Ondansetron

SPC186547

Sp. zn. sukls42166/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron B. Braun 2 mg/ml i njekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml injekčního roztoku obsahuje:

Ondansetroni hydrochloridum dihydricum což odpovídá onda nsetronum 2 mg

Jedna ampule se 2 ml obsahuje ondansetronum 4 mg.

Jedna ampule se 4 ml obsahuje ondansetronum 8 mg.

Pomocná látka se známým účinkem :

1 ml injekčního roztoku obsahuje 3,34 mg sodíku jako dihydrát natrium- citrátu a chlorid sodn ý .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý a bezbarvý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí

• Prevence a léčb a nauzey a zvracení vyvolaný ch cytotoxic kou chemoterapií a radioterapií

(CINV/RINV)

• Prevence a léčb a poo perační nauzey a zvracení (PON Z).

Pediatrická populace

• U dětí ve věku ≥ 6 měsíců k léčbě nauzey a zvracení po chemoterapii (CINV - chemotherapyinduced nausea and vomiting)

• Prevence a léčb a pooperační nauzey a zvracení (PONZ) u dětí ve věku ≥ 1 měsíce .

4.2 Dávkování a způsob podání

Ondansetron je k dispozici v perorální, parenterální a rektální formě, což nabízí možnost výběru způsobu podání a dávkování. Tento léčivý přípravek je však určen pouze k intravenóznímu nebo intramuskulárnímu podání.

Dávkování

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií

Emetogenní potenciál proti nádorové léčby je různý v závislosti na dávkách a kombinacích chemoterapie a radioterapie v použitých léčebných režimech. Výběr dávkovacího režimu se má odvíjet od závažnos ti emetoge nních potíží.

Dospělí

Rozpětí dávky injekčního roztoku ondansetronu je 8-32 mg/den a dávka má být zvolena podle níže uvedeného.

• Emetogenní chemoterapie a radioterapie

Doporučená intravenózní nebo intramuskulární dávka ondansetronu je 8 mg, poda ných jako pomalá injekce v délce nejméně 30 sekund nebo jako krátkodobá infuze v průběhu nejméně 15 minut bezprostředně před léčbou.

Léčba perorální nebo rektální formou je doporučena k prevenci opožděné ho nebo déletrvající ho zv racení po prvních 24 hodiná ch.

• Chemoterapie s vysokým emetogenním účinkem

Stejná účinnost ondansetronu v průběhu prvních 24 hodin chemoterapie byla prokázána u následujících intravenózních či intramuskulárních dávkovacích schémat:

• Ondansetron má být podán jako jednotliv á dávk a 8 mg pomalou intravenózní nebo intramuskulární injekc í bezprostředně před chemoterapií.

• Dávky vyšší než 8 mg, do maximální dávky 16 mg ondansetronu, sm í být naředěny pouze v 50-100 ml roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v) ne bo jiném kompatibilním infuzním roztoku (viz kompatibilita s infuzními roztoky v bodě 6.6) a podány infuzí v délce nejméně 15 minut. Z důvodu na dávce závislého zvýšení rizika prodloužení QT intervalu nelze podat jednotlivou dávku vyšší než 16 mg (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

• Ke zvládnutí chemoterapie s vysokým emetogenním účinkem lze podat dávk u 8 mg ondansetronu v pomal é intravenózní injekc i v délce nejméně 30 sekund nebo intramuskulární injekci nebo v krátkodobé intravenózní infuz i v délce nejméně 15 minut bezprostředně před chemotera pií, následované 2 dalšími intravenózními nebo intramuskulárními dávkami 8 mg s odstupem nejméně 4 hodiny.

Účinnost ondansetronu u vysoce emetogenní chemoterapie může být posíl ena přidáním jednotlivé intravenózní dávky 20 mg natrium-dexamethason- fosfátu , podaného před chemoterapií.

K zabránění opožděného nebo dlouhotrvajícího zvracení po uplynutí prvních 24 hodin se doporučuje použít perorální nebo rektální léčbu .

Pediatrická populace: CINV u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a d ospívajících

Dávk a u CINV m ůže být vypočítán a podle tělesného povrchu (BSA) nebo tělesné hmotnosti; viz níže.

