Piperacillin/Tazobactam

SPC224567

Sp. zn. sukls321057/2024, sukls321058/2024

S OUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g prášek pro infuzní roztok

Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g

Jedna injekční lahvička obsahuje 2 g piperacilinu ve formě 2,085 g sodné soli piperacilinu a 0,25 g tazobaktamu ve formě 0,268 g sodné soli tazobaktamu.

Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g

Jedna injekční lahvička obsahuje 4 g piperacilinu ve formě 4,17 g sodné soli piperacilinu a

0,5 g tazobaktamu 0,536 g ve formě sodné soli tazobaktamu.

Další složka se známým účinkem :

Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g obsahuje 4,7 mmol

(108,1 mg) sodíku.

Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g obsahuje 9,4 mmol

(216,2 mg) sodíku.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý krystalický prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých , dospívajících a dětí starších 2 let (viz body 4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající

− Závažná pneumonie včetně nozokominální a ventilátorové pneumonie.

− Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy) .

− K omplikované intraabdominální infekce.

− K omplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy).

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytla v souvislosti s některou z výše uvedených infekcí nebo u níž existuje podezření na takovou souvislost.

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem lze použít při léčbě pacientů s febrilní neutropenií, u nichž je podezření na bakteriální infekci.

Poznámka: Použití u bakteriemie způsobené bakterií E. coli produkující širokospektré beta- laktamáz y

(ESBL) a K. pneumoniae (na ceftriaxon necitlivé) se u dospělých pacientů nedoporučuje, viz bod 5.1.

Děti od 2 do 12 let

− Komplikované intraabdominální infekce.

Přípravek Piperacillin/Tazobac tam Noridem lze použít při léčbě dětí s febrilní neutropenií, u nichž je podezření na bakteriální infekci.

Je potřeba dbát na oficiální pokyny týkající se vhodného používání antibakteriálních agens .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka a frekvence podávání přípravku Piperacillin/Tazobactam Noridem závisí na závažnosti a lokalizaci infekce a na suspektních patogenech.

Dospělí a dospívající pacienti

Infekce

Ob vyklá dávka je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.

U nozokomiální pneumonie a bakteriálních infekcí u pacientů s neutropenií je do poručená dávka 4 g piperacilinu/ 0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim lze použít při léčbě pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.

V následující tabulce jsou shrnuty frekvence léčby a doporučené dávk y pro dospělé a dospívající pacienty podle indikace nebo stavu:

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Intraven ó zn í d á vku je pot ř eba p ř izp ů sobit podle stupn ě aktu á ln í poruchy funkce ledvin n á sleduj í c í m zp ů sobem (ka ž d é ho pacienta je pot ř eba pe č liv ě sledovat kv ů li zn á mk á m toxicity l éč iv é l á tky; d á vku l éč iv é ho p ří pravku a interval pod á n í je pot ř eba adekv á tn ě p ř izp ů sobit):

P acientů m na hemodialýze má být po každé dialýze podána jedna další dáv ka piperacilinu/tazobaktamu 2 g/ 0,25 g, protože hemodialýza odstraní 30– 50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Pacienti s poruchou funkce jater

Není potřeba upravovat dávkování (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není nutná úprava dávkování .

Pediatrická populace (2 – 12 let)

Infekce

Následující tabulka shrnuje frekvenci léčby a dávku vztahující se k tělesné hmotnosti u p ediatrických pacientů ve věku 2– 12 let podle indikace nebo stavu:

• Nemá být překročena maximální dávka 4 g/0,5 g po dobu 30 minut.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Intravenózní dávka má být upravena podle stupně aktuální po ruchy funkce ledvin následujícím způsobem (každý pacient musí být pečlivě sledován, zda se u něj neprojevují známky toxicity léčivé látky; dávku léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit) :

U d ě t í na hemodial ý ze je pot ř eba po ka ž d é dial ý ze podat jednu d á vku 40 mg piperacilinu/5 mg tazobaktamu/kg nav í c.

