Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem pro kontrolu léčiv.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Pentacarinat 300 mg
Lyofilizát pro přípravu injekčního/infuzního roztoku nebo roztoku do rozprašovače.
Účinná látka: pentamidin-diisetionát
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 injekční lahvička obsahuje 300 mg pentamidin-diisetionátu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Lyofilizát pro přípravu injekčního/infuzního roztoku nebo roztoku do rozprašovače.
Bílý až krémově bílý prášek v injekční lahvičce, okamžitě rozpustný. Po rekonstituci čirý, téměř bezbarvý roztok bez částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Profylaxe a terapie pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii.
Viscerální a kožní leishmanióza.
Rané stádium trypanozomiázy s původcem Trypanosoma gambiense.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Následující doporučené dávkování platí pro dospělé, dospívající, děti a kojence:
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis carinii
Profylaxe
K profylaxi pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii se doporučuje inhalace pentamidinu (viz také
„Způsob podání“).
K úvodu profylaxe by se mělo podávat 200 mg pentamidin-diisetionátu denně (je-li to nutné, po dobu
4 dnů), k další profylaxi 150 - − 200 mg každé 2 týdny nebo 300 mg jednou měsíčně.
Upozornění:
V současné době není zatím dávka pro inhalaci pentamidinu s konečnou platností stanovena.
Optimální dávkování a optimální časový interval pro profylaxi PCP nelze zatím jednoznačně definovat.
Léčba
Pro léčbu pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii se doporučuje intravenózní infuze pentamidinu
(viz také „Způsob podání“).
Podávají se 4 mg pentamidin-diisetionátu na kg tělesné hmotnosti denně, nejlépe pomalou intravenózní infuzí po dobu 60 minut. 14denní léčba je obvykle dostačující. V některých závažných případech může být nutné léčbu prodloužit. Celková doba léčby by neměla překročit 21 dnů.
Leishmanióza
3 − 4 mg pentamidin-diisetionátu na kg tělesné hmotnosti denně
Viscerální: Nejvhodnější způsob podání Pentakarinátu je intramuskulární injekcí každý druhý den.
Neměl by být přitom překročen počet 10 aplikací. Je však také možné navázat druhým léčebným cyklem, pokud to bude nutné.
Kožní: Léčivý přípravek Pentacarinat se podává intramuskulárně jednou nebo dvakrát týdně až do zotavení.
Trypanosomiáza
4 mg pentamidin-diisetionátu na kg tělesné hmotnosti jednou denně nebo každý druhý den. Léčivý přípravek Pentacarinat se aplikuje intramuskulárně nebo intravenózně ve formě infuze až do celkového počtu 7 − 10 aplikací (viz také „Způsob podání“).
Pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin:
V případě závažné poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min) je nutná úprava dávkování:
− V případě život ohrožující pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii je třeba podávat 4 mg pentamidin-diisetionátu na kg tělesné hmotnosti po dobu 7 − 10 dnů. Poté se dávka aplikuje každý
- den až do celkového počtu alespoň 14 aplikací.
− V méně závažných případech pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii by měly být podávány
4 mg pentamidin-diisetionátu na kg tělesné hmotnosti každý 2.den.
− V případě trypanosomiázy a leishmaniózy by interval dávkování neměl být kratší než 48 hodin.
U mírnějších případů insuficience ledvin by mezi jednotlivými dávkami přípravku mělo uplynout vždy alespoň 36 hodin.
V případě insuficience jater a také u starších lidí není třeba dodržovat žádná zvláštní doporučení pro dávkování.
Děti a dospívající
Pro kojence, děti a dospívající platí rovněž výše uvedená doporučení pro dávkování.
Způsob podání
V závislosti na indikaci se Pentacarinat po přípravě aplikuje intramuskulárně nebo intravenózně ve formě infuze nebo se inhaluje ústy (nosní masky nejsou vhodné!).
Preventivní opatření při manipulaci / před aplikací
Pokyny k rekonstituci a ředění léčivého přípravku před použitím viz bod 6.6.
