SPC188963

Sp. zn. sukls52365/2021

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 2 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Jedna ampule o objemu 2 ml obsahuje 4 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Jedna ampule o objemu 4 ml obsahuje 8 mg ondansetronum (jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: 1 ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 3,62 mg sodíku jako dihydrát citronanu sodn ého, chlorid sodný a hydroxid sodný.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.

Či r ý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 T erapeutické indikace

Dospělí:

Léčba nauzey a zvracení vyvolan ých cytotoxickou chemoterapií a radioterapií. P revence a léčba pooperační nauzey a zvracení (PONV).

Pediatrická populace :

Léčba nauzey a zvracení vyvolan ých chemoterapií u dětí ve věku ≥ 6 měsíců .

Prevence a léčba pooperační nauzey a zvracení u dě t í ve věku ≥ 1 měsíc.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvr acení vyvolané chemoterapií a radioterapií:

Dospělí:

Emetogenní možnosti léčby rakoviny se liší v závislosti na dávkách a kombinaci chemoterapeutických a radioterapeutických režimů. Způsob podání a dávkování ondansetronu má být v rozsahu 8-32 mg denně a vybrán jak je uvedeno níže.

1/16 1

Emetogenní chemoterapie a radioterapie:

Ondansetron může být podáván buď rektálně, perorálně (tablety nebo sirup), intravenózně nebo intramuskulárně .

U většiny pacientů léčených emetogenní chemoterapií nebo radioterapií má být ondansetron 8 mg podáván pomalou intravenózní injekcí ( ne méně než 30 sekund) nebo intr amuskulární injekcí , bezprostředně před léčbou , následně 8 m g perorálně každých dvanáct hodin.

Na ochranu proti opožděnému nebo prodlouženému zvracení po prvních 24 hodinách má perorální nebo rektální léčb a ondanse tronem pokračovat až po dobu 5 dnů po léčbě.

Vysoce emetogenní chemoterapie:

U pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, např. V ysoké dávky cisplatin y , může být ondansetron podáván buď perorálně, rektálně, intraven ózně nebo intramuskulárně. Bylo prokázáno, že ondansetron je stejně účinný v následujících dávkách během prvních 24 hodin chemoterapie:

• Jedna dávka 8 mg podaná pomalou intravenózní injekcí ( ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulární injekcí před zahájením chemoterapie.

• Dávka 8 mg pomalou intravenózní injekcí ( ne méně než 30 sekund) nebo intramuskulárními dávkami 8 m g po dvou až čtyř ech hodin ách, nebo stálou infuzí 1mg/hod až po dobu 24 hodin.

• Maximální počáteční intravenózní dávka je 16 mg naředěných v 50- 100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávána po dobu ne méně než 15 minut bezprostředně před chemoterapií. Počáteční dávka ondansetronu m ůže být následována dvěma dalšími 8mg intravenózním i dávkami ( ne méně než 30 sekund ) nebo intramuskulární mi dávk ami v odstupu čtyř hodiny od sebe.

• Jednorázová dávka vyšší než 16 mg nesmí být podána kvůli riziku prodloužení QT intervalu, které je závislé na dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Výběr dávkovacího režimu má být stanoven podle závažnosti emetogenního pro b lému.

Účinnost ondansetronu při vysoce emetogenní chemoterapii lze zvýšit přidáním jednorázové intravenózní dávky 20 mg sodné soli dexamethason fosfátu, podané před zahájením chemoterapie.

Na ochranu proti opožděnému nebo déle trvajícímu zvracení po dobu prvních 24 hodin má pokračovat perorální nebo re ktální léčba ondansetronem až po dobu 5 dnů.

Pediatrická populace:

Zvracení a nauzea vyvolané chemoterapií (CINV) u dětí ve věku ≥ 6 m ěsíců a u dospívajících :

Dávku na léčbu CINV lze vypočítat na základě tělesného povrchu (BSA) nebo na základě hmotnosti – viz níže. V pediatrických klinických studiích byl ondansetron po naředění v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku po dává n intravenózní infuz í po dobu nejméně

15 minut.

Dávkování na základě hmotnosti má za následek vyšší denní dávkování ve srovnání s dávkováním na základě tělesného povrchu (BSA) - viz body 4.4 a 5.1.