Pou ž it í u d ě t í ve v ě ku do 2 let

Bezpe č nost a úč innost p ří pravku Piperacillin/Tazobactam Noridem u d ě t í ve v ě ku 0 – 2 roky nebyly stanoveny.

Nejsou k dispozici žá dn é ú daje z kontrolovan ý ch klinick ý ch studi í.

D é lka l éč by

Obvykl á d é lka l éč by pro v ě t š inu indikac í se pohybuje v rozmez í 5– 14 dn í. D é lka l éč by se v š ak m á ří dit z á va ž nost í infekce, patogenem (patogeny) a klinickou a bakteriologickou odpov ě d í pacienta na l éč bu.

Zp ů sob pod á n í

P ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g se pod á v á intraven ó zn í infuz í ( b ě hem 30 minut).

P ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g se pod á v á intraven ó zn í infuz í ( b ě hem 30 minut).

Pokyny k rekonstituci l éč iv é ho p ří pravku p ř ed pod á n í m viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč iv é l á tky nebo na kter é koli jin é penicilinov é antibiotikum.

Akutn í z á va ž n á alergick á reakce na kter é koliv jin é beta-laktamy (nap ř. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) v anamn é ze.

4.4 Zvl áš tn í upozorn ě n í a opat ř en í pro pou ž it í

P ř i volb ě piperacilinu/tazobaktamu k l éč b ě konkr é tn í ho pacienta je nutno vz í t v ú vahu vhodnost pou ž it í š irokospektr é ho semisyntetick é ho penicilinu v z á vislosti na faktorech, jako jsou z á va ž nost infekce a prevalence rezistence na jin á vhodn á antibiotika.

P ř ed zah á jen í m l éč by p ří pravkem Piperacillin/Tazobactam Noridem je nutno pe č liv ě zjistit p ř edchoz í hypersenzitivn í reakce na peniciliny, jin é beta-laktamy (nap ř. cefalosporin, monobaktam nebo karbapenem) a dal ší alergeny. U pacient ů l éč en ý ch peniciliny, v č etn ě piperacilinu/tazobaktamu, byly hl áš eny z á va ž n é a p ří le ž itostn ě fat á ln í reakce z hypersenzitivity (anafylaktick é/ anafylaktoidn í [ v č etn ě š oku]). Tyto reakce se č ast ě ji vyskytuj í u osob s polyvalentn í alergi í v anamn é ze. Z á va ž n é hypersenzitivn í reakce vy ž aduj í p ř eru š en í pod á v á n í antibiotika a mohou vy ž adovat pod á n í epinefrinu a dal ší neodkladn á opat ř en í.

P ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem m ůž e zp ů sobit z á va ž n é ne žá douc í ko ž n í reakce, jako je

Stevens ů v-Johnson ů v syndrom, toxick á epiderm á ln í nekrol ý za, l é kov á reakce s eozinofili í a syst é mov ý mi p ří znaky a akutn í generalizovan á exantemat ó zn í pustul ó za (viz bod 4.8). Pokud se u pacient ů objev í ko ž n í vyr áž ka, maj í b ý t pe č liv ě sledov á ni a v p ří pad ě progrese l é z í m á b ý t pod á v á n í piperacilinu/tazobaktamu ukon č eno.

Hemofagocyt á rn í lymfohistiocyt ó za (HLH): U pacient ů l éč en ý ch piperacilinem/tazobaktamem byly hl áš eny p ří pady HLH , č asto po l éč b ě del ší ne ž 10 dn í. HLH je ž ivot ohro ž uj í c í syndrom patologick é imunitn í aktivace charakterizovan ý klinick ý mi zn á mkami a p ří znaky rozs á hl é ho syst é mov é ho z á n ě tu

(jako jsou hore č ka, hepatosplenomegalie, hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysok á hladina feritinu v s é ru, cytopenie a hemofagocyt ó za). Pacienti, u nich ž se objev í č asn é projevy patologick é imunitn í aktivace, je t ř eba okam ž it ě vy š et ř it. Pokud je diagnostikov á na HLH, je t ř eba léčbu piperacilinem/tazobaktamem p ř eru š it.