V klinických studiích s pediatrickými pacienty byl ondansetron naředěný v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiné kompatibilní infuzní tekutiny (viz „Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro za cházení s ním“, bod 6.6) podáván intravenózní infuzí v délce nejméně 15 minut. Dávky odvozené od tělesné hmotnosti vedou k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkami odvozenými od povrchu těla (bod y 4.4 a 5.1).

Injekce on dansetronu se mají zředit 5% glukos ou nebo 0,9% chloridem sodným nebo jin ý m kompatibilním infuzní m roztokem (viz bod 6.6) a podá vat intravenózně po dobu trvající nejméně 15 minut.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu v prevenci opožděného nebo déletrvajícího CINV u dětí . K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k léčbě nauzey a zvracení vyvolané radioterapií u dětí.

Dávkování podle velikosti povrchu těla (BSA)

Ondansetron se podává jako jednotlivá intravenózní dávka 5mg/m 2 bezprostředně před chemoterapií.

Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

S perorálním dávkováním lze započít po 12 hodinách a může pokračovat až 5 dnů (Tab. 1)

Celková denní dávka nesmí překročit dávku pro dospělé tj. 32 mg.

Tab. 1: Dávkování při chemoterapii odvozené od povrchu těla – pro děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající a Intravenózní dávka nesmí přesáhnout 8 mg b Celková denní dávka nesmí přesáhnout dávku pro dospělé tj . 32 mg

Dávkování podle tělesné hmotnosti :

Dávkování odvozené od tělesné hmotnosti vede k vyšším denním dávkám ve srovnání s dávkováním odvozen ý m od BSA (viz body 4.4 a 5.1)

Ondansetron se podává jako jednotlivá intravenózní dávka 0,15 mg/kg bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. Dvě další intravenózní dávky mají být podány ve 4hod inových interval ech. Celková denní dávka nesmí překročit 32 mg tj. maximální dávk u pro dospělé.

S perorálním dávkováním lze započít po 12 hodinách a lze s ním pokračovat až 5 dnů (Tab. 2)

Tab. 2: Dávkování při chemoterapii odvozené od tělesné hmotnosti u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající ch a Intravenózní dávka nesmí přesáhnout 8 mg b Celková denní dávka nesmí přesáhnout dávku pro dospělé tj . 32 mg

Starší pacient

Všechny intravenózní dávky je třeba naředit v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiné kompatibilní infuzní tekutiny (viz bod 6.6) a podat infuzí v délce nejméně 15 minut.

U pacientů ve věku 65 – 74 let lze použít dávkovací schéma pro dospělé.

U pacientů ve věku 75 let a starších úvodní intravenózní dávka ondansetronu nemá překročit 8 mg.

Po úvodní dávce 8 mg lze s odstupem nejméně čtyři hodiny mezi každou dávkou podat další dvě 8mg intravenózní dávky. (viz bod 5.2).

Viz také „Zvláštní skupiny pacientů”.

Pooperační nau z ea a zvracení (PONZ)

Dospělí

Prevence PONZ

K prevenci PONZ se doporučuje jednotlivá dávka 4 mg injekčního ondansetron u podaná při indukci anestézie intramuskulární nebo pomalou intravenózní injekcí .

Léčba již vzniklého PONZ

K léčbě již přítomného PONZ se doporučuje dávka 4 mg, podaná pomalou intravenózní nebo intramuskulární injekcí.

Pediatrická populace : dě ti ve věku ≥ 1 měsíce a dospívající

• Prevence PONZ

K prevenci PONZ u dětí, které podstupují chirurgický výkon v celkové anestézii, se podává jednotlivá dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund) ve výši od 0 ,1 mg/kg až do maximálně 4 mg, buď před, během nebo po úvodu do anestézie.

• Léčba PONZ po operaci

K léčbě PONZ u dětí, které podstoupily operaci v celkové anestézii , se podává po operaci jednotlivá dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (nejméně po dobu 30 sekund) ve výši od 0 ,1 mg/kg až do maximálně 4 mg.

Starší pacienti

S použitím ondansetronu v prevenci a léčbě PONZ u starších pacientů jsou jen omezené zkušenosti .

N icméně ondansetron je pacienty staršími 65 let, podstupujícími chemoterapii, dobře snášen.