Infuze/injekce by měla být aplikována se zvláštní opatrností a jen ležícím pacientům (viz také bod 4.4).
Upozornění k inhalaci:
5 až 10 minut před inhalační léčbou být mělo být podán bronchodilatátor ve spreji (terbutalin nebo fenoterol).
Doporučené dávky vychází z klinických studií, které byly provedeny s nebulizátorem Respirgard II
(VitalAire). Není-li uvedeno jinak, nejsou tyto výsledky přenositelné. Nelze předpokládat, že jiné typy nebulizátorů jsou stejně vhodné a vedly by ke stejným klinickým výsledkům. Protože patogeny u pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii se nacházejí v alveolách (plicních sklípcích), je důležité, aby se rozprašované částice pentamidinu dostaly i tam. To je možné jen tehdy, pokud je velikost částic mezi 1 a 5 µm. Pro inhalační léčbu pentamidinem lze proto používat jen vhodné rozprašovače
(nebulizátoru).
4.3 Kontraindikace
Přecitlivělost na účinnou látku pentamidin.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Protože už po jedné injekci léčivého přípravku Pentacarinat může dojít k náhlému a výraznému poklesu krevního tlaku, měl by být injekční Pentacarinat podáván jen ležícím pacientům. Během a po infuzi/injekci by měla být zajištěna průběžná kontrola krevního tlaku. Měly by být zajištěny podmínky pro mimořádná léčebná opatření.
Léčivý přípravek Pentacarinat by měl být podáván s opatrností u pacientů s hypertenzí, hypotenzí, hyperglykemií, hypoglykemií, hypokalcémií, leukopenií, trombocytopenií nebo anémií a s poruchami funkce jater nebo ledvin. U těchto pacientů je indikováno zvláště pečlivé sledování příslušných laboratorních hodnot.
V souvislosti s léčbou pentamidinem po intravenózním a intramuskulárním podání byly hlášeny smrtelné případy závažného poklesu krevního tlaku, hypoglykemie, akutní pankreatitidy a poruch srdečního rytmu. Před podáním by měl být zkontrolován krevní tlak a pacient by si měl lehnout. Krevní tlak by měl být kontrolován i během podávání pentamidinu a pravidelně do konce léčby.
Také inhalační léčba by měla být prováděna s opatrností a pod lékařským dohledem. Pacienti by měli být sledováni, zda se u nich neobjeví symptomy závažných vedlejších účinků.
Při inhalaci pomocí rozprašovače (nebulizátoru) byly hlášeny bronchospazmy (viz bod 4.8), zejména u pacientů s astmatem v anamnéze nebo u kuřáků. Předchozím podáním inhalačního bronchodilatátoru lze snížit dráždění ke kašli i riziko bronchospazmů a zlepšit depozici aerosolu.
Pentamidin diisetionát může prodloužit QT interval. Při léčbě pentamidin-diisetionátem byly v ojedinělých případech hlášeny poruchy srdečního rytmu, jako např. torsade de pointes, které souvisejí s prodloužení QT intervalu. Pentamidin-diisetionát musí být proto podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem výskytu srdečních arytmií, jako jsou pacienti s vrozeným syndromem dlouhého
QT intervalu, se srdečními chorobami (např. ischemická choroba srdeční selhání), se známými ventrikulárními arytmiemi, s bradykardií (<50 tepů za minutu), s neléčenou hypokalémií a/nebo hypomagnezémií nebo při současném podávání přípravků prodlužujících QT intervaly (viz bod 4.5).
Zvláštní opatrnost je nutná v případě, že bude v důsledku léčby prodloužen QTc interval na více než
500 ms. V těchto případech je třeba zvážit kontinuální monitoraci srdečního rytmu. Pokud se interval
QTc prodlouží na více než 550 ms, je třeba zvážit alternativní léčbu.
Další upozornění
Pravidelně by se měla provádět následující vyšetření:
− Stanovení dusíku a kreatininu v séru denně v průběhu léčby.
− Kompletní krevní obraz denně v průběhu léčby.
− Hladina cukru v krvi denně v průběhu léčby a v pravidelných intervalech po ukončení léčby.
