravenózní injekcí.

Pediatrická populace:

Pooperační nauzea a zvracení u dětí ve věku ≥ 1měsíce a dospívajících

K prevenci PONV u pediatrických pacientů podstupujících chirurgický zákrok při celkové anestezii, může být jednotlivá dávka od 0,1 mg/kg až do maximálně 4 mg ondansetronu podána pomalou intravenózní injekcí (po dobu alespoň 30 vteřin) buď před , při nebo po na vození anestezie.

K léčbě PONV u pediatrických pacientů po operaci v celkové anest e zii může být podána jednotlivá dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (alespoň po dobu 30 vteřin) o velikosti 0,1 mg/ kg až maximálně 4 mg.

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití ondansetronu k léčbě pooperačního zvracení u dětí mladších 2 let.

Starší pacienti:

S použitím ondansetronu jsou omezené zkušenosti při prevenci a léčbě postoperační nevolnosti a zvracení (PONV) u starších pacientů , ale ondansetron je dobře tolerován u pacientů starších 65 let, kteří dostávají chemoterapii.

Speciální populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Není požadována úprava denní dávk y, ani frekvence dávkování , ani cesty podání.

Pacienti s poruchou funkce jater

Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas značně prodloužen u pacientů s e středně závažnou nebo závážnou poruchou funkce jater . U těchto pacientů celková denní dávka nesmí překročit

8 mg.

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu

Eliminační poločas ondansetronu není změněn u pacientů s poruchou metabolizmu sparteinu a debrisochinu . Tudíž u takovýchto pacientů se hladina expozice po opakovaných dávkách neliší od té u běžné populace. Není požadována žádná úprava denní dávk y nebo frekvence dávkování .

4.3. Kontraindikace

Souběžné použití apomorfinu (viz Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce ).

Hypersenzitivita na jakoukoli složku tohoto přípravku.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce byla hlášena u pacientů, u nichž se projevila hypersenzitivita na jin é selektivní antagonisty 5-HT receptorů.

Respirační příhody je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby prodromům hypersenzitivních reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval úměrně s dávkou (viz farmakologické vlastnosti ).

P o uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených ondansetronem hlášeny také případy torsade de pointes. Ondansetron nesmí být podáván pacientům s vrozeným syndromem dlouh ého QT intervalu.

Ondansetron má být s opatrností podáván pacientům, u kterých se rozvinul prodloužený QT interval nebo pacientů m s rizikem prodloužení QT intervalu včetně pacientů s poruchou elektroly tové rovnováhy , s kongestivním srdeční m selháním, s bradyarytmií nebo pacientů používajících jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo poruchu elektrolytové rovnováhy .

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů, zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Hypokalemie a hypomagnesemie musí být před podáním ondansetronu upraveny.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem

(zah rnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) . Jestliže je současná léčba ondansetronem a jinými serotoninergními léky klinicky povolena, doporučuje se adekvátní sledování pacienta.

Jelikož je známo, že ondansetron zvyšuje čas potřebný pro průchod tlustým střevem, pacienti se známkami subakutní obstrukce střev musejí být po podání ondansetronu s le dováni .

U pacientů s chirurgickým zákrokem na tonsilách může ondansetron podaný jako prevence nevolnosti a zvracení maskovat okultivní krvácení. Proto mají být tito pacienti po podání ondansetronu p e člivě sledováni.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v ampulce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace:

Pediatričtí pacienti, kterým je podáván ondansetron spolu s hepatotoxicky působícími chemoterapeutickými látkami, mají být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k poškození funkce jater.

CINV

Při výpočtu dá vky v mg/kg tělesné hmotnosti a podání tří dávek v 4hodinový ch intervalech bude celková denní dávka vyšší, než když se podá jednotlivá dávka 5 mg/ m2 následovaná perorální dávkou.

Srovnání účinnosti těchto dvou rozdílných dávkovacích režimů nebylo předmětem klinického hodnocení. Zkřížená srovnávací studie ukazuje podobnou účinnost u obou režimů (viz bod 5.1) .

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebylo pozorováno, že ondansetron indukuje nebo inhibuje metabolismus jiných současně běžně podávaných léků. Specifické studie ukazují, že je-li ondansetron podán s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem a thiopentalem nebo propofolem, k interakcím nedochází .

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a

CYP1A2. Vzhledem k existenci většího počtu enzymů schopných metabolizovat ondansetron, je inhibice enzymu nebo snížená aktivita jednoho enzymu (např. při geneticky daný nedostatek CYP2D6) obvykle kompenzována jinými enzymy a má tedy mít za následek pouze malou nebo nevýznamnou změnu v celkové clearance ondansetronu nebo v požadavku na dávku.