Ondansetron hydrochlorid má být naředěn v 5% dextróze nebo v 0,9% chloridu sodného nebo jiným kompatibilním infuzním roztokem (viz bod 6.6) a podáván intravenózní infuzí trvající nejméně 15 minut.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií ohledně použití přípravku

Ondansetron Accord k prevenci zpožděné ho nebo déle trvajícího CINV. K dispozici nejsou žádné údaje

2/16 2

z kontrolovaných klinických studií o využití přípravku Ondansetron Accord k léčbě nauzey a zvracení vyvolan ých radioterapií u dětí.

Dávkování podle BSA:

Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka 5 mg/m2. Jednorázová i ntravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

K p erorální mu p odání může dojít o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka 1).

Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách ) nesmí překročit dávku pro dospělého

32 mg.

Tabulka 1: Dávkování podle BSA pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 m ěsíců a dospívající a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

b Celková denní dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách ) nesmí překročit dávku pro dospělého 32 mg.

Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy.

Dávkování podle tělesné hmotnosti:

Dávkování podle tělesné hmotnosti má za následek v porovnání s dávkováním podle BSA vyšší celkové denní dávky – (viz body 4.4 a 5.1).

Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka 0, 15 mg/kg. Jednorázová i ntravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

Dvě další intravenózní dávky mohou být podány ve 4hodinových intervalech.

Perorální podávání může být zahájeno o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka

2).

Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého

32 mg.

Tabulka 2: Dávkování podle tělesné hmotnosti pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 m ěsíců a dospívající a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

b Celková dávka během 24 hodin (podaná v jednorázových dávkách ) nesmí překročit dávku pro dospělého 32 mg.

Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy.

Starší pacienti:

3/16 3

U pacientů ve věku 65 až 74 let, může být následován režim dávkování pro dospělé. Všechny intravenózní dávky se ředí v 50 - 100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut.

U pacientů ve věku 75 let nebo starší ch , počáteční intravenózní dávka ondansetro nu nemá překročit 8 mg. Všechny intravenózní dávky se ředí v 50 - 100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut.

Počáteční dávka 8 mg může být následován a dalšími dvěm a intravenózními dávka mi 8 mg, podávanými infuzí po dobu 15 ti minut a pod ávané s odstupem nejméně čtyř hodin od sebe ( viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Nevyžaduje se žádná změna denního dávkování nebo frekvence dávkování , nebo způsob podávání.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Clearance ondansetronu je významně snížen a a sérový poločas výrazně prodloužen u jedinců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nemá být překročena celková denní dávka 8 mg, a proto se doporučuje parenterální nebo per orální podání.

Pacienti s oslabeným metabolismem sparteinu/debrisochinu :

P oločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a debrisoquinu nemění. V důsledku toho se u takových to pacientů opakovaným dávkování m do sáhne takov ých hladin expozice léku, které se neliší od těch u běžné populace . Nevyžaduje se žádná změna denní dávky nebo frekvence dávkování .

Pooperační nauzea a zvracení (PONV):

Dospělí:

Pro prevenci PONV: Ondansetron lze podávat perorálně nebo intravenózní či intramuskulární injekcí.

Ondansetron může být podán v jednorázové dávce 4 mg intramuskulární nebo pomalou intravenózní injekcí v úvodu anestézie .

K léčbě zjištěné PONV : D oporuču je se jednorázová dávka 4 mg podaná intramuskulárně nebo pomalou intravenózní injekcí.

Pediatrická populace:

PONV u dětí ve věku ≥ 1 měsíc a u dospívajících .

Pro prevenci PONV u pediatrických pacientů, jejichž operace se provádí v celkové anest ezii, může být podána jednorázová dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (ne méně než 30 sekund) v dávce

0,1 mg/kg na maximálně 4 mg buď před , při nebo po uvedení do anestezie.

O použití ondansetronu pro léčbu PONV u dětí mladších 2 let nejsou žádné údaje.

Starší pacienti :

S podávání m ondansetronu při prevenci a léčbě PONV u starších pacientů existují omezené zkušenosti, nicméně ondansetron je u pacientů starších 65 let, kteří podstupují chemoterapii, dobře tolerován.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

N ení vyžadována žád n á změna denního dávkování nebo frekvence dávkování, nebo způsobu podávání .

