Ondansetron

SPC206445

Sp. zn. sukls298796/2023

S ouhrn údajů o přípravku

1. N ÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml in fuzní roztok

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml infuzní roztok

2. K VALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml infuzní roztok

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 0,08 mg ondansetronu ( ve formě dihydrátu ondansetronhydrochloridu).

Jedna lahev s 50 ml obsahuje 4 mg ondansetronu.

Jedna lahev se 100 ml obsahuje 8 mg ondansetronu.

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml infuzní roztok

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 0,16 mg ondansetronu ( ve formě dihydrátu ondansetronhydrochloridu).

Jedna lahev s 50 ml obsahuje 8 mg ondansetronu.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml roztoku obsahuje 3,57 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

In fuzní roztok

Čirý , bezbarvý roztok, prakticky neobsahující částice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Dospělí:

Přípravek Ondansetron Kabi je indikován k prevenci a léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií.

Přípravek Ondansetron Kabi je také indikován k prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení (PONV post-operative nausea and vomiting).

Pediatrická populace:

• Přípravek Ondasetron Kabi je indikován u dětí ve věku ≥ 6 měsíců k léčbě nauzey a zvracení po chemoterapii (CINV chemotherapy- induced nausea and vomiting) a k prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení (PON V ) u dětí ve věku ≥ 1 měsíce.

4.2. Dávkování a způsob podání

I ntravenózní infuz e.

Dávkování

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Dospělí

Při léčbě rakoviny závisí emetogenní potenciál na dávkách a kombinac ích použitých režimů chemoterapie a radioterapie. Způsob podání a dávka přípravku Ondansetron Kabi má být flexibilní v rozmezí 8– 32 mg denně a má být zvolena podle níže uvedeného postupu.

Emetogenní chemoterapie a radioterapie

U pacientů, kteří podstupují emetogenní chemoterapii nebo radioterapii, může být ondansetron podáván intravenózně nebo perorálně.

Doporučená dávka ondansetronu je 8 mg podaná jako intraven ózní in fuze po dobu alespoň 15 minut bezprostředně před zahájením léčby.

Pro perorální nebo rektální podání viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety a čípky s ondansetronem.

Vysoce emetogenní chemoterapie např. vysoké dávky cisplatiny

Přípravek Ondansetron Kabi může být podán jako j edno rázová 8 mg intravenózní infuze po dobu alespoň

15 minut bezprostředně před chemoterapií . Dávky vyšší než 8 mg ale nepřekračující 16 mg ondansetronu mají být podávány infuz í po dobu nejméně 15 minut. Jednorázová dávka vyšší než 16 mg nesmí být podána z důvodu zvýšení rizika prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Pro zvládnutí vysoce emetogenní chemoterapie může být podána dávka 8 mg intravenózní infuzí po dobu

15 minut bezprostředně před chemoterapií a následně dvě další intravenózní dávky 8 mg s odstupem čtyř hodin, nebo konstantní infuze 1 mg/hodinu po dobu až 24 hodin.

Účin nost přípravku Ondansteron Kabi při léčbě vysoce emetogenní chemoterapie může být zesílen a přidáním jednorázové intravenózní dávky natrium-dexamethason-fosf átu, podaného v dávce 20 mg před chemoterapií.

Pro perorální nebo rektální podání viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety a čípky s ondansetronem.

Pediatrická populace

CINV u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívajících

Dávka u CINV může být vypočítá na podle plochy povrchu těla (BSA) nebo tělesné hmotnosti - viz níže.

V klinických studiích s pediatrický mi pacienty byl ondansetron podáván intravenózní infuzí po naředění v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilní ho infuzní ho roztoku, přičemž infuze trvala po dobu nejméně 15 minut. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek je již naředěný, léková forma ondansetronu je připravená k použití, není tedy nutné žádné další ředění.

Dávkování podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním podle BSA (viz bod 4.4).