Viz tak é „Zvláštní skupiny pacientů”.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Žádná úprava denní dávky, frekvence podávání nebo cesty podání není požadována.

Pacienti s poruchou funkce jater

Clearance ondansetronu je zřetelně snížena a poločas v séru je zřetelně prodlo u žen u osob se středně těžkou až těžk ou poruchou funkce jater. U takových pacientů nemá být překročena celková denní dávka 8 mg.

Pacienti s nedosta tečným metabolizmem spart einu/debrisochinu

Eliminační poločas ondansetronu je u osob, které nedostatečně metabolizují spartein/debriso chin, nezměněn. Tudíž u těchto pacientů expozice opakovan ými dávk ami nevede k odlišným hladinám, než jsou u běžné populace. Není požadována žádná úprava denního dávkování nebo frekvence podávání.

Způs ob p odání

Intravenózní nebo intramuskulární podání .

P odání intravenózní nebo intramuskulární injekcí nebo, po naředění, podání intravenózní infuzí.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

● Hypersenzitivita na ondansetron nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

● Souběžné použití s apomorfinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce byla hlášena u pacientů, u nichž se projevila hyperse nzitivita k jiným selektivním antagonistům 5 -HT- receptorů.

Jelikož je známo, že ondansetron prodlužuje čas průchodu obsahu tlustým střevem, pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce mají být po jeho podání monitorováni.

Respirační potíže mají být léč eny symptomaticky, přičemž lékaři jim, jako prekurzorům hypersenzitivních reakcí, mají věnovat zvýšenou pozornost.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz Klinická farmakologie). Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů, který m byl ondansetro n podáván, hlášeny také případy torsade de pointes. Ondansetron n epodávejte pacientům s vrozeným prodlouženým QT intervalem. Ondansetron je třeba podávat opatrně pacientům, u kterých došlo nebo může dojít k prodloužení QTc, včetně pacientů s poruchami elektrolytové rovnováhy, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiem i nebo pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo p oruchy elektrolytové rovnováhy. Viz bod 4.5.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu . U některých pacientů, zejména v případě intravenó z ní ho podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.

Pacienti mají být upozorněn i na známky a příznaky ischemie myokardu.

Před podáním ondansetronu je třeba zvládnout h ypokalemii a hypomagnesemii.

Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení popisující pacienty, u kterých došlo po souběžném podávání ondansetronu a jiných serotonergních přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)) k rozvoji serotoni nového syndromu (včetně změn duševního stavu, auton omní nestability a neuromusku lárních poruch). Jestliže je z klinického hlediska vyžadováno současné podávání ondansetronu a dalších serotoninergních přípravků, je pacienta třeba odpovídajícím způsobem sledovat.

Podání ondansetronu k prevenci nauzey a zvra cení pacientům při tonzilektomii může zakrývat okultní krvácení. Proto tito pacienti mají být po podání ondansetronu pečlivě sledováni.

Pediatrická populace

Děti, které dostávají ondansetron spolu s hepa totoxicky působící mi chemoterap eutickými látkami , je třeba pečlivě sledovat, zda nedochází k poruše funkce jater.

CINV

Když se vypočítává dávka v mg/kg tělesné hmotnosti a dávky se podávají v e 4hodinových intervalech, celková denní dávka bude vyšší , než k dyž je jednotlivá dávka 5 mg/m2 s následnou perorální dávkou. Srovnání účinnosti těchto dvou dávkovacích režimů nebyl o předmětem klinických studií . Porovnání provedených klinických studií ukazuje podobnou účinnost obou režimů (viz bod 5.1)

T ento léčivý p řípravek obsa huje 3,34 mg sodíku v ml, což odpovídá 0,2 % doporučené ho maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku .

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou žádné důkazy o to m, že ondansetron současně podávaný s jinými léky , urychluje nebo zpomaluje jejich metabolizmus. Specifické studie prokázaly , že nevzniká interakce m ezi ondansetronem a alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem (metabolizmus), morfinem, lignokainem, propofolem nebo thiopentalem.

Tramadol

Analgetický účinek tramadolu částečně vychází z mechaniz mu závislého na serotoninu. Vzhledem k tomu, že ondansetron je antagonistou 5HT3 receptoru, předpokládá se vliv na analgetický potenciál.