Pacienti s poruchou funkce jater:

4/16 4

Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen v důsledku středně těžké nebo těžké poruchy funkce jater. U takových pacientů nemá být překročena celková denní dávka

8 mg a proto se doporučuje parenterální nebo pe rorální podávání.

Pacienti s oslabeným metabolismem sparteinu/debrisochinu :

P oločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a debrisoquinu nemění . V důsledku toho se u těchto pacientů opakovaným dávkováním dosáhne takových hladin expozice léku, které se se neliší od těch u běžné populace . Nevyžaduje se žádná změna denní dávky nebo frekvence dávkování.

Způsob podání

Pro intravenózní nebo intramuskulární injekci nebo intravenózní infuzi po naředění.

Pokyny k ředění přípravku před podáním, viz bod 6.6 .

Předepisující lékař i, kte ří mají v úmyslu použít ondansetron při prevenci opožděné nauzey a zvracení při chemoterapii nebo radioterapii u dospělých, dospívajících a dětí, mají vzít v úvahu současnou praxi a příslušné pokyny u přípravku.

4.3 Kontraindikace

Současné podávání s apomo rfinem (viz bod 4.5). Hypersenzitivita na kteroukoli složku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ondansetron je z velké části metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater se jaterní clearance snižuje a poločas prodlužuje. Vzhledem k omezeným zkušenostem u těchto pacientů se doporučuje při léčbě opatrnost. U těchto pacientů má být denní dávka uprav ena (viz bod 4.2).

Alergické reakce byly hlášeny u pacientů, kteří vykazují hypersenzitivitu na jiné selektivní antagonisty

5HT receptorů .

Respirační události je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby prodromům alergických reakcí .

Ondansetron prodlužuje QT interval v závisl osti na dávce (viz bod 5.1). Navíc, po uvedení přípravku na trh, byly zaznamenány případy Tarsade de Pointes u pacientů užívající ch ondanestron. Ondansetron nepodávejte pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. Proto je třeba opatrnosti při podávání ondansetronu pacientů m , u kterých se vyskytuje nebo se může rozvinout prodloužení QTc, včetně pacient ů s elektrolyt ovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním, bradyarytmií , nebo pacient ů užívající ch jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT intervalu nebo elektrolytovým abnormalit ám .

Hypokalemie a hypomagnesemie mají být před podáním ondansetronu upraveny.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem

( zahrnující změn u duševního stavu, autonomní ne stabilitu a neuromuskulární abnormalit y) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)). Pokud je sou časná léčba ondansetronem a jinými serotonergiky klinicky nutná, doporučuje se pečlivé sledování pacienta.

Vzhledem k tomu, že je známo, že ondansetron prodlužuje délku průchodu tlustým střevem, mají být pacienti s příznaky subakutní střevní obstrukce po podání sledován i.

5/16 5

U pacientů s adenotonsilární operací užívání ondansteronu k prevenci nauzey a zvracení, může maskovat okultní krvácení. Proto mají být takoví pacienti po podání ondansetron u pozorně sledováni .

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů, zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.

Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Tento léčivý přípravek obsahuje 7,24 mg sodíku na 2 ml ampul ku (nebo 14,48 mg na 4 ml ampulku), což odpovídá 0,36 % (nebo 0,72 %) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle

WHO pro dospělého, kteřá činí 2 g sodíku .

Pediatrická populace:

Pediatri čtí pacienti užívající ondansetron s hepatotoxickými chemoterapeutickými látkami mají být pečlivě sledován i z důvo du poruchy funkce jater.

CINV:

Při výpočtu dávky na mg/k g a podávání tří dávek ve čtyřhodinových intervalech, celková denní dávka bude vyšší , než pokud je jednorázová dávka 5mg /m2 následována perorálním podání m. Účinnost těchto dvou různých režimů dávkování nebyla v rámci klinických studií zkoumána. Porovnávací studie ukazují na podobnou účinnost u obou režimů (viz bod 5.1).

4.5 Inter akce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistuje žádný důkaz, že by ondansetron buď indukoval neb o inhiboval metabolismus jiných léků běžně podávaných společně s ním. Specifické studie prokázaly, že při podání ondansetronu s alkoholem, tramadolem, furosemidem, propofolem nebo temazepanem nedochází k žádným farmakokinetick ým interakc ím .