Přípravek Ondansetron Kabi má být podáván intravenózní infuzí po dobu nejméně 15 minut.

U dětí nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k prevenci opožděné nebo prodloužené nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií.

U dětí nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k léčbě nauzey a zvracení vyvolaných radioterapií.

Dávkování podle velikosti povrchu těla (BSA):

Ondansetron má být podán jako jednorázová intravenózní dávka 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií.

Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

S perorálním podáváním lze začít po 12 hodinách a může pokračovat až 5 dnů. Viz Tab. 1 níže.

Celková dávka za 24 hodin (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg.

Tab. 1: Dávkování při chemoterapii odvozené od plochy povrchu těla (BSA) - pro děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající a a Nemusí být dostupné všechny lékové formy.

b Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg c Celková denní dávka podaná během 24 hodin (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg.

Dávkování podle tělesné hmotnosti:

Dávkování podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním podle BSA (viz bod 4.4).

Přípravek Ondansetron Kabi má být podán jako jedn orázová intravenózní dávka 0,15 mg/kg bezprostředně před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

Je možné podat další dvě intravenózní dávky ve 4hodinových intervalech. Celková denní dávka (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg.

S p erorálním podáváním lze začít po 12 hodinách a lze s ním pokračovat až po dobu 5 dnů. Viz Tab. 2 níže.

Tab. 2: Dávkování při chemoterapii odvozené od tělesné hmotnosti - pro dět i ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající a a Nemusí být dostupné všechny lékové formy.

b Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg c Celková denní dávka podaná během 24 hodin (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělé , tj. 32 mg

Starší pacienti:

Všechny intravenózní dávky mají být podávány v infuzi po dobu nejméně 15 minut.

U pacientů ve věku 65 let až 74 let může být dávkovací režim stejný jako u ostatních dospělých pacientů.

U pacientů ve věku 75 let nebo starších nesmí být počáteční intravenózní dávka přípravku Ondansetron

Kabi vyšší než 8 mg.

Počáteční dávka 8 mg může být následována dvěma dalšími intravenózními dávkami 8 mg podanými s odstupem nejméně 4 hodiny (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Není nutná úprava denní dávky, frekvence dávkování ani způsobu podání.

Pacienti s poruchou funkce jater

Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas je značně prodloužen u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nesmí být překročena celková denní dávka 8 mg.

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu

Eliminační poločas ondansetronu není u pacientů klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu/debrisochinu změněn. Proto se u těchto pacientů při opakovaném podávání dávek expozice léku neliší od expozice u běžné populace. Není nutná žádná úprava denní dávky ani frekvence dávkování

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

Dospělí:

Prevence PONV

K prevenci pooperační nauzey a zvracení je doporučen a jedno rázová injekční dávka 4 mg přípravku

Ondansetronu Kabi podávaná v úvodu anestezie.

Léčba již vzniklého PONV

K léčbě prokázané PONV se doporučuje jednorázová dávka 4 mg.

Pediatrická populace:

Pooperační nauzea a zvracení u dětí ve věku ≥ 1 měsíce a dospívajících

K prevenci PONV u pediatrických pacientů podstupujících chirurgický zákrok v celkové anestezii, může být jednorázová dávka od 0,1 mg/kg až do maximálně 4 mg přípravku Ondansetron Kabi podána buď před , při nebo po na vození anestezie.

K léčbě PONV u pediatrických pacientů po operaci v celkové anest e zii může být podána jednorázová dávka přípravku O ndansetron Kabi 0,1 mg/ kg až maximálně 4 mg.

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití ondansetronu k léčbě pooperačního zvracení u dětí mladších 2 let.

Starší pacienti

Zkušenosti s použitím přípravku Ondansetron Kabi v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení

(PONV) u starších osob jsou omezené, nicméně ondansetron je dobře tolerován u pacientů starších 65 let, kteří podstupují chemoterapii.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Není nutná úprava denní dávky, frekvence dávkování ani způsobu podání.