Pseudomembran ó zn í kolitida vyvolan á antibiotiky se m ůž e projevovat z á va ž n ý m, p ř etrv á vaj í c í m pr ů jmem, kter ý m ůž e b ý t ž ivot ohro ž uj í c í. Prvn í p ří znaky pseudomembran ó zn í kolitidy se mohou objevit b ě hem antibakteri á ln í l éč by nebo po jej í m ukon č en í . V t ě chto p ří padech je nutno pod á v á n í p ří pravku Piperacillin/Tazobactam Noridem ukon č it.

L éč ba p ří pravkem Piperacillin/Tazobactam Noridem m ůž e v é st ke vzniku rezistentn í ch organism ů, kter é mohou zp ů sobovat superinfekce.

U n ě kter ý ch pacient ů l éč en ý ch beta-laktamov ý mi antibiotiky se objevily krv á civ é projevy. Tyto reakce byly n ě kdy spojeny s abnormalitami v koagula č n í ch testech, jako je doba sr áž livosti, agregace trombocyt ů a protrombinov ý č as, a č ast ě ji se vyskytuj í u pacient ů se selh á n í m ledvin. Pokud se krv á civ é projevy objev í, je t ř eba l éč bu antibiotiky p ř eru š it a zah á jit vhodnou terapii.

M ůž e se vyskytnout leukopenie a neutropenie, zejm é na p ř i dlouhodob é l éč b ě; proto m á b ý t prov á d ě no pravideln é hodnocen í funkce krvetvorby.

Stejn ě jako p ř i l éč b ě jin ý mi peniciliny se p ř i pod á v á n í vysok ý ch d á vek mohou vyskytnout neurologick é komplikace v podob ě k ř e čí (z á chvat ů) , zejm é na u pacient ů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).

P ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g obsahuje 108,1 mg sod í ku v jedn é d á vce, co ž odpov í d á 5, 4 % WHO doporu č en é ho maxim á ln í ho denn í ho p ří jmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sod í ku.

P ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g obsahuje 216,2 mg sod í ku v jedn é d á vce, co ž odpov í d á 10,81 % WHO doporu č en é ho maxim á ln í ho denn ího příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí d á vky 2 g.

Maxim á ln í denn í d á vka tohoto p ří pravku obsahuje 864,8 mg sod í ku, co ž odpov í d á 43,24 % WHO doporu č en é ho maxim á ln í ho denn í ho p ří jmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g.

P ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g a p ří pravek Piperacillin/Tazobactam Noridem

4 g/0,5 g jsou pova ž ov á ny za přípravky s "vysok ý m" obsahem sod í ku. To je nutno vzít v úvahu zejména u osob s dietou s nízkým obsahem soli.

Hypokale mie se může vyskytnout u pacientů s nízkými rezervami draslíku nebo u pacientů, kteří současně užívají léčivé přípravky, které mohou snižovat hladinu draslíku; u těchto pacientů lze doporučit pravidelné stanovení hladin elektrolytů.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k potenciální ne frotoxicitě (viz bod 4.8) má být kombinace piperacilin/tazobaktam používán a s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů.

Intravenózní dávky a in tervaly podávání mají být upraveny podle stupně poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

Sekundární analýzou využívající údaje z velké multicentrické , randomizované kontrolované studie, kdy byla sledována rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky nemocných pacientů, bylo použití piperacilinu/tazobaktamu spojeno s nižším stupněm zlepšení reverzibilní GFR ve srovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza vedla k závěru, že kombinace piperacilin/tazobaktam byla příčinou opožděného obnovení funkce ledvin u těchto pacientů.

Souběžné použití piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia

Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobným mechanismům účinku se očekává, že neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícím i myorelaxancii se může v přítomnosti piperacilinu prodloužit .