Použití ondansetronu s léčivými přípravky prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení

QT intervalu. Současné podávání ondansetronu s kardiotoxickými léčivými přípravky (např.

antracykliny, jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzimab), antibiotiky (jako je erytromycin nebo ketokonazol), anti arytmiky (jako je amiodaron) a betablokátory (jako je atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmií (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem

(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI).

(viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Apomorfin

Z důvodu nahlášených případů výrazné hypotenze a ztráty vědomí po podání ondansetronu současně s apomorfin- hydrochloridem je současné podání apomorfinu kontraindikováno.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin

U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem), byla clearence ondansetronu po perorální podání zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi snížena .

Tramadol

Údaje z menších klinických studií naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

4.6. Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství

Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti.

V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03– 1,48)).

Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky . Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky . Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení

Testy prokázaly, že ondansetron prostupuje do mléka kojících samic. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron nekojily své děti.

Fertilita

Nejsou k dispozi ci žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou plodnost.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při psychomotorickém testování ondansetron nezhoršuje výkonnost ani nenavozuje sedaci. Vzhledem k farmakologickým vlastnostem ondansetronu se škodlivé účinky na takovéto aktivity nepředpokládají.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky řazené podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu jsou uvedeny níže. Četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté ( ≥ 1/10), časté ( ≥ 1/100 až <1/10), méně časté ( ≥ 1/1

000 až <1/100), vzácné ( ≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) . Velmi časté, časté a méně časté příhody byly stanoveny na základě údajů z klinických studií. Použití placeba bylo vzato v úvahu. Vzácné a velmi vzácné příhody byly stanoveny z údajů hlášení získaných po uvede ní ondansetronu na trh.

Následující četnosti výskytu se vztahují ke standardně doporučeným dávká m ondansetronu dle indikací a lékové formy.

1. Pozorovány bez známek trvalých klinických následků

2. Většina nahlášených případů slepoty odezněla během 20 minut. Většina pacientů užívala chemoterapeutické látky, včetně cisplatiny. Některé případy přechodné slepoty byly označeny jako kortikálního původu.

3. Tyto příhody byly obvykle pozorovány u pacientů podstupujících chemoterapii cisplatinou .

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byl srovnatelný s profilem u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Symptomy a příznaky

K dispozici jsou omezené zkušenosti s předávkováním ondansetronem. U většiny případů byly příznaky podobné těm, které byly hlášeny u pacientů užívajících doporučené dávky (viz Nežádoucí účinky ).

Hlášené projevy zahrnují poruchy vidění, těžkou zácpu, hypotenzi a vazovagální epizodu s přechodným

AV blokem II. stupně.

On dansetron prodlužuje QT interval úměrně s dávkou. V případě předávkování se doporučuje sledovat

EKG.

P ediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninovému syndromu.

Léčba

Proti ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, z toho důvodu musí být v případě podezření na předávkování poskytnuta dle potřeby symptomatická a podpůrná léčba.

Použití kořene hlavěnky k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, protože pacienti pravděpodobně nebudou reagovat v důsledku antiemetického účinku samotného ondansetronu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinausetika, antagonisté serotoninu (5HT )

ATC kód : A04AA01.

Ondansetron je účinný , vysoce selektivní antagonista 5HT receptorů.

Přesný způsob účinku působící ho proti nevolnosti a zvracení není dosud znám. Cytostatika a radioterapie mohou působit uvolnění 5HT v tenkém střevě a způsobovat tak reflex zvracení aktivací vagální ch aferentních vláken prostřednictvím 5HT receptorů. Ondansetron blokuje iniciaci tohoto

3 r eflexu. Aktivace vagální ch aferentních vláken může také způsobit uvolnění 5HT v area postrema, uložené na spodní části čtvrté komory , a způsobit tak zvracení centrálním mechanizmem . Tudíž účinek ondansetronu proti nevolnosti a zvracení vyvolaných chamoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben jeho antagonistickým působením na 5HT receptory lokalizované na neuronech periferním i

3 centrálním nervovém systému.

Mechanizmus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, ale mohou tam být společné cesty s cytostatiky vyvolávající mi nevolnost a zvracení.

Ondansetron neovlivňuje plazmatick ou koncentraci prolaktinu. Úloha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty nebyla stanovena.

Účinek ondansetronu na QT interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacin) kontrolované zkřížené studie u 58 zdravých dospělých m u žů a žen.