V některých případech se objevily i několik měsíců po ukončení léčby hyperglykemie a diabetes mellitus.
− Jaterní testy zejména bilirubin, alkalická fosfatáza, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT). Pokud jsou výchozí hodnoty v normě a dochází pouze k malým změnám, postačí týdenní kontroly. Při zvýšených hodnotách před zahájením léčby nebo rostoucích hodnotách během léčby by měly být testy prováděny rovněž jednou týdně, pokud pacient není léčen dalšími hepatotoxickými přípravky, kdy se vyžaduje kontrola přibližně každých 3 − 5 dní.
− Vápník v séru jednou týdně, magnézium v séru dvakrát týdně.
− Analýza moči a stanovení elektrolytů v séru denně v průběhu léčby
− EKG v pravidelných intervalech.
Měl by být zvážen přínos inhalační léčby pentamidinem u pacientů s vysokým rizikem pneumotoraxu vzhledem ke klinickému dopadu pneumothoraxu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při současné aplikaci dideoxyinosinu je třeba počítat se zvýšeným rizikem výskytu pankreatitidy.
Současné podávání foscarnetu může vést k závažné poruše funkce ledvin a k hypokalcémii.
Při současné systémové léčbě pentamidinem a amfotericinem B je třeba počítat se závažnými poruchami funkce ledvin. Při inhalačním podávání pentamidinu nebyla nefrotoxicita u této interakce dosud popsána.
Opatrnost se doporučuje při současném podávání přípravků prodlužujících QT interval, jako např.
fenothiazin, tricyklická antidepresiva, terfenadin, astemizol, erythromycin i.v., halofantrin a chinolony
(viz také bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Zkušenosti s aplikací pentamidinu u těhotných dosud neexistují nebo jsou velmi omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potrat byl hlášen po profylaktické inhalační aplikaci pentamidinu v prvním trimestru těhotenství. Pentacarinat nesmí být aplikován během těhotenství, pokud není léčba pentamidinem nezbytně nutná vzhledem ke klinickému stavu těhotné ženy.
Kojení
Informace o vylučování pentamidinu/metabolitů do mateřského mléka nejsou známy. Kojení by mělo být během léčby pentamidinem přerušeno.
Fertilita
O účincích pentamidinu na fertilitu neexistují žádné údaje z klinických studií ani experimentálních studiích na zvířatech.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nejsou žádné zkušenosti s ovlivněním schopnosti řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. S ohledem na možné nežádoucí účinky (např. pocity závratě, synkopy atd.) je však nutná opatrnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Údaje o četnosti nežádoucích účinků byly posuzovány na základě následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10) méně časté (≥ 1/1.000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10.000 až < 1/1.000) velmi vzácné (< 1/10.000) nejsou známy (četnost nelze z dostupných údajů určit)
Nežádoucí účinky spojené s parenterální léčbou
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy krve a lymfatického systému | anémie; leukopenie a trombocytopenie, zčásti život ohrožující | |||
| Poruchy imunitního systému | hypersenzitivní reakce včetně anafylaktické reakce, angioedému a anafylaktického šoku, zčásti život ohrožující |
| Třídy orgánových systémů | Velmi časté | Časté | Vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|
| Poruchy metabolismu a výživy | azotemie | hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus (včetně přetrvávajícího), hypomagnezémie, hyperkalémie a hypokalcémie, zčásti život ohrožující | ||
| Poruchy nervového systému | synkopy, závratě | parestezie končetin, hypestezie (periorální hypestezie, hypestezie obličeje). Tyto nežádoucí účinky se vyskytly během infuze nebo krátce po ní a po ukončení postupně zmizely. | ||
| Poruchy srdečního rytmu | prodloužení QT intervalu, arytmie, zčásti život ohrožující | torsade de pointes, bradykardie | ||
| Poruchy oběhového systému | hyper – a hypotenze, zčásti život ohrožující; kolaps oběhového systému; pocit horkosti | |||
| Poruchy trávicího traktu | nauzea, zvracení, poruchy chuti | pankreatitida zčásti život ohrožující | ||