Antikoagulancia

Při souběžném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a dalších léčiv, které mohou ovlivnit systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy a pravidelně sledovat jejich parametry .

Methotrexát

Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu, proto je třeba u pacientů sledovat koncentrace methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid

Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje souběžné podávání probenec idu a piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a poklesu renální clearance jak u piperacilinu, tak u tazobaktamu; maximální plazmatické koncentrace obou látek však nejsou ovlivněny .

Aminoglykosidy

Piperacilin, ať už samostatně , nebo s tazobaktamem, významně nezměnil fa rmakokinetiku tobramycinu u pacientů s n ormální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 se podáváním tobramycinu rovněž významně nezměnila.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu piperacilinem.

Informace týkající se podávání piperacilinu/ tazobaktamu s aminoglykosidy naleznete v bodech 6.2 a

6.6.

Vankomycin

Studie ukázaly zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, kterým byl současně podáván piperacilin/tazobaktam a vankomycin v porovnání s podáváním samotného vankomycinu (viz bod

4.4). Některé z těchto studií uvádí, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.

Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce.

Účinky na laboratorní testy

Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako při podávání jiných penicilinů. Proto je při léčbě přípravkem P iperacillin/Tazobactam Noridem nutné enzymatické měření glukózy v moči.

Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.

Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.

Přímý Coombsův test může být pozitivní.

Testy Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA mohou vést k falešně pozitivním výsledků m u pacientů, kteří dostávají přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem. U testů Platelia Aspergillus EIA

(BioRad Laboratories) byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky výše uvedených testů u pacientů, kteří dostávají přípravek Piperacillin/Tazobactam

Noridem, mají být potvrzeny dalšími diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání piperacilinu/tazobaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu, ale neprokázaly teratogenitu při dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3).

Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu . Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem se má v těhotenství používat pouze v případě, že je to jasně indikováno, tj. pouze pokud očekávaný přínos převáží možná rizika pro těhotnou ženu a plod.

Kojení

Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka; k oncentrace tazobaktamu v mateřském mléce nebyly studovány. Kojící ženy mají být léčeny piperacilinem/tazobaktamem pouze v případě, že očekávaný přínos převáží možná rizika pro ženu a dítě.

Fertilita

Studie fertility u potkanů neprokázaly žádný vliv na fertilitu a schopnost páření po intraperitoneálním p odání tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na sch o pnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (objevuje se u 1 z 10 pacientů ).

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří pseudomembranózní kolitida a toxická epidermální nekrolýza, které se vyskytují u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku a Stevens ova-Johnsonova syndromu nelze z dostupných údajů určit.

V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných termínů MedDRA. V každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

• Nežádoucí účinek zaznamenaný po uvedení na trh.

Léčba piperacilinem byla u pacientů s cystickou fibrózou spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky.

Skupinové účinky beta- laktamových antibiotik

Beta- laktamová antibiotika, včetně piperacilinu/tazobaktamu , mohou vést k projevům encefalopatie a křečí m (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Příznaky

Po uvedení na trh byly hlášeny případy předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina těchto zaznamenaných událostí , kter é se vyskytly, včetně nauzey, zvracení a průjmu, byla hlášena i při podání běžné doporučené dávky. Při intravenózním podání vyšších než doporučených dávek (zejména v případě selhání ledvin) může u pacientů dojít k neuromuskulární dráždivosti nebo křečím.

Léčba

V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Není známo žádné specifické antidotum.

Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických projevů pacienta.

Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou (viz bod 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů , včetně inhibitorů beta - laktamáz ;

ATC kód: J01CR05

Mechanismus účinku

Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné stěny.

Tazobaktam, beta- laktam strukturálně podobný penicili nům, je inhibitorem mnoha beta- laktamáz, které často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC ani metalo-beta- laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho bakterií produkujících beta - laktamázu, které k samotnému piperacilinu získal y rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T>MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel účinnost i piperacilinu.

Mechanismus rezistence

Dva hlavní mecha nismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:

• Inaktivace složky piperacilinu beta- laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta - laktamázy v molekulární třídě B, C a D.