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy P-450 cytochromu: CYP3A4, CYP2D6 a

CYP1A2. Vzhledem k existenci několika jaterních enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice nebo snížená aktivita jednoho enzymu (např. při genetické deficienci CYP2D6 ) za normálních okolností kompenzována jinými enzymy a nedochází tak většinou k žádné nebo pouze mal é změně clearance ondansetronu nebo potřeby dávkování.

Je třeba opatrnosti, pokud je ondansetron podáván současně s léky, které prodlužují QT interval a/nebo způsobují elektrolyt ové abnormality. (Viz bod 4.4).

Použití o ndansetronu s léky, které prodlužují interval QT, může mít za následek další prodloužení QT.

Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracykliny , jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky ( např. erythromycin), antimykotiky (např. ketokonazol), antiarytmiky ( např. ami odaron) a betablokátory ( např. atenolol nebo timolol) m ůže zvýšit riziko arytmie

(viz bod 4.4).

Seroton inergní léky (např. SSRI a SNRI):

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem

(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI).

(Viz bod 4.4).

Apomorfin: Byly hlášeny případy vážné hypotenze a ztráty vědomí při současném podání apomorfin - hydrochloridu a ondansetronu. Současné podání s apomorfinem je kontraindikováno .

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin : U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi byla snížena.

6/16 6

Tramadol

Údaje z malých studií naznačují, že ondansetron může snížit analgetický účinek tramadolu.

Absorpce perorálně podávaného ondansetronu není ovlivněna antacidy.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Je třeba, aby ženy ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství

Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti. V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03– 1,48)).

Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení

Neexistují žádné údaje o vylučování ondansetronu do mateřského mléka u lidí. Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka kojících zvířat. Proto se doporučuje, aby matky užívající ondansetron své děti nekojily.

Fertilita

Nejsou k dispozoci žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou plodnost. U testovaných zvířat nemá ondansetron žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově - orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže.

Četnost i jsou definován y jako: velmi časté (>1/10), časté ( ≥ 1/100 a ž <1/10), méně časté ( ≥ 1/1000 a ž

<1/100), vzácné ( ≥ 1/10,000 a ž <1/1000) a velmi vzácné (<1/10,000) . Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z údajů z klinických studií. Incidence u placeba byla vzata v úvahu. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z post - marketingových hlášení .

Následující četnosti jsou odhadovány pro standardní doporuč en é dáv ky ondansetronu.

Poruchy imunitního systému

Vzácné : Okamžité hypersenzitivní reakce, někdy vážné včetně anafylaxe *.

Není známo: V yrážka, pruritus .

• Viz bod 4.4.

Poruchy nervového systému

Velmi časté: Bolest hlavy

7/16 7

Méně časté : Křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidové reakce jako dystonické reakce, okulogyrická krize nebo dyskinese) byly pozorovány bez definitivních důkazů přetrvávajících klinických následků .

Vzácné: Závratě při rychlém intravenózním podání .

Poruchy oka

Vzácné : Přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), převážně během i.v. podání.

Ve lmi vzácné : Přechodná slepota převážně po intravenózním podání .

Většina hlášených případů slepoty vymizela do 20 minut. Většina pacientů dostávala chemoterapeutika, včetně cisplatiny. Některé hlášené případy přechodné slepoty byly kortikálního původu.

**Srdeční poruchy ***

Méně časté: Arytmie, bolest na hrudi s dep resí ST segmentu nebo bez ní, bradykardie .

V zácné : P rodloužení intervalu QT c (včetně Torsade de Pointes) .

Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4).

• Viz bod 4.4

Cévní poruchy

Časté : Pocit tepla a zrudnutí .

Méně časté : Hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté : Škytavka .

Gastrointestin ální poruchy

Časté : Zácpa .*

Vzácné: P růjem a bolest břicha .*

• Viz bod 4.4

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté : Asymptomatické zvýšení jaterních testů *# .

• Viz bod 4.4

Tyto pří pady byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapií cisplatinou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné: Z ávažné bulózní kožní reakce včetně Stevens ova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN) .

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté : Lokální reakce v místě vpichu i.v. injekce.