| Poruchy jater a žlučníku | jaterní změny, patologické výsledky jaterních testů | |||
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka | Stevens-Johnsonův syndrom | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | akutní selhání ledvin, zčásti život ohrožující hematurie |
Nežádoucí účinky inhalační léčby
| Třída orgánový ch systémů | Velmi časté | Časté | Vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | lokální reakce: otoky, záněty a bolest vedoucí až ke zatvrdnutí, tvorba abscesů a nekróza svalů | rabdomyolýza po intramuskulárnm podání |
| Třída orgánových systémů | Časté | Vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|
| Poruchy imunitního systému | hypersenzitivní reakce včetně anafylaktické reakce, angioedému a anafylaktického šoku, zčásti život ohrožující | ||
| Poruchy metabolismu a výživy | hypoglykemie | ||
| Poruchy nervového systému | závratě | ||
| Poruchy srdečního rytmu | bradykardie | ||
| Onemocnění oka | zánět spojivek (po náhodném kontaktu aerosolu s očima) | ||
| Poruchy krevního oběhu | hypotenze | ||
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | lokální reakce různého stupně závažnosti: kašel, dyspnoe, sípání, bronchospasmus, zejména u kuřáků nebo astmatiků, kterému lze obvykle zabránit předchozím podáním bronchodilatátoru | eozinofilní pneumonie | pneumotorax (po předchozím PCP), vykašlávání krve |
| Poruchy trávicího traktu | poruchy chuti, nevolnost | slinění, retrosternální pálení, zvracení, akutní pankreatitida | |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | vyrážka, urtikariální a makulopapulózní exantém | ||
| Poruchy ledvin a močových cest | selhání ledvin |
Upozornění:
Protože závažné, zčásti život ohrožující nežádoucí účinky (viz výše) nelze vyloučit ani při inhalační léčbě, měli by být pacienti pečlivě kontrolováni, zda se u nich nerozvinou závažné nežádoucí účinky.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Po předávkování pentamidin-diisetionátem byly hlášeny poruchy srdečního rytmu, včetně torsade de pontes.
V případě intoxikace je terapie jen symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Chemoterapeutika, ATC skupina P01CX01
U antiprotozoika pentamidinu se jedná o aromatický diamidin, který působí prostřednictvím interakcí s
DNA, zásahu do metabolismu kyseliny listové a inhibice syntézy RNA a proteinů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po intravenózní infuzi 4 mg pentamidin-diisetionátu na kg tělesné hmotnosti během 2 hodin je dosaženo maximální plazmatické hladiny přibližně 0,5 µg/ml; po intramuskulární injekci stejné dávky je maximální koncentrace v plazmě přibližně 0,2 µg/ml.
| Třída orgánových systémů | Časté | Vzácné | Četnost není známa |
|---|---|---|---|
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | horečka, snížená chuť k jídlu, únava |
*Uvedena je průměrná hodnota se standardní odchylkou.
Kromě toho jsou zjišťovány následující farmakokinetické parametry:
*Uvedena je průměrná hodnota se standardní odchylkou.
5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V různých toxikologických testech byly u všech druhů laboratorních zvířat pozorovány především symptomy toxicity, které byly způsobeny hypotenzí a depresí CNS. Hypotenze byla nejvýraznější u intravenózní bolusové aplikace. Při opakovaném podávání dochází k adaptaci. Symptomy se časem zmírňují a vyskytují se méně často.
Ve studiích toxicity na psech a potkanech bylo pozorováno především nefrotoxické působení, ale nebyl prokázán žádný vliv na morfologickou strukturu a hmotnost ledvin.
Studie na potkanech rovněž prokázaly poškození jater. I zde nebyla morfologie jater změněna; hmotnost jater byla stejně jako u psů zvýšená. Po 3 týdnech rekonvalescence byly patologické hodnoty jaterních testů potkanů opět normální.
Lokální tolerance u obou těchto studovaných druhů byla velmi špatná. U králíka se naopak při intravenózní a intraarteriální aplikaci neprokázaly žádné relevantní lokální reakce.