Pacienti s poruchou funkce jater

Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas značně prodloužen u pacientů s e středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater . U těchto pacientů celková denní dávka nesmí překročit 8 mg (podávána orálně nebo parenterálně) .

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu

Eliminační poločas ondansetronu není změněn u pacientů klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a debrisochinu . Proto u takovýchto pacientů se hladina expozice po opakovaných dávkách neliší od té u běžné populace. Není nutná úprava denní dávky ani frekvence dávkování.

Cesta podání

I ntravenózní podání .

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na ondansetron nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Sou časné použití apomorfinu (viz bod 4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce byla hlášena u pacientů, u nichž se projevila hypersenzitivita na jin é selektivní antagonisty 5-HT receptorů.

Respirační příhody je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby prodromům hypersenzitivních reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). P o uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených ondansetronem hlášeny také případy torsade de pointes. Ondansetron nesmí být podáván pacientům s vrozeným syndromem dlouh ého QT intervalu. Ondansetron má být s opatrností podáván pacientům , kteří mají prodloužený QTc interval nebo u kterých se může rozvinout prodloužení

QTc intervalu včetně pacientů s poruchou elektrolytové rovnováhy , s kongestivním srdeční m selháním , s bradyarytmií nebo pacientů používajících jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu nebo poruchu elektrolytové rovnováhy .

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů, zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily ihned po podání ondansetronu. Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Před podáním ondansetronu má být upravena hypokal emie a hypomagnezemie.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem

(zah rnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)).

Jestliže je současná léčba ondansetronem a jinými serotoninergními léky klinicky povolena, doporučuje se vhodné sledování pacienta.

Jelikož je známo, že ondansetron prodlužuje dobu průchodu tlustým střevem, mají být pacienti s příznaky subakutní střevní obstrukce po jeho podání sledováni.

U pacientů s chirurgickým zákrokem na tonsilách může ondansetron podaný jako prevence nevolnosti a zvracení maskovat okultní krvácení. Proto mají být tito pacienti po podání ondansetronu p e člivě sledováni.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 178,5 mg sodíku v 50 ml lahvi , což odpovídá 8,9 % WHO doporučeného maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělého.

Pediatrická populace:

Pediatričtí pacienti, kterým je podáván ondansetron spolu s hepatotoxicky působícími chemoterapeutickými látkami, mají být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k poruše funkce jater.

CINV

Při výpočtu dá vky v mg/kg tělesné hmotnosti a podání tří dávek v 4hodinový ch intervalech bude celková denní dávka vyšší, než když se podá jedno rázová dávka 5 mg/ m2 následovaná perorální dávkou. Srovnání účinnosti těchto dvou rozdílných dávkovacích režimů nebylo předmětem klinického hodnocení. Zkřížená srovnávací studie ukazuje podobnou účinnost u obou režimů (viz bod 5.1) .

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebylo pozorováno, že ondansetron indukuje nebo inhibuje metabolismus jiných současně běžně podávaných léků. Specifické studie ukazují, že při podávání ondansetronu s alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem, thiopentalem nebo propofolem nedochází k žádným interakcím.

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a

CYP1A2. Vzhledem k existenci většího počtu enzymů schopných metabolizovat ondansetron, je inhibice enzymu nebo snížená aktivita jednoho enzymu (např. při geneticky daný nedostatek CYP2D6) obvykle kompenzována jinými enzymy a měla by tedy vést pouze k mal é nebo nevýznamné změně v celkové clearance ondansetronu nebo v požadavku na dávku.

Je třeba dbát opatrnosti při současném podávání ondansetronu s léky, které prodlužují QT interval a/nebo způsobují abnormality elektrolytů. (viz bod 4.4).

Použití ondansetronu s léčivými přípravky prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení QT intervalu. Současné podávání ondansetronu s kardiotoxickými léčivými přípravky (např. antracykliny (jako je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzimab), antibiotiky (jako je erytromycin), antimykotiky (jako je ketokonazol), anti arytmiky (jako je amiodaron) a betablokátory (jako je atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko arytmií (viz bod 4.4).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem

(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI). (viz bod 4.4).