Není známo: Edém.

Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících

Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících je podobný jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

8/16 8

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy a příznaky

Je málo zkušeností s předávkováním ondansetronem. Ve většině případů byly symptomy podobné těm, které byly již evidovány u pacientů užívající dopo r učené dávky (viz bod 4.8). Mezi hlášené projevy patří poruchy vidění, závažná zácpa, hypotenze a vazovagální epizoda s přechodným AV blokem druhého stupně .

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce . V případě předávkování se doporučuje monitorování EKG.

Po perorálním předávkování u malých dětí byly hlášeny případy shodné se serotoninovým syndromem.

Pediatrická populace

P ediatrické případy v souladu se serotoninov ým syndromem byly hlášeny po neúmyslné m předávkování při perorálním podání ondansetronu ( překročeno odhadovan é po žití 4 mg/kg) u kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky .

Léčba

Vůči ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, proto má být ve všech případech předávkování dle potřeby zahájena léčba symptomatická a podpůrná.

Další léčba má být klinicky indikována nebo doporučen a národním toxi kologi ckým centrem, pokud je k dispozici.

Užití ipecacuanhy pro léčbu předávkování ondansetronem není doporučeno, jelikož pacienti nejsou schopni odpovědět vzhledem k antiemetickým akcím samotného ondansetronu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté serotoninových 5HT3 receptorů ,

ATC kód: A04AA01

Mechanismus účinku

Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5HT receptor ů .

Jeho přesný způsob účinku při kontrole nauzey a zvracení není známý. Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobit uvolnění 5HT v tenkém střevě a spustí zvracecí reflex aktivací vagu díky receptorům

5HT . Ondansetron blokuje zahájení tohoto reflexu. Aktivace vagální aferentace může rovněž uvolnit

5HT v oblasti area postrema , která se nachází na úrovni čtvrté komory a to může podpořit zvracení prostřednictvím centrálního mechanismu. Účinek ondansetronu na řízení nauzey a zvracení způsobeného cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je tak pravděpodobně v důsledku antagonismu receptorů 5HT v neuronech , které se nachází jak v periferním tak v centrálním nervovém systému.

Mechanismus účinku při pooperační nauzee a zvracení nejsou známy, ale mohou být společné s nauzeou a zvracením vyvolaným cytotoxicitou.

9/16 9

Výzkum ukázal, že ondansetron neinterferuje s psychomotorickým i funkcemi a nemá žádný sedativní účinek.

Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu. Klinické studie ukazují, že jiné for my ondansetronu, jako jsou čípky, jsou při léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cisplatinou méně účinné než injekce/tablety ondansetronu.

Prodloužení QT intervalu

Účinek ondansetronu na prodloužení QTc intervalu byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých můžů a žen.

Ondansetron byl podáván infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce , 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu

19,6 mse c (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nejnižší testované dávce , 8 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90%

IS byl 7,8 msec).

V této studii nebyly naměřeny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než 60 msec. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace:

CINV

Účinnost ondansetronu při ko ntro le zvracení a nauzey vyvolan ých chemoterapií při léčbě rakoviny byla hodnocena ve dvojit ě zaslep ené studii u 415 pacient ů ve věku 1až 18 let (S3AB3006) . Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně a ondansetron 4 mg peroroálně po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně a placebo po 8 až 12 h odinách . Po chemoterapii obě skupiny obdržely 4 mg ondansetron sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů

(5 mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu perorálně ) a u 41 % (0,45 mg/kg intravenózně a placebo perorálně ).

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacient ů ve věku

1 až 17 let byla prokázána naprost á kontrola zvracení během nejhoršího dne chemoterapie u :

73 % pacientů, když byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5 mg/m2 společně s 2-4 mg dexamethasonu perorálně a u 71 % pacientů , když byl ondansetron podáván jako sirup v dávce 8 mg společně s 2 až 4 mg dexamethasonu perorálně během chemoterapie. Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostávaly dvakrát denně po dobu 2 dnů 4 mg ondansetronu. M ezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků .

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla zkoumána v otevřené nesrovnávací jednoramenné studii (S3A40320) . Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg intravenózně, 30 minut před zahájením chemoterapie a poté 4 a 8 hodin po podání první dávky. Kompletní kontroly zvracení bylo dosažen o u 56 % pacientů.