Údaje z ma lé studie navíc ukazují, že ondansetro n může snižov at analgetic ký efekt tramadol u.

Léčivé přípravky inhibující cytochrom P450

Ondansetron je metab olizován četnými hepatickými enzymy cytochromu P -450: CYP3A4, CYP2D6 a

CYP1A2. Díky tomu, že schopnost metabolizovat ondansetron má více metabolických enzymů, i nhibice nebo snížení aktivity jednoho enzymu (např. vrozený deficit CYP2D6) je normálně kompenzo ván ostatními enzymy a má vést k malým nebo nevýznačným změnám celkové clearance ondansetronu nebo požadované dávky.

Induktory CYP3A4

U pacientů léčených silný mi induktory CYP3A4 ( např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem) byla per orální clearance zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byla snížena.

Léčiva prodlužující QT interval (např. antracykliny )

Použití ondansetronu s léčivy prodlužujícími QT int erval může vést k d alšímu pro dloužení QT intervalu. Souběžné podávání ondansetronu s kardiotoxic kými přípravky, např. antracykliny (jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky (jako je erythromycin nebo ketokonazol), antiarytmiky (jako je amiodaron) a betablokátor y (jako je atenolol a timolol) může zvýšit riziko arytmií (bod 4.4) .

Serotonergní přípravky (včetně SSRI a SNRI)

Po uvedení přípravku na trh se objevily hlášení popisující p ac ienty, u kterých došlo po souběžném podávání ondansetronu a jiných serotonergních přípravků (včetně SSRI a SNRI) k rozvoji serotoninového syndromu (včetně změn duševního stavu , autonomní nestability a neuromuskulárních poruch). (Viz Zvláštní upozornění a o patření pro použití) .

Apomorfin

Vzhledem k případům významné hypotenze a ztráty vědomí po podání ondansetronu s oučasně s apomorfin-hydrochloridem , je souběžné podání apomorfin u kontraindikováno.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním vě ku

Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství

Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti.

V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 mi lionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na

10 000 léčených žen; upravené relativní riziko , 1,24, (95% CI 1,03-1,48)).

Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky.

Studie reprodukční toxicity na zvířat ech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky .

Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení

Testy prokázaly, že ondansetron př e chází do mléka laktujících zvířat (viz bod 5.3). Tudíž je doporučeno, aby matky, které dostaly ondansetron své děti nekojily.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V psychomotorických tes te ch ondansetron nesnižuje výkon ani nezpůsobuje útlu m. Z farmakologie ondansetronu nelze předpokládat, že bude mít negativní účinky na tyto aktivity. Proto p řípravek

Ondansetron B. Braun nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluho vat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Je použita násled u jící terminologie frekvence v ýskytu:

Velmi časté: ( ≥1/10 );

Časté: ( ≥1/100 až <1/10);

Méně časté: ( ≥1/1 000 až <1/100);

Vzácné: ( ≥1/10 000 až <1/1 000);

Velmi vzácné: (<1/10 000)

N ení známo: ( frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky byly z větší části určeny z dat z klinických studií s originálním léčivým přípravkem. Tato data brala v úvahu incidenci v placebové skupině. Vzácné a velmi v zácné nežádoucí účinky byly z větší části určeny z e spontánníc h dat získaných po uvedení orig inálního přípravku na trh.

Následující frekvence jsou určeny odhadem za standardn ě doporučených dáv ek ondansetronu.

Poruchy imunitního systému

Vzácné : O kamžitá hy persenzitivní reakce, někdy těžká , včetně anafylaxe. Anafylaxe může být fatální.

Poruchy ne rvového systému

Velmi časté: Bolesti hlavy

Méně časté: Byly pozorovány m i movolní pohyby, jako jsou extrapyramidální reakce, např.

okulogyrická krize/dystonické r eakce a dyskineze bez definitivního průkazu přetrvávajících kl i nických následků a záchvaty (např. epileptické křeče) ačkoliv žádný známý farmakologický mechanizmus onda nsetronu nevysvětluje vyvolání těchto účinků.

Vzácné: Z ávratě během rychlého intravenózního podání.

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné: Deprese.

Poruchy oka

Vzácné: P řechodné p oruchy vidění (např. rozmazané vidění) převážně během rychlého intravenózního podání.