• Změny proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k molekulárnímu cíli v bakterii.

Kromě toho mohou změny permeability bakteriální membrány a exprese mnohalékových efluxních pump způsobit nebo přispět k rezistenci bakterií k piperacilinu/tazobaktamu, zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro piperacilin/tazobaktam (verze 14.0 , platná od 2024-01-01). Pro účely testování citlivosti je koncentrace tazobaktamu stanovena na 4 mg/l.

(průměr oxacilinové zóny ≥ 20 mm nebo MIC benzylpenicilinu ≤ 0,06 mg/l), mohou být všechny beta -laktamy , pro které jsou k dispozici klinické hraniční hodnoty citlivosti, včetně těch s "poznámkou", hlášeny jako citlivé bez dalšího testování s výjimkou cefakloru, který, pokud je hlášen, má být hlášen jako "citlivý, zvýšená expozice". Pokud je screening pozitivní

(průměr zóny <20 mm nebo MIC benzylpenicilinu >0,06 mg/l) :

• Průměr oxacilinové zóny 9 - 19 mm: (S) bez dalšího testování na: ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez inhibitoru beta laktamázy a s ním), cefepim, cefotaxim, ceftarolin, ceftobiprol, ceftriaxon, imipenem a meropenem.

• Průměr oxacilinové zóny <9 mm: Proveďte test citlivosti na příslušnou látku a interpretujte podle hraničních hodnot citlivosti .

Tento pokyn platí i pro hraniční hodnoty u meningitidy.

7 Citlivost odvozená od ampicilinu (jiné indikace než meningitida).

8 Benzylpenicilin (MIC nebo disková difúze) lze použít ke screeningu rezistence na beta - laktamy u viridujících streptokoků. Izoláty klasifikované jako screeningově negativní mohou být hlášeny jako citlivé na beta -laktamy , pro které jsou uvedeny klinické hraniční hodnoty citlivosti (včetně těch s "poznámkou"). Izoláty kategorizované jako screen pozitivní mají být testovány na citlivost k jednotlivým látkám nebo hlášeny jako rezistentní.

U izolátů negativních na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U izolátů pozitivních na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z ampicilinu.

9 Citlivost lze odvodit od kyseliny amoxicilin- klavulanové.

10 Izoláty citlivé na benzylpenicilin lze bez dalšího testování označit za citlivé na všechny beta-laktamy s hraničními hodnotami (včetně těch s poznámkou). Izoláty rezistentní k benzylpenicilinu mají být testovány na citlivost k jednotlivým látkám.

11 Při velmi nízkých koncentracích ampicilinu, amoxicilinu a piperacilinu v kombinacích inhibitorů je in vitro antimikrobiální aktivita stanovené koncentrace inhibitoru (2 mg/l pro kyselinu klavulanovou a 4 mg/l pro sulbaktam a tazobaktam) taková, že lze získat arteficiálně nízké hodnoty MIC. Proto nelze stanovit žádné hraniční hodnoty citlivosti . To nemá vliv na diskovou difúzi, kde koncentrace inhibitoru klesá úměrně s koncentrací látky.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle geografické polohy a v závislosti na čase a lokální informace o rezistenci jsou žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí.

V případě potřeby je nutno požádat o radu odborníka, pokud je lokální prevalence rezistence taková, že je přínos přípravku alespoň u některých typů infekcí sporn ý .

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticilin )

Staphylococcus spp., koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé na meticilin )

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)

V prospektivní randomizované klinické studii noninferiority s paralelními skupinami nevedla definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro ) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s

meropenemem k nižší noninferiorní 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního řečiště způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon .

Primárního výsledku mortality po 30 dnech dosáhlo celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik 8,6 % [jednostranný 97,5% CI - w až 14,5 %]; P

= 0,90 pro noninferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici noninferiority.

Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu , kdy 18 ze 170 pacientů (10,6 %) dosáhlo primárního cíle ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze 186 (3,8 %) ve skupin ě s meropenemem (rozdíl rizik 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - w až 12,8 %]; p-hodnota = 0,76 pro non-inferioritu).

Klinické a mikrobiologické vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne nastalo u 121 ze 177 pacientů

(68,4 %) ve skupině s piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %) pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P = 0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy dvoustranné, přičemž p- hodnota <0,05 byla považována za významnou.

V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s konkomitantní infekcí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání 4 g/0,5 g během 30 minut intravenózní infuzí jsou 298 µg/ml a 34 µg/ml .

Distribuce

Jak piperacilin, tak tazobaktam jsou přibližně z 30 % vázány na plazmatické bílkoviny. Vazba piperacilinu nebo tazobaktamu na bílkoviny není ovlivněna přítomností druhé složky . Vazba metabolitu tazobaktamu na bílkoviny je nepatrná .

Piperacilin/tazobak tam je široce distribuován do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice, žlučníku, plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace v tkáních představují obecně 50 až 100 % koncentrace v plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je u pacientů s nezanícenými mozkovými plenami malá, stejně jako u jiných penicilinů.

Biotransformace

Piperaci lin se metabolizuje na menší, mikrobiologicky aktivní desethyl metabolit. Tazobaktam se metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.

Eliminace

Piperacilin a tazobaktam jsou eliminovány ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.

Piperacilin se rychle vylučuje v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči.

Tazobak tam a jeho metabolit se eliminují především renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se objevuje v nezměněném stavu a zbytek jako jediný metabolit. Piperacilin, tazobaktam a desethyl piperacilin se také vylučují do žluče .

Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval v rozmezí 0,7 až 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou

nebo délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvýší se snižující se renální clearance.

Farmakokinetika piperacilinu se vlivem tazobaktamu významně nemění. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje clearance tazobaktamu.

Zvláštní populace

U pacientů s jaterní cirhózou se ve srovnání se zdravými osobami poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu zvyšuje přibližně o 25 %, respektive 18 %.

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje s e snižující se clearance kreatininu. Při clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/ tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu se odstraní jako metabolit tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 %, resp. 21 % dávky piperacilinu a tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní jako metabolit tazobaktamu.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u pacientů ve věku 9 měsíců až 12 let srovnatelná s dospělými, s populační průměrnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad clearance piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2 -9 měsíců 80% této hodnoty. Populační průměr (SE) pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011)l/kg a nezávisí na věku.

Starší pacienti

Průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu byl u starších osob o 32 %, resp. 55 % delší než u mladších osob. Tento rozdíl může být způsoben změnami clearance kreatininu souvisejícími s věkem.

Rasa

Nebyl pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice piperacilinu nebo tazobaktamu mezi zdravými dobrovolníky asijského (n=9) a bělošského (n=9) původu, kteří dostali jednorázové dávky 4 g/0,5 g.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka . Studie kancerogenity nebyly s piperacilinem/tazobaktamem provedeny.

Studie fertility a obecně reprodukce u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou, pokles ve velikosti vrhu a nárůst případů zpožděné osifikace plodů a variací žeber. Fertilita generace F1 a embryonální vývoj generace F2 nebyly poškozeny.

Studie teratogenity u potkanů a myší po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxických pro matku , ale terat ogenní účinky nebyly zjištěny.

Po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace piperacilin/tazobaktam u potkanů došlo k narušení peri/postnatálního vývoje (snížení hmotnosti mláďat, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat, zvýšení mortality mláďat) současně s mateřskou toxicitou .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné .

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Pokud se přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem podává současně s jiným antibiotikem (např.

ami noglykosidy), musí se tyto léčivé přípravky podávat odděleně. Mísení beta-laktamov ých antibiotik s aminoglykosidy in vitro může vést k podstatné inaktivaci aminoglykosidu.

Ringerův roztok s laktátem (Hartmannův roztok ) není kompatibilní s přípravkem

Piperacillin/Tazobactam Noridem.