Apomorfin

Z důvodu nahlášených případů výrazné hypotenze a ztráty vědomí po podání ondansetronu současně s apomorfin- hydrochloridem je současné podání apomorfinu kontraindikováno.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin

U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem), byla clearence ondansetronu po perorální m podání zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi snížena .

Tramadol

Údaje z menších klinických studií naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

4.6. Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Je třeba, aby pacientky ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.

Těhotenství

Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje podezření, že ondansetron způsobuje orofaciální malformace, pokud je podáván během prvního trimestru těhotenství.

V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03– 1,48)).

Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky . Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky .

Ondansetron se nemá podávat během prvního trimestru těhotenství .

Kojení

Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka kojících samic zvířat. Proto se doporučuje, aby matky dostávající ondansetron nekojily své děti.

Fertilita

Nejsou k dispozi ci žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou plodnost.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ondansetron Kabi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Při psychomotorickém testování ondansetron nezhoršuje výkonnost ani nenavozuje sedaci. Vzhledem k farmakologickým vlastnostem ondansetronu se škodlivé účinky na takovéto aktivity nepředpokládají.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky řazené podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu jsou uvedeny níže. Četnosti výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) . Velmi časté, časté a méně časté příhody byly stanoveny na základě údajů z klinických studií.

Použití placeba bylo vzato v úvahu. Vzácné a velmi vzácné příhody byly stanoveny z údajů hlášení získaných po uvedení ondansetronu na trh.

Následující četnosti výskytu se vztahují ke standardně doporučeným dávká m ondansetronu dle indikací a lékové formy. Profily nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly srovnatelné s profily pozorovanými u dospělých.

1 Anafylaxe může být život ohrožující. Reakce přecitlivělosti byly také pozorovány u pacientů, u kterých se tyto symptomy projevily při použití jiného selektivního antagonisty 5HT receptoru.

2 Pozorovány bez známek trvalých klinických následků .

3 Většina nahlášených případů oslepnutí odezněla během 20 minut. Většina pacientů užívala chemoterapeutické látky, včetně cisplatiny. Některé případy přechodné slepoty byly označeny jako kortikálního původu.

4 Tyto příhody byly obvykle pozorovány u pacientů podstupujících chemoterapii s cisplatinou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokrač ovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Symptomy

Zkušenosti s předávkováním ondansetronem jsou omezené. U většiny případů byly příznaky podobné těm, které byly hlášeny u pacientů užívajících doporučené dávky (viz bod 4.8). Hlášené projevy zahrnují poruchy vidění, těžkou zácpu, hypotenzi a vazovagální epizodu s přechod nou AV blok ádou II. stupně.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce . V případě předávkování se doporučuje sledovat

EKG.

P ediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky serotoninovému syndromu.

Léčba

Proti ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, z toho důvodu musí být v případě podezření na předávkování poskytnuta dle potřeby symptomatická a podpůrná léčba.

Použití kořene hlavěnky k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, protože pacienti pravděpodobně nebudou reagovat v důsledku antiemetického účinku samotného ondansetronu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinausetika, antagonisté serotoninu (5HT )

ATC kód : A04AA01.

Mechanismus účinku

Ondansetron je účinný , vysoce selektivní antagonista 5-HT receptorů.

Jeho přesný způsob účinku při kontrole nevolnosti a zvracení není znám.

Cytostatika a radioterapie mohou působit uvolnění 5HT v tenkém střevě a způsobovat tak reflex zvracení aktivací vagální ch aferentních vláken prostřednictvím 5HT receptorů. Ondansetron blokuje iniciaci tohoto

3 reflexu. Aktivace vagální ch aferentních vláken může také způsobit uvolnění 5HT v area postrema, uložené na spodní části čtvrté komory , a způsobit tak zvracení centrálním mechanizmem . Účinek ondansetronu proti nevolnosti a zvracení vyvolaných chamoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben jeho antagonistickým působením na 5HT receptory lokalizované na neuronech periferním i centrálním

3 nervovém systému.