Velmi vzácné: P řechodná slepota převážně během intravenózního podání. Většina hlášených případů slepoty vy mizela během 20 minut. Většině p acientů byla podávána chemoterapie zahrnující cisplatinu. U n ěkterých případů přechodné slepoty bylo nahl ášeno, že jsou kortikálního původu.

Srdeční poruchy

Méně časté: Bolesti na hrudi s nebo bez deprese segmentu ST, srdeční arytmie, bradykardie.

V ojedinělých případech mohou být kardiální arytmie fatální.

Vzácné: P rodloužení QTc intervalu (včetně torsade de pointes)

Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4)

Cévní poruchy

Časté: N ávaly nebo pocity tepla.

Méně časté: Hypotenze.

Respirační , hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: Š kytavka

G astrointestinální poruchy

Časté: O ondansetronu je známo, že zpomaluje čas průchodu obsahu tlustým střevem a m ůže u některých pacientů způsobit zácpu.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: B ylo pozorováno asymptomatické zvýšení hodnot funkčních jaterních testů. Tyto reakce byly často pozorovány u pacientů po chemoterapií cisplatinou.

Poruchy kůže a podkož n í tkáně

Méně časté: R eakce přecitlivělosti v okolí místa vpichu (např. vyrážka , kop ř ivka, svědění).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: L okální reakce v místě i.v. podání.

Pedia trická populace

Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajícíc h je srovnatelný s profilem nalezeným u dospělých .

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

S tátní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/ nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

S předávkováním ondansetron em j e jen malá zkušenost. Ve většině případů byly příznaky podobné příznakům pozorovaným u pacientů, kterým byly podávány doporučené dávky (viz bod 4.8).

Projevy, které byly hlášeny , zahrnují poruchy zraku, těžkou zácpu, hypotenzi a vagové cévní epizody s přechodným AV blokem II. s tupně. Ve všech případech příznaky zcela odezněly.

Ondansetr on prodlužuje QT interval v závislosti na dávce . V případě předávkování se doporučuje sl edování EKG.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po n eúmyslném perorálním předávkování ondansetronem ( překročené odhad ované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninovému syndromu.

Léčba

Specifické antidotum pro předávkování ondansetronem neexistuje . T udíž ve všech případech podezření na předávkování, je za přiměřenou považována léčba symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotonin ových 5HT receptorů ,

ATC kód: A04AA01

Mechanizm us účinku

Ondansetron je silný, vysoce selektivní antagonista 5-hydroxytryptamin HT3 (5HT ) receptorů.

Jeho přesný způsob , jak omezuje nauzeu a zvracení není znám. Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobit uvolňování 5HT v tenkém střevě a dávivý reflex je spuštěn aktivací aferentních vláken vagu receptory 5HT . Ondansetron blokuje spuštění tohoto reflexu. Aktivace aferentních

3 vagových vláken může také vyvolat uvolnění 5HT v area postrema, jež je lokalizována na spodině čtvrté komory a to může rovněž p odporovat zvracení centrálním mechanizmem. Tudíž účinek ondansetronu na kontrolu na uzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně dán antagonizmem receptorů 5HT na neuronech lokalizovaných jak v periferním, tak

3 v cent rálním nervovém systému. Mechanizmus účinku u pooperační nauzey a zvracení není zná m, ale může existovat stejný mechanizmus jako u cytotoxicky vyvolané nauzey a zvracení.

Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

Farmakodynamické účin ky

Role ondansetronu v léčbě zvracení vyvolaného opiáty nebyla ještě stanovena.

Účinek on dansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované , placebem a p ozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studi i se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých mužů a žen. Ondansetron byl podáván infuzně v průběhu 15 minut v dávkách 8 mg a 32 mg. Při nejvyšší testované dávce 32 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní li mit 90% intervalu spolehlivosti) QTcF vůči placebu po korekci na výchozí stav 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší testované dávce 8 mg byl maximální průměrný rozdíl (horní li m it 90% intervalu spolehlivosti) QTcF vůči placebu po korekci na výchozí stav 5,8 (7,8) m s. V této studii nebyly naměřeny větší hodnoty QTcF než 480 ms a žádné prodloužení QTcF nebylo větší než 60 ms. U elektrokardiografických PR a QRS intervalů nebyly zji štěny žádné významné změny.