Ondansetron byl podáván intravenózně infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce 32 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení ho dnot placeba 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší testované dávce 8 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení hodnot placeba 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly stanoveny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než 60 ms. Nebyly pozorovány signifikantní změ ny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV)

Úč innost o ndansetronu při léčbě zvracení a n auzey vyvolaných chemoterapií při léčbě ra koviny byla hodnocena ve dvojitě zaslepené , randomizované klinické studii u 415 pacient ů ve věku 1až 18 let

(S3AB3006) . Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m 2 intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně po 8 –12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placeb o perorálně po 8 –12 hodinách . Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě si rupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Kompletní kontroly zvracení v den, kdy

byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m 2 intravenózně + ondansetron 4 mg perorálně ) a u 41 % pacientů (0,45 mg/m2 intravenózně + placebo perorálně ). Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě si rupu dvakrát denně po dobu

3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Dvojit ě zaslepená , randomizovaná , placebem kontrolovaná studie (S3AB4003) u 438 pacient ů ve věku

1 až 17 let prokázal a úplnou kontrolu zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u:

• 73 % pacientů, kterým byl ondansetron po dáván intravenózně v dávce 5 mg/m 2 současně s 2 až 4 mg dexamethasonu perorálně

• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s 2 až 4 mg dexamethasonu p erorálně během chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie byly obě ma skupin ám podáván y 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost o ndansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené , nesrovnávací studii s jednou větví (S3A4320) . Vše m dětem byly podány intravenózně 3 dávky ondansetronu 0,15 mg/kg, dávka se podávala 30 minu t před zahájením chemoterapie, poté za 4 a za 8 osm hodin od podání první dávky. Kompletní kontroly zvracení bylo dosaž eno u 56 % pacientů.

Jiná otevřená, nesrovnávací , studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné intravenózní dávky ondansetronu 0,15 mg/kg následované dvěma perorálními dávkami ondansetronu o velikosti 4 mg pro děti ve věku < 12 let a 8 mg pro děti ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí n= 28). Kompletní kontroly zvracen í bylo dosaženo u 42 % pacientů.

Prevence poopera ční nauzey a zvracení (PONV)

Účinnost jedné dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené , placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (věk

≥ 44 týdnů od početí , hmotnost ≥ 3 kg). Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anest ezii a jejich ASA status byl ≤ III. Jedna dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu do anest e zie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu epizodu zvracení během

24hodin ového hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl podá n ondansetron (28 % vs. 11 %, p<0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1469 chlapců a dívek (ve věku

2 až 12 let ) podstupujících celkovou aneste zii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednu intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty vážící 40 kg či méně, 4 mg pro pediatrické pacienty vážící více než 40 kg; počet pacientů=735) nebo placebo (počet pacientů=734).

Hodn ocený léčivý přípravek byl podáván po dobu alespoň 30 sekund bezprostředně před nebo po navození anest ezie. Ondansetron byl výrazně úči n nější než placebo při prevenci nevolnosti a zvracení.

Výsledky těchto studií jsou shrnuty v Tabulce 3.

Tabulka 3: Preve nce a léčba PONV u pediatrických pacientů - odpověď na léčbu v průběhu 24 hodin

CR = bez zvracení, bez nutnosti „záchranné terapie“ či přerušení léčby

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti u ondansetronu jsou nezměněné i při opakovaných dávkách. Přímá souvislost s plazmatickou koncentrací a antiemetickým účinkem nebyla stanovena.

Absorpce

Po podání 4 mg ondansetronu intravenózní infuzí po dobu 5 minut je maximální plazmatick á koncentrace přibližně 65 ng/ml.

Distribuce

Dispozice ondansetronu v organismu po per orálním , intramuskulárním ( i.m.) a intravenózním ( i.v.)

podání je podobná s distribučním objemem v ustáleném stavu o velikosti přibližně 140 l . Ekvivalentní systémové expozice je dos ažen o po i.m. a i.v. podání ondansetronu.

Ondansetron nevykazuje vysoký stupeň vazby na proteiny (70 – 76%).

Biotransformace

Ondansetron je odstraňován ze systémového oběhu především jaterním metabolizmem prostřednictvím četných enzymatických cest . Nepřítomnost enzym u CYP2D6 ( debrisochinový polymorfismus) nemá vliv na farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace

Méně než 5 % absorbované dávky je vyloučeno v nezměněné formě močí. Terminální poločas je kolem

3 hodin.

Speci ální populace

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)

U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n=19), kteří podstoupili chirurgick ý zákrok , byla clearance vztažená na tělesn ou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku od 5 do 24 měsíců (n=22), ale srovnatelná s pacienty ve věku 3 až 12 let . U populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců byl nalezen průměrný biologický poločas 6,7 hod ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a ve věku 3 –12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců mohou být částečně vysvětleny vyšším podílem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustné lék y, jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický zákrok v celkové anestezii, byly absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu sníženy ve srovnání s hodnotami u dospělých pa cient ů. Oba parametry se zvyš ovaly lineárně s tělesnou hmotností a u dětí ve věku 12 let dosahovaly hodnot jako u mladých dospělých. Po normalizaci hodnot clearance a distribuční ho objem u podle tělesné hmotnosti, byly hodnoty těchto parametrů podobné mezi různými věkovými skupinami populace. Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné v e standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů .

Populační farmakokinetická analýza po intravenózním podání ondansetronu byla provedena u 428 subjektů ( u onkologických pacientů, pacientů po operaci a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce do 44 let. Na základě této analý zy byla systémová expozice (AUC) ondanset ronu po perorální m nebo i.v . podání u dětí a dospívajících srovnatelná jako u dospělý ch , s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Distribuční objem odpovídal věku a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance odpovídala tělesné hmotnosti ale nikoli věku s výjimkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíců. Je obtížné určit, zda- li došlo k dalšímu snížení clearance v souvislosti s věkem u kojenců ve věku 1 až 4 měsíců nebo šlo

jen o rozptyl spojený s nízkým počt em subjektů v této věkové skupině. Jelikož pa cienti mladší 6 měsíců budou dostávat při PONZ pouze jednotlivou dávku, snížená clearance pravděpodobně nebude klinicky relevantní .

Starší pacienti

V časných studiích fáze I na zdravých starších dobrovolnících byl pozorován s věkem související mírný pokles clearance ondansetronu a nárůst jeho biologického poločasu. Široká interindividuální variabilita však vedla ke značným překryvům farmakoki netických p a rametrů mezi mlad šími ( ≤ 65 let) a staršími osobami ( ≥ 65 let) a celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi mlad šími a staršími onkologickými pacienty, zařazenými do CINV klinických studií , které by podporovaly odlišné dávkování u starších pacientů . Na základě nedávno provedených modelů plasmatické koncentrace ondansetronu a odpovědi na jeho expozici se předpokládá větší vliv ondansetronu na QTcF u pacientů ≥ 75 let než u mladších dospělých. Speciální informace o dávkování jsou uvedeny u pacientů starších 65 let a u pacientů starších 75 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu 15 –60 ml/min) jsou jak systémová clearence , tak distribuční objem sníženy po intravenózní aplikaci ondansetronu. Výsledkem je mírný klinicky nevýznamný nárůst eliminačního poločas u (5,4 hodin). Studie u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou na pravidelné hemodialýze (studie mezi dialýzami) ukázal a , že farmakokinetika ondansetronu je po i.v. podání prakticky nezměněna .

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je systémová clearance ondansetronu značně snížena eliminačním poločas prodloužen (15 – 32 hodin).

R ozdíly mezi pohlavími

Při podávání ondansetronu byly prokázány rozdíly v závislosti na pohlaví. Ž en y vykazují větší míru a rozsah absorpce po podání perorální dávky a nižší systémovou clearence a distribuční objem ( vztaženo na jednotku tělesné hmotnosti ).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ondansetron a jeho metabolity se hromadily v mléce potkanů a poměr mléko/plazma byl 5 ,2:1.

Studium klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázalo, že ondansetron má potenciál ovlivňovat srdeční repolarizaci blokováním HERG draselných kanálů. Klinická relevance tohoto zjištění je nejistá.

6. F ARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek c hlorid sodný , d ihydrát citronanu sodného , m onohydrát kyseliny citronové , voda pro injekci.

6.2. Inkompatibility

Injekční roztok ondansetronu nesmí být podán stejnou injekční stříkačkou nebo infuzí používanou pro jiné léky.

Injekční roztok ondansetronu smí být mísen pouze s infuzními roztoky uvedenými v bodě 6.6.

6.3. Doba použitelnosti

Před otevřením :

4 roky

Injekce:

Po prvním otevření musí být léčivý přípravek použit okamžitě.

Infuze:

Chemická a fyzikální stabilita byla doložena na 48 hodin při teplotě 25 °C s roztoky uvedenými v bodě

6.6.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou na zodpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při te plotě 2– 8 °C, pokud ředění nebylo provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek .

Zředěné roztoky musí být při uchovávání chráněny před světlem.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ampulky ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Typ I čiré skleněné ampulky

2 ml: v elikost balení: 1, 5 a 10 ampulek

4 ml: v elikost balení: 1, 5 a 10 ampulek

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení .

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ondansetron Kabi může být naředěn následujícími infuzními roztoky :

Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v)

Roztok glukózy 50 mg/ml (5% w/v)

Roztok mannitolu 100 mg/ml (10% w/v)

Roztok Ringer laktátu

Zředěné roztoky se musí uchovávat tak, aby byly chráněny před světlem.

Poznámka:

Injekční roztok ondansetronu v ampulkách nesmí být sterilizován v autoklávu.

7. D RŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Else- Kröner -Strasse 1, 61352 Bad Homburg v.d.H. , Německo

8. R EGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)

20/241/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 7. 2006

Datum posledního prodloužení registrace: 12. 6. 2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 2. 2022