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem se nesmí mí sit s jinými látkami v injekční stříkačce nebo infuzní lahvi, protože kompatibilita nebyla stanovena.

Vzhledem k chemické nestabilitě se přípravek P iperacillin/Tazobactam Noridem nesmí používat v roztocích obsahujících pouze hydrogenuhličitan sodný .

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem se nesmí přidávat do krevních derivátů nebo hydrolyzátů albuminu.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 2 roky

Rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 24 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud je rekonstituován jedním z kompatibilních rozpouštědel pro rekonstituci (viz bod 6.6).

Na ředěný na 50 ml infuzního roztoku

C hemická a fyzikální stabilita naředěných infuzních roztoků při použití některého z kompatibilních rozpouštědel k další mu na ředění rekonstituovaného roztoku v navrhovaných objemech ředění (viz bod

6.6) po dobu až 24 hodin, pokud jsou uchovávány v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C . Výše uvedené doby uchovávání rekonstituovaného roztoku a dále naředěného roztoku se nepovažují za aditivní (tj.

roztoky nelze uchovávat 24 hodin + 24 hodin) .

Z mikrobiologického hlediska se rekonstituované a naředěné roztoky mají použít okamžitě. Pokud nejsou použity okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky: Uchovávejte při teplotě do 25 ° C.

Podmínky uchovávání po rekonstituci/na ředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

30ml injekční lahvička ze skla třídy II s brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým/plastovým odtrhovacím uzávěrem.

Velikosti balení 1, 5, 10 nebo 20 injekčních lahviček. Na trh nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce a na ředění se provádí za aseptických podmínek. Před podáním se má roztok vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a nezměnil barvu. Roztok se má použít pouze tehdy, je - li čirý a bez částic.

Intravenózní podání

Rekonstitu ujte jednu injekční lahvičku objemem rozpouštědla uvedeným v tabulce níže, přičemž k rekonstituci použijte jedno z kompatibilních rozpouštědel. Kružte lahvičkou do rozpuštění. Při neustálém kroužení dojde k rekonstituci obvykle během 5 až 10 minut (podrobnosti o manipulaci viz níže).

• Kompatibilní rozpouštědla k rekonstituci:

• 0,9% (9 mg/ml) injekční roztok chloridu sodného ;

• s terilní voda pro injekci ;

• 5% roztok glukózy .

Rekonstituované roztoky je třeba z injekční lahvičky odebrat injekční stříkačkou. Pokud je roztok rekonstituován podle pokynů, obsah injekční lahvičky odebraný injekční stříkačkou poskytne deklarované množství piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituované roztoky lze dále na ředit na požadovaný objem (např. 50 ml až 150 ml) jedním z následujících kompatibilních rozpouštědel :

• s terilní voda pro injekci(1);

• 0,9% (9 mg/ml ) injekční roztok chloridu sodného ;

• 5% roztok glukózy ;

• 6% roztok dextranu v 0,9% (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného .

(1) Maximální doporučený objem sterilní vody pro injekci na jednu dávku je 50 ml.

Současné podávání s aminoglykosidy

Vzhledem k inaktivaci aminoglykosidu beta- laktamovými antibiotiky in vitro se doporučuje podávat p řípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem a aminoglykosid odděleně. Pokud je indikována souběžná léčba aminoglykosidy, přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem a aminoglykosid se mají rekonstituovat a ředit odděleně.

Vytlačený objem

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g vytlačí 1,56 ml.

Přípravek Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g vytlačí 3,12 ml.

Informace o in kompatibilitách v iz bod 6.2.

Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní materiál má být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pouze pro jedno rázové použití. Nepoužitý roztok zlikvidujte.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Noridem Enterprises Limited

Makariou & Evagorou 1,

Mitsi Building 3, Office 115,

1065 Nicosia, Kypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g/0,25 g: 15/650/24-C

Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g: 15/651/24-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 7. 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 7. 2025