Pediatrická populace

CINV

Účinnost ondansetronu na zvládnutí zvracení a nauzey vyvolané protinádorovou chemoterapií byla vyhodnocena v dvojitě zaslepené , randomizované klinické studii 415 pacientů ve věku od

1 do 18 let (S3AB3006). Ve dnech chemoterapie pacienti dostali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně + perorálně 4 mg ondansetronu po 8- 12 hodinách nebo ondansetron 0 ,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně po 8 - 12 hodinách. Během nejkritičtějšího dne chemoterapie se zvrace ní nevyskytlo ve 49% (5 mg/m2 intravenózně + perorálně 4 mg ondansetronu) a ve 41%

(0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně). Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostal y 4 mg ondansetronu v perorálním roztoku dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl rozdíl v celkové incidenci ani charakteru nežádoucích účinků .

Dv ojitě zaslepená , randomizovan á , placebem kontrolovan á klinick á studie (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku od 1 roku do 17 let prokázal a kompletní potlačení zvracení v nej kritičtějším dnu chemoterapie u

• 73% pacientů, kterým byl ondansetron podán intravenózně v dávce 5 mg/m2 spolu s 2-4 mg dexamethasonu perorálně .

• 71% pacientů, kterým byl podá n ve dnech chemoterapie ondansetron ve formě perorálního roztoku v dávce 8 mg + 2-4 mg dexamethasonu perorálně.

Po chemoterapii obě skupiny dostávaly 4 mg perorálního roztoku ondansetronu dvakrát denně po dobu

2 dnů.

Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl rozdíl v celkové incidenci ani charakteru nežádoucích účinků .

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 - 48 měsíců byla zkoumána v otevřené, nesrovnávací klinické studii v j edné větv i (S3A40320). Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky ondansetronu

0,15 mg/kg, podané 30 minut před zahájením chemoterapie a pak za 4 hodiny a 8 hodin od p rvé dáv ky.

Kompletní kontrola zvracení byla dosažena u 56% pacientů.

Jin á, otevřená , nes rovnávací klinická studie s jednou větví (S3A239) zkoumal a účinnost jedné intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu, po níž následovaly 2 perorální dávky ondansetronu ve výši 4 mg u dětí ve věku < 12 let a 8 mg u dětí ≥ 12 let (celkový počet dětí n=28). Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 42% pacientů.

PONZ

Účinnost jednotlivé dá vky ondansetronu v prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována v randomizo vané, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u 670 dětí ve věku od 1 d o

24 měsíců (věk teoreticky ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnovala pacienty s ASA ≤ III , u nichž byla plánovaná operace v celkové narkóze . Jednotlivá dávka ondansetr onu 0,1 mg/kg byla podávána po dobu 5 minut následně po úvodu do anestézie. Podíl těch, kteří měli alespoň jednu episodu zvracení během 24hodinového období hodnocení byl vyšší u těch, kteří dostali placebo než t ěch, kterým byl podán ondansetron (28% vs. 11 %, p <0,0001).

Čtyři dvojitě zaslepené , placebem kontrolovan é klinick é studie byly provedeny u 1469 pacientů obojího pohlaví, kteří se podrobili celkové anestézii (od 2 do 12 let věku). Pacienti byli randomizováni do skupin - buď s jednotlivou dávkou onda nsetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty o hmotnosti

40 kg a méně, 4 mg pro pediatric ké pacienty s hmotností větší než 40 kg; počet pacientů=735) , nebo s placebem (počet pacientů=734). Hodnocené léčivo bylo podáno po dobu delší než 30 sekund, bezprostř e dně před nebo po úvodu do anestézie. V prevenci nauzey a zvracen í byl ondansetron signif ikantně účinnější než placebo. Přehled výsledků těchto studií je uveden v tabulce 3.

Tab. 3 Prevence a léčba PONZ u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu během 24 hodin

CR = žádné epizody zvracení, zotavení nebo ukončení

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaných dávkách nemění.

Přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací ondansetronu a antiemetickým účinkem nebyl prokázán.