Další otevřená, neoperativní, jednoramenná studie (S3A239) zkoumala účinnost intravenózní dávky

0,15 mg/kg ondansetronu následované dvěma dávkami ondansetronu 4 mg pro děti ve věku < 12 let a

8 mg pro děti ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42

% pacientů.

PONV

Účinnost jedné dávky o ndansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována v randomizované, dvojitě zaslepn é studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (post -koncep ční věk ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Zahrnutí jedinci měl i podstoupit plánovanou operaci v celkové anestézii a měly status ASA ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pět i minut po úvodu do anestézie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu emetickou epizodu během 24 hodin

10/16 10

hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl podáván ondansetron (28 % vs. 11 % p < 0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 chlapců a dívek (ve věku od 2 do 12 let), kteří podstoupili celkovou anestézii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednu intraven όzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty, kteří vážili 40 kg či méně, 4 mg pro pediatrické pacienty, kteří vážili více než 40 kg; počet pacientů = 735)), nebo placebo (počet pacientů = 734). Studijní lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund ihned před nebo po navození anestézie. Ondansetron byl mnohem více účinný než placebo při prevenci nauzey a zvracení. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce č. 3 .

Tabulka č. 3 Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu za 24 hodin

CR = bez zvracení , záchrany či odstoupení ze studie

Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se po opakovaném podávání nemění.

a) Obecná charakteristika ondansetronu

Absorpce

Po perorálním podání 8 mg je maximální plazmatické koncentrace 30 mg/ml dosaženo přibližně za 1,5 hodiny. Při dávkách nad 8 mg se expozice ondansetronu zvyšuje více než úměrně dávce.

Průměrná biologická dostupnost u zdravých mužských dobrovolníků po podání jedné 8mg tablety je přibližně 55 až 60 %.

Biologická dostupnost v přítomnosti potravy je o 17 % vyšší. Tento nárůst není významný.

Po i.v. podání ondansetronu se získá srovnatelná systémová expozice.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 – 76 %. Teoretický distribuční objem je 2,5 l/kg.

Biotransformace

Ondansetron je metabolizován hlavně v játrech různými enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2 a CYP2D6. Absence enzymu CYP2D6 (fenotyp „slabého metabolizátora“ 2D6) nemá žádný vliv na farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace

Metabolity jsou vylučovány stolicí a močí. Méně než 5 % ondansetronu se vylučuje v nezměněné podobě močí. Terminální poločas ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání je přibližně stejný a trvá přibližně 3 hodiny.

Farmakokinetika ondansetronu je obecně lineární, pouze s malými odchylkami během kumulační fáze až do ustáleného stavu.

11/16 11

b) Charakteristika pacienta

Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let)

U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n = 19), kteří podstoupili operaci, byla clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % pomalejší než u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců

(n=22), ale srovnatelná jako u pacientů ve věku 3 až 12 let. Poločas u pacientů ve věku 1 až 4 měsíce byl průměrně 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let.

Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíce lze částečně vysvětlit vyšším procentem celkového množ s tví tekutin v těle u novorozenců a kojenců a větším distribučním objemem ve vodě rozpustných léků jako je ondansetron.

U dětských pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii , byly absolutní hodnoty jak pro clearanc e tak distribuční objem ondansetronu sníženy ve srovnání s objemy u dospělých pacientů. Oba parametry se lineárně zvýšily s hmotností a u dětí ve věku 12 let se hodnoty blížily hodnotám mladistvých. Když byly clearance a distribuční objem normalizovány podle tělesné hmotnosti , hodnoty pro tyto parametry byly podobné u různých věkových skupin. Po užití dávkování dle hmotnosti kompenzuje z měny související s věkem a je účinné při normalizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Tabulka 4. Farmakokinetika u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let

1 Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 0,1 nebo 0,2 mg/kg

2 Populace PK: 64 % pacientů s rakovinou a 36 % pacientů s chirurgickým zákrokem

3 Odhadovaný počet obyvatel; AUC na základě dávky 0,15 mg/kg

4 Jednorázová intravenózní dávka ondansetronu: 2 mg (3 -7 let) nebo 4 mg (8-12 let).

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (onkologičtí pacienti, pacienti po operaci a zdraví dobrovolníci) ve věku od 1 měsíce do 44 let po intrvenózním podání ondansetronu. Na základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po podání perorální či intravenózní dávky u dětí a dospívajících srovnateln á s dospělými pacienty, s výjimkou dětí ve věku od 1 do 4 měsíců . Objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela s hmotností , ale ne s věkem s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců . Je obtížné určit, zdali došlo