Mechanis mus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, ale mohou tam být společné cesty s cytostatiky vyvolávající mi nevolnost a zvracení.

Ondansetron neovlivňuje plazmatick ou koncentraci prolaktinu.

Ú loha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty nebyla stanovena.

Prodloužení QT intervalu

Účinek ondansetronu na QT interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a pozitivně (moxifloxacin) kontrolované zkřížené studie u 58 zdravých dospělých m u žů a žen. Ondansetron byl podáván intravenózně infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce

32 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení ho dnot placeba 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší testované dávce 8 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení hodnot placeba 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly stanoveny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení

QTcF nebylo větší než 60 ms. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace

CINV

Úč innost o ndansetronu při léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií při léčbě ra koviny byla hodnocena ve dvojitě zaslepené , randomizované klinické studii u 415 pacient ů ve věku 1až 18 let

(S3AB3006) . Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m 2 intravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně po 8 –12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placebo perorálně po 8 –12 hodinách . Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě si rupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Kompletní kontroly zvracení v den , kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m 2 intravenózně + ondansetron 4 mg perorálně ) a u 41 % pacientů (0,45 mg/m2 intravenózně + placebo perorálně ). Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě si rupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo charakteru nežádoucích účinků.

Dvojit ě zaslepená , randomizovaná , placebem kontrolovaná studie (S3AB4003) u 438 pacient ů ve věku 1 až

17 let prokázal a úplnou kontrolu nad zvracení m v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u:

• 73 % pacientů, kterým byl ondansetron po dáván intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně s 2 až 4 mg dexamethasonu perorálně

• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s 2 až 4 mg dexamethasonu p erorálně během chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie byly obě ma skupin ám podáván y 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo charakteru nežádoucích účinků.

Účinnost o ndansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené , nesrovnávací studii s jednou větví (S3A4320) . Vše m dětem byly podány intravenózně 3 dávky ondansetronu 0,15 mg/kg , dávka se podávala 30 minu t před zahájením chemoterapie, poté za 4 a za 8 osm hodin od podání první dávky.

Kompletní kontroly zvracení bylo dosaž eno u 56 % pacientů.

Další o tevřená, nesrovnávací , studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné intravenózní dávky ondansetronu 0,15 mg/kg následované dvěma perorálními dávkami ondansetronu 4 mg u dětí ve věku < 12 let a 8 mg u dětí ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí n= 28). Kompletní kontroly zvracen í bylo dosaženo u

42 % pacientů.

PONV

Účinnost jednorázové dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené , placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (věk ≥

44 týdnů od početí , těl. hmotnost ≥ 3 kg). Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anest ezii a jejich ASA status byl ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu do anest e zie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu epizodu zvracení během

24hodin ového hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl podá n ondansetron (28 % vs. 11 %, p<0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 pacientů a pacientek (ve věku

2 až 12 let ) podstupujících celkovou aneste zii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednorázovou intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty s hmotností 40 kg či méně, 4 mg pro pediatrické pacienty s hmotností více než 40 kg; počet pacientů=735) nebo placebo (počet pacientů=734).

Hodnocený léčivý přípravek byl podáván po dobu nejméně 30 sekund bezprostředně před nebo po navození anestezie. Ondansetron byl v prevenci nevolnosti a zvracení významně úči n nější než placebo. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu v průběhu 24 hodin

CR = bez zvracení, bez nutnosti „záchranné terapie“ či přerušení léčby

5.2. Farmakoki netické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se při opakovaném podávání nemění. Přímý vztah mezi plazmatickou koncentrací a antiemetickým účinkem nebyl prokázán .

Absorpce

Intravenózní infuze 4 mg ondansetronu podávaná po dobu 5 minut vede k maximální plazmatické koncentraci přibližně 65 ng/ml.