Teratologický test na králících prokázal mírný toxický účinek na plod, který lze částečně vysvětlit maternálním toxickým efektem.
Výzkumy embryotoxicity u jiného živočišného druhu ani studie na zvířatech týkající se plodnosti a možného poškození při aplikaci během fetálního období a laktace nebyly provedeny.
| Doba | Intravenózní dávka (ng/ml)* | Intramuskulární dávka (ng/ml)* |
|---|---|---|
| 20 min / 15 min | 277± 184 | 96,2± 94,1 |
| 40 min / 30 min | 330± 153 | 199± 59,0 |
| 1 hod. | 404± 251 | 170± 51,2 |
| 2 hod. | 484± 474 | 92,5± 25,1 |
| 4 hod. | 33,7± 20,8 | 40,1± 7,1 |
| 8 hod. | 19,3± 16,9 | 22,9± 8,0 |
| 12 hod. | 9,6± 8,2 | 13,9± 5,5 |
| 24 hod. | 2,9± 1,4 | 6,6± 3,5 |
| Parametry | Intravenózní dávka* | Intramuskulární dávka* |
|---|---|---|
| plazmatická clearance (l/hj) | 248± 91 | 305± 81 |
| eliminační poločas (h) | 6,4± 1,3 | 9,4± 2,0 |
| zdánlivý distribuční objem (l) | 140± 93 | 924± 404 |
| zdánlivý distribuční objem v Steady state (l) | 821± 535 | 2724± 1066 |
| renální eliminace nezměněné substance ve 24 hod. (%) | 2,5 | 4,1 |
| renální clearance (l/h) | 6,2± 3,6 | 15,4± 14,9 |
U lidí nejsou žádné zkušenosti s bezpečností aplikace během těhotenství a kojení. Informace o vylučování účinné látky do mateřského mléka nejsou známy.
Pentamidin-diisetionát může v zásadě interagovat s DNA. Látka však byla v několika in vitro a in vivo testech mutagenity nenápadná. Mutagenní potenciál látky však byl v několika in vitro a in vivo testech mutagenity hodnocen jako slabý.(??)
Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam dalších pomocných látek
Žádný
6.2 Inkompatibility
Kromě vody pro injekce, roztoku glukózy a fyziologického roztoku (0,9 %) by léčivý přípravek
Pentacarinat 300 mg neměl být mísen s žádnými jinými látkami.
6.3 Doba použitelnosti
5 let
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Injekční lahvičku uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Z mikrobiologických důvodů by měl být roztok ihned spotřebován. Pokud není roztok použit okamžitě, je uživatel až do použití odpovědný za dobu a podmínky uchovávání.
Doba uchovávání by za normálních okolností neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení po 1, 5, 10, 20 a 100 injekčních lahvičkách
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a jiné pokyny k manipulaci
Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Aby se při aplikaci léčivého přípravku Pentacarinat jako aerosolu minimalizovala kontaminace vnitřního prostředí, měly by být příslušné provozní místnosti často a intenzivně větrány a během inhalačních přestávek by měly být inhalátory vypnuty.
Léčivý přípravek Pentacarinat se před použitím rozpustí v přibližně 5 ml vody pro injekce.
Pro intravenózní infuzi se potom požadovaná dávka smíchá s 50 − 200 ml roztoku glukózy nebo fyziologického roztoku (0,9 %). Jiné infuzní roztoky by se neměly používat.
Pro inhalaci lze potřebnou dávku před podáním v rozprašovači (nebulizátoru) v případě potřeby zředit s vodou pro injekce.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI v SRN
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
65926 Frankfurt am Main poštovní adresa:
Postfach 80 08 60
65908 Frankfurt am Main
Telefon: (01 80) 2 22 20 10*
Fax: (01 80) 2 22 20 11
E-mail: medinfo.de@sanofi.com
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
-
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE (SRN)
Datum první registrace: 20. 3. 1989
Datum prodloužení registrace: 10. 6. 2010
10. DATUM REVIZE TEXTU říjen 2013
11. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Na lékařský předpis.