12/16 12

k dalšímu snížení clearance související s věkem u dětí ve věku od 1 do 4 měsíců nebo jen k inherentní variabilitě v důsledku nízkého počtu subjektů posuzovaných v této věkové skupině. Jelikož pacienti mladší 6 měsíců obdrží pouze jednu dávku při léčbě PONV, nízká clearance není pravděpodobně klinicky významná.

Starší populace

Studie č asn é fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné snížení clearance a zvýšení poločasu ondansetronu v souvislosti s věkem. Nicméně, značné rozdíly mezi jedinci měl y za následek překrývání ve farmakokinetických parametrech mezi mladšími (< 65 let) a starším i je dinci (≥ 65 let věku) .N ebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi mladšími a staršími pacienty s rakovinou zapsanými v CINV klinických studiích .

Na základě nedávného modelování plazmatických koncentrací ondansetronu a modelování expozice - odezva , se očekává větší účinek na QTc F u pacientů ≥ 75 let věku ve srovnání s mladými dospělými po i.v. injekci ondansetronu. Specifické informace o dávkování jsou uvedeny pro pacienty ve věku 6 5-75 let a starší 75 let pro injekční roztok (viz bod 4.2). U perorálních přípravků a čípků není nutná žádná úprava doporučeného dávkování.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je clearance výrazně snížena s prodlouženým elimina čním poločas em (15-32 hodin) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % v důsledku sníženého pre - systémového metabolismu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 31-60 ml/min), jsou jak systémová clearance , tak distribuční objem sníženy, což má za následek delší poločas elimince (na 6,5 h po i.v. a 7,1 h po perorálním podání). Toto zvýšení není klinicky významné. Studie u pacientů podst upujících hemodialýzu (clearance kreatininu < 15 ml/min) prokázala nezměněnou farmakokinetiku ondansetronu (studováno mezi dialýzami).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a karcinogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ondansetron a jeho metabolity se hromadí v mléce potkanů v poměru mléko:plazma 5,2:1.

Ve s tudiích embryofetálního vývoje u potkanů a králíků a ve studiích prenatální a postnatální vývojové toxicity u potkanů nebyly zjištěny žádné významné účinky ondansetronu na matky, vývoj potomků a reprodukční schopnost. Dávky byly přibližně 6násobek a 24násobek maximální doporučené perorální dávky u člověka, na základě plochy povrchu těla.

Studie na klonovaných lidských srdečních iontových kanálech ukázala, že ondansetron v klinicky relevantních koncentracích má potenciál ovlivnit srdeční repolarizaci prostřednictvím blokády hERG draslíkových kanálů. Prodloužení QT závislé na dávce bylo pozorováno v podrobné studii QT u lidských dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek m onohydrát kyseliny citronové dihydrát citronanu sodného

13/16 13

chlor id sodný hydroxid so dný (pro úpravu pH) k yselina chlorovodíková, koncentrovaná (pro úpravu pH) voda na injekci

6.2 Inkompatibility

T ento léčivý přípravek nesmí být míšen s žádnými dalšími léčivými přípravky, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené

3 roky

Injekce

Po prvním otevření by měl být přípravek spotřebován okamžitě .

Infuze

Chemická a fyzikální stabilita doložena na 7 dní při teplotě 25 °C a 2 – 8 °C s infúzními roztoky uvedený mi v bodě 6.6.

Z mikrobiolog ického hlediska by měl být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky skladování “in - use” před použitím jsou na zodpovědnosti uživatele a obvykle by nemělo být překročeno 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění nebylo prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek ne vy žaduje žádné speciální podmínky pro uchovávání.

Ampule uchovávejte v krabičce , aby byly chráněny před světlem.

Opatření pro uchovávání rozředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampulky z čirého skla / žlutohnědého skla typ I

2 ml:

Velikost balení: krabička obsahující 10 ampulek krabička obsahující 5 ampulek.