Distribuce

Dostupnost ondansetronu v organismu po per orálním , intramuskulárním ( i.m.) a intravenózním ( i.v. ) podání je podobná s distribučním objemem v ustáleném stavu přibližně 140 l . Ekvivalentní systémové expozice je dosažen o po i.m. a i.v. podání ondansetronu.

Ondansetron nevykazuje vysoký stupeň vazby na proteiny (70 – 76%).

Biotransformace

Ondansetron je odstraňován ze systémového oběhu především jaterním metabolizmem prostřednictvím mnoha enzymatických cest. Nepřítomnost enzym u CYP2D6 ( debrisochinový polymorfismus) nemá vliv na farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace

Méně než 5 % absorbované dávky je vyloučeno v nezměněné formě močí. Terminální poločas je přibližně

3 hodiny.

Zvláštní populace

Rozdíly mezi pohlavími

Rozdíly mezi pohlavími byly prokázány v distribuci ondansetronu, přičemž u žen je rychlost a rozsah absorpce po perorální dávce vyšší a systémová clearance a distribuční objem nižší (upraveno podle těl.

hmotnosti).

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)

U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n=19), kteří podstoupili chirurgick ý zákrok , byla clearance vztažená na tělesn ou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku od 5 do 24 měsíců

(n=22), ale srovnatelná s pacienty ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas rozpadu u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců byl uváděn v průměru 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodin u pacientů ve věk u 5 až 24 měsíců a 3 až 12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců lze částečně vysvětlit vyšším procentem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léčiv, jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický zákrok v celkové anestezii, byly absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu sníženy ve srovnání s hodnotami u dospělých pacientů . Oba parametry se zvyš ovaly lineárně s tělesnou hmotností a u dětí ve věku 12 let se blížily hodnot ám jako u mladých dospělých. Když byly hodnoty clearance a distribučního objemu normalizovány podle tělesné hmotnosti, byly hodnoty těchto parametrů u různých věkových skupin

podobné. Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné př normalizaci systémové expozice u pediatrických pacientů .

Populační farmakokinetická analýza po intravenózním podání ondansetronu byla provedena u 428 pacientů

(u onkologických pacientů, chirurgických pacientů a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce do 44 let. Na základě této analý zy byla systémová expozice (AUC) ondansetron u po perorální m nebo i.v . podání u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělý mi , s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Distribuční objem souvisel s věk em a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela s tělesn ou hmotnost í nikoliv s věk em s výjimkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíců. Je obtížné určit, zda u kojenců od 1 do 4 měsíců došlo k dodatečnému snížení clearance v souvislosti s věkem, nebo jen k inherentní variabilitě v důsledku nízkého počtu studovaných subjektů v této věkové skupině. Vzhledem k tomu, že pacienti mladší 6 měsíců dostanou při PONV pouze jednu dávku, není pravděpodobné, že by snížená clearance byla klinicky relevantní.

Starší pacienti

Časné studie fáze I u zdravých starších dobrovolníků ukázaly mírné snížení clearance v závislosti na věku a prodloužení poločasu ondansetronu. Široká variabilita mezi pacienty však vedla ke značnému překrývání farmakokinetických parametrů mezi mladšími (<65 let) a staršími osobami (≥65 let) a nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi mladými a staršími onkologickými pacienty zařazenými do klinických studií CINV, které by podporovaly odlišné dávkování u starších pacientů . Na z ákladě nedávno provedených modelů plasmatické koncentrace ondansetronu a odpovědi na jeho expozici se předpokládá větší vliv na QTcF u pacientů ve věku ≥75 let ve srovnání s mladými dospělými. Specifické informace o dávkování jsou uvedeny pro pacienty starší 65 let a starší 75 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je systémová clearance ondansetronu výrazně snížena s prodloužením eliminační ho poločas u (15 – 32 hodin).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázal a , že ondansetron má potenciál ovliv nit srdeční repolarizaci blokováním HERG draselných kanálů v klinicky relevantních koncentracích. V QT studii na lidských dobrovolnících bylo pozorováno prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce (viz bod 5.1. Farmakologické vlastnosti – prodloužení QT intervalu).