Absorpce

Po perorálním podání je ondansetron pasi v ně a kompletně absorbován ze zažívacího traktu a podléhá metabolizmu v játrech. (Biologická dostupnost je kolem 60%.) Maximální plazmatické koncentrace okolo 30 ng/ml je dos aženo přibližně za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. Dávky nad 8 mg zvyšují systémo v ou expozici ondansetronem víc než proporcionálně; což může u vyšších perorálních dávek o drážet snížení metabolizmu játry. Biologická dostupnost po perorálním podání je lehce zvýšena po jídle, ale není ovlivněna antacidy.

Intravenózní infuze 4 mg ondansetro nu podaná během 5 minut vede k maximální plazmatické koncentraci kolem 65 ng/ml. Po intr amuskulárním podání ondansetronu je maximální plazmatické koncentrace kolem 25 ng/ml dosaženo během 10 minut po injekci.

Distribuce

Distribuce ondansetronu po podání d ávek per orálně, intramuskulárně (i.m. ) a intravenózně ( i.v.) je podobn á, s rovnovážným stavem distribučního objemu kolem 140 l. Ekvivalentní systémové expozice je dosaženo p o i.m. a i.v. podání ondansetronu. Vazba na bílkoviny je středně významná (70-76%).

Biotransformace

Ondansetron je ze systémového oběhu odstraňován převážně metabolizmem v játrech vícečetnými enzymatickými cestami. Chybění enzymu CYP2D6 (debrisochinový polymorfis mus) nemá vliv na farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace

Méně než 5% abs o rbované dávky je vyloučeno nezměněno močí. Terminální poločas je asi 3 hodiny.

Farmakokinetika u z vláštní ch skupin pacientů

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 le t)

U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n = 19), kteří se podrobili ch i rurgickému výkonu , byla clearance vztažená k tělesné hmotnosti přibližně o 30% nižší než u pacientů ve věku od 5 do 24 měsíců (n = 22), ale srovnatelná s pacienty 3 až 12letými. U populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců

byl hlášen průměrný poločas 6,7 hod v e srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 - 24 měsíců a v rozmezí 3 - 12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů 1 - 4 měsíčních mohou být vysvětle ny částečně vyšším procentem vody v těle novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léků , jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve vě ku od 3 do 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický výkon v celkové anestézii, jsou absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu , ve srovn ání s hodnotami u dospělých pacientů , sníženy. Oba parametry se zvyšují lineárně s těles nou hmotností a kolem 12 . roku věku dosahují hodnot jako u mladých dospělých. Jestliž e clearance a distribuční objem byly vztaženy k tělesné hmotnosti , jsou velmi podob né jako u ostatních skupin pacientů . Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je u pediatrických pacientů účinné v normaliza ci systémové expozice.

Farmakokinetická analýza populace byla po intravenózním pod ání ondansetronu provedena u 428 subjektů (onkologických pacientů, pacientů po operaci a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce do 44 let. Na základě této analýzy, byla systémová expozice (AUC) ondansetronem po perorálním nebo i.v. podání u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, s výjimkou kojenců od 1 do 4 měsíců věku. Distribuční o bjem byl závislý na věku a byl menší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance byl a závislá na tělesné hmotnosti, ale nikoli na věku, s výjimkou kojenců od 1 do 4 m ěsíců věku.

Kvůli nízkému počtu pacientů této věkové skupiny v klinick é studii je obtížné vyvodit závěry , jestli snížení clearance navíc bylo dáno věkem kojenců 1 - 4 měsíce vě ku nebo prostě vrozenou variabilitou .

Jelikož pacienti ve věku do 6 měsíců budou d o stávat při PONZ pouze jednotlivou dávku, pokles clearance pravděpodobně nebude klinicky relevantní.

Starší pacienti

V raných studi ích fáze I u zdravých starších dobrovolníků byl prokázán mírný, na věku závislý pokles clearance ondansetronu a zvýšení jeho biologického poločasu. Velká variabilita mezi pacienty ve studii však vedla k významnému pře kryvu farmakokinetických parametrů zjištěných u mladších (< 65 let věku) a starší ch pacientů (≥ 65 let věku), přičemž v bezpečnosti a účinnosti u mlad ších a starší ch pacientů s nádorovým onemocněním zařazených do klinických studií CINV nebyly zjištěny rozdíly, které by podpořily rozdílná doporučení pro dávkování u starších pacientů .