4 ml:

Velikost balení: krabička obsahující 10 ampulek.

krabička obsahující 5 ampulek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok nesmí být sterilizován v autoklávu.

Přípra vek Ondansetron Accord m á být mísen s takovými infúzními roztoky, které jsou doporučeny.

Intravenózní infuze chloridu sodného BP 0,9 %w/v

Intravenózní infuze glukózy BP 5 %w/v

I ntravenózní infuze Mannitol BP 10 %w/v

14/16 14

Intravenózní infuze Ringerova roztoku

Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a chloridu sodného 0,9 %w/v BP

Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a glukózy 5 %w/v BP

Stabilita přípravku Ondansetron Accord po rozředění dle doporučení s infúzní mi roztoky byla prokázána v koncentraci 0,016 mg/ml a 0,64 mg/ml.

Studie kompatibility byly provedeny v polyvinylových infúzních sáčcích s polyviny lovými injekčními sety, polyethylenovými infúzními sáčky, skleněnými lahvemi typu I a polypropylenovými injekčními stříkačkami. Ředění přípravku Ondansetron Accord v 10% roztoku mannitolu, Ringerova roztoku,

0,9 % chloridu sodného a 0, 3% chloridu draselného a 5% roztoku dextrózy, se ukázaly být stabilní v polyvinilových infúzních sáčcích s polyvinylovými injekčními sety, polyethylenovými infúzními sáčky, skleněnými lahvemi typu I a polypropylenovými injekčními stříkačkami .

Kompatibilita s jinými léky: Ondansetron Accord může být podáván intravenózní injekcí pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného a 5% roztoku dextrózy při 1mg/hod, např. z infúzního vaku nebo injekční pumpou. Následující léky lze podávat vpichem prostřednictvím Y spojky k přípravku Ondansetron

Accord při koncentraci ondansetronu 16-160 mg/ml ( např. 8 mg/500 ml a 8 mg/50 ml);

Cisplatina: Koncentrace až 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml) podaná v rozmezí 1 hodiny až 8 hodin.

Karboplatina: Koncentrace v rozsahu 0,18 mg/ml až 9,9 mg/ml (např. 90 mg v 500 ml až 990 mg ve100 ml), podaná v rozmezí 10 minut až 1 hodiny.

Etoposid: Koncentrace v rozsahu 0,14 mg/ml až 0,25 mg/ml ( např. 72 mg v 500 ml až 250 mg v 1 litru), podaná v rozmezí 30 minut až 1 hodiny.

Ceftazidim : Dávky v rozmezí 250 mg až 2000 mg rozpuštěného ve vodě pro injekci podle doporučení výrobce (např. 2 ,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g ceftazidimu ) a podáváné jako intravenózní injekce p o dobu asi pěti minut.

Cyklofosfamid : Dávky v rozmezí 100 mg až 1 g, rozpuštěné ve vodě pro injekci, 5 ml na 100 mg cykl ofosfamidu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní injekce po dobu asi pěti minut.

Doxorubicin : Dávky v rozmezí 10 -100 mg rozpuštěné ve vodě na injekci, 5 ml na 10 mg doxorubicinu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní injekce po dobu asi 5 minut.

Dexamethason : dexametazon sodný 20 mg může být podáván v pomalé intravenózní injekc i během 2 -

5 minut infúzním setem (Y spojkou) k infuzi 8 nebo 16 mg ondansetronu ředěného v 50-100 ml kompatibilní m infúzní m roztokem po dobu asi 15 minut. Kompatibilita mezi dexamethasonem sodný m a ondansetronem prokázal a podporu podání těchto léků stejnou cestou, což vede k e koncentraci 32 mikrogramů - 2,5 mg/ml pro dexamethason sodn ý a 8 mikrogramů - 0,75 mg /ml pro ondansetron.

Roztok j e třeba vizuálně zkontrolovat před použitím (i po zředění). Měly by být použity pouze čiré roztoky bez nečistot .

Zředěné roztoky by měly být uchovávány tak, aby byly chráněn y před světlem.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O AUTORIZACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7,

15/16 15

02- 677, Varšava

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

20/176/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17. 2. 2010/13. 4. 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 6. 2022

16/16 16