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky ne ukazují žádné známky škodlivého účin ku na plod, pokud byl ondansetron podáván během organogeneze v přibližně 6 a 24- násobné maximální doporučené perorální dáv ce pro člověka 24 mg/den, a to na základě plochy povrchu těl a.

V embryo- fetálních studiích vývoje potkanů a králíků dostávala březí zvířata v období organogeneze perorální dávky ondansetronu až do 15 mg /kg/den a 30 mg/kg/den. S výjimkou mírného snížení přírůstku tělesné hmotnosti samic u králíků nebyly zjištěny žádné významné účinky ondansetronu na samice nebo vývoj potomků. Při dávkách 15 mg/kg/den u potkanů a 30 mg/kg/den u králíků, byla dávka pro samice přibližně 6 a 24násob kem maximální doporučené perorální dávky pro člověka 24 mg/den, vztaženo na tělesný povrch.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje , březí potkani dostával i perorální dávky ondansetronu až 15 mg/kg/den od 17. dne březosti až do 21.dne vrhu. S výjimkou mírného snížení přírůstku tělesné hmotnosti samic nebyly pozorovány žádné účinky na březí potkany a na pre- a postnatální vývoj jejich potomků, včetně reprodukční výkonosti p árové generace F1. Při dávce 15 mg/kg/den u potkanů byla dávka pro samici přibližně 6náso bek maximální doporučené perorální dávk y pro člověka 24 mg/den, vztaženo na tělesný povrch .

Ondansetron a jeho metabolity se hromadily v mléce potkanů a poměr mléko/plazma byl 5,2:1.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek c hlorid sodný natrium-citr át m onohydrát kyseliny citronové kyselina chlorovodíková ( k úpravě pH) hydroxid sodný ( k úpravě pH) voda pro injekci.

6.2. Inkompatibility

Infuzní roztok přípravku Ondansetron Kabi smí být mísen pouze s infuzními roztoky uvedenými v bodě

6.6.

6.3. Doba použitelnosti

Před otevřením :

3 roky

Po prvním otevření:

Po prvním otevření má být léčivý přípravek použit okamžitě.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Lahve u chovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému podání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Cisplatina: Koncentrace do 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml).

5-Fluoruracil: Koncentrace do 0,8 mg/ml (400 mg v 500 ml) podávané rychlostí nejméně 20 ml/h (500 ml za 24 hodin). Vyšší koncentrace 5 - fluorouracilu mohou způsobit precipitaci ondansetronu. Infuze 5 - fluorouracilu může obsahovat až 0,045 hm. % chloridu hořečnatého spolu s dalšími pomocnými látkami, u nichž byla prokázána kompatibilita.

Karboplatina: Koncentrace do 10 mg/ml (např. 1000 mg ve 100 ml).

Etoposid: Koncentrace do 0,25 mg/ml (např. 250 mg v 1 l).

Ceftazidim: Byla prokázána k ompatibilita pro 2000 mg rekonstituovaných s 20 ml 0,9% chloridu sodného

(100 mg/ml) a 2000 mg rekonstituovaných s 10 ml vody pro injekci (200 mg/ml).

Cyklofosfamid: Byla prokázána k ompatibilita pro 1000 mg rekonstituovaných s 50 ml 0,9% chloridu sodného (20 mg/ml).

Doxorubicin: Koncentrace do 2 mg/ml (např. 100 mg v 50 ml).

Dexamethason: Byla prokázán a kompatibilita mezi dexamethason fosfátem sodným v koncentrac i až 4 mg/ml a ondansetronem , což podporuje podávání těchto léků stejn ou dávkovací s oupravou.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Else-Kroener-Strasse 1, 61352 Bad Homburg v.d.H öhe, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml: 20/515/20-C

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml: 20/516/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 5. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 1. 2024