Na základě novější ch model ů plazmatických koncentrací a modelů odpovědí na expozici ondansetronu je předpokládán u pacientů ≥75 let věku větší vliv na QTcF než u mladších do spělých. Pro pacienty starší 65 let a pacienty starší 75 let jsou uvedeny specifické informace o dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15- 60 ml/min) jsou po intravenózním podání ondansetronu jak systémová clearance , tak distribuční objem sníženy, což vede k mírnému, avšak klinicky nevýznamnému zvýšení eliminačního poločasu (5,4 hodiny). Studie u pacient ů se závažnou poruchou funkce ledvin, kteří vyžadovali pravidelnou hemodialýzu (sledováno mezi dialýzami), prokázala, že farmakokinetika ondansetronu je po intravenózním podání v podstatě nezměněna.

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je po per orálním, intravenózním nebo intramuskulárním podání systémová clearance ondansetronu zřetelně snížena s prodloužením eliminačního poločasu

(15-32 hodin) a bio logická dostupnost po perorálním podání díky snížení metabolizmu dosahuje

100%.

Ro zdíly dané pohlavím

B yly prokázány rozdíly v distribuci ondansetronu v závislosti na pohlaví, ženy mají po per orální dávce vyšší rychlost a rozsah absorpce a sníženou systé movou clearance a distribuční objem (přizpůsobený hmotnosti).

5.3 Předklinické ú d aje vztahující se k bezpečnosti

Ne klinické údaje získané na základě konvenčních farmako logických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání , genotoxicity, hodnocen í kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity

neodhalily žádné zvláštní rizik o pro člověka .

Ondansetron a jeho metabolity se hromadí v mléce potkaních samic, poměr mléko/plazma byl 5,2 :1.

Studie na klonovaných lidských kardiálních iontových kanálech ukázaly, že ondansetron má potenciál ovlivnit kardiální re polarizaci přes blokádu HERG kaliových kanálů. Klinický význam těchto nálezů je nejasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJ E

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Dihydrát natrium- citrátu

Monohydr á t kyse liny citronové

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádným jiným léčivým přípravkem s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bod ě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením

Skleněná ampul e 2 ml: 3 roky

Skleněná am pule 4 ml: 2 roky

Polyethylenové ampul e (LDPE): 2 roky

Injekce

Léčivý přípravek m á být použit ihned po otevření.

Infuze

Chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku těmi roztoky, které jsou uvedeny v bodě 6.6, byla prokázána při 25°C po dobu 48 hodi n.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není - li použit o kamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření a před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Pokud ředění neproběhne za kontrolova ných a validovaných aseptických podmínek doba uchovávání by normálně neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 -8 °C.

Naředěný roztok má být chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ampule v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Polyethylen ové ampul e (LDPE): Uchovávejte při teplotě do 25 ºC.

Skleněné ampul e : Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

● Čiré, skleněné ampule typu I, obsahující 2 ml, 4 ml

Velikost balení 5 x 2 ml, 10 x 2 ml,

5 x 4 ml, 10 x 4 ml.

● Polyethylenové ampul e (LDPE), obsahující 4 ml

Velikost balení 20 x 4 ml.

LDPE ampule jsou speci álně vyrobeny k použití s injekčními stříkačkami se závitem Luer loc k a Luer fit.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. Obal a v eškerý nepoužitý přípravek po použití zlikvidujte.

Roztok musí být před podáním vizu álně zkontrolován (rovněž i po naředění). Použít lze pouze čirý , bezbarvý roztok pr akticky bez přítomnosti jakýchkoli částic.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ředění

Ondansetron B. Braun může být naředěn na koncentraci ondansetronu uvedenou v bod ě 4.2 pomocí následujících infu z ních roztoků:

Roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9% w/v)

Roztok glukosy (50 mg/ml (5% w/v)

Roztok manitolu 100 mg/ml (10% w/v)

Roztok Ringer- laktát u

Poznámka:

Injekční roztok nesmí být sterilizován v autoklávu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen, Německo

Poštovní adresa:

34209 Melsungen, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

20/413/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 7. 2007

Datum posledn ího prodloužení registrace: 22. 5. 2015

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 4. 2022