Pipoda

SPC218878

Sp. zn. sukls96557/2024, sukls273375/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pipoda 250 mg/25 mg tablety

Pipoda 100 mg/25 mg tablety

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ

Pipoda 250 mg/25 mg: jedna tableta obsahuje 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy (ve formě monohydrátu karbidopy).

Pipoda 100 mg/25 mg: jedna tableta obsahuje 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy (ve formě monohydrátu karbidopy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Pipoda 250 mg/25 mg: Bílá až téměř bílá oválná tableta , o délce 16 mm a šířce 8 mm s půlicí rýhou, označená „LC 250“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Pipoda 100 mg/25 mg: Bílá až téměř bílá kulatá tableta o průměru 10 mm s půlicí rýhou, označená „LC

100“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pipoda je indikován k léčbě Parkinsonovy choroby u dospělých .

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální dávka kombinace levodopa/karbidopa m á být u každého pacienta stanovena pečlivou titrací.

U přípravku Pipoda 250 mg/25 mg je poměr levodop y a karbidopy 10:1 a u přípravku Pipoda

100 mg/25 mg 4:1.

Pro dávk y, pro které není možné tento léčivý přípravek použít, je potřeba použít jiné registrované léčivé přípravky obsahující levodopu a karbidopu.

Obecné pokyny . Dávkování m á být upraveno podle individuální potřeby pacienta, což může vyžadovat jak úpravu individuální dávky, tak frekvence podávání.

Studie ukazují, že karbidopa inhibuje funkci periferní dopadekarboxyláz y při denních dávkách přibližně

70 až 100 mg. U pacientů, kteří dostávají nižší dávky karbidopy než tyto, je větší pravděpodobnost výskytu nauzey a zvracení.

Během podávání přípravku Pipoda lze v podávání standardních antiparkinsonik, kromě levodopy samotné, pokračovat, i když jejich dávkování může vyžadovat úpravu.

Obvyklá zahajovací dávka : Doporučená zahajovací dávka je jedna tableta přípravku Pipoda 100 mg/25 mg třikrát denně. Denní dávka karbidopy je tak 75 mg. Dávkování lze zvyšovat o jednu tabletu každý den nebo obden, podle potřeby, dokud se nedosáhne celkové dávky odpovídající osmi tablet ám přípravku

Pipoda 100 mg/25 mg.

Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy i po jedné dávce. Plně účinných dávek se obvykle dosáhne během sedmi dní v porovnání s týdny nebo měsíci u levodopy samotné.

Udržovací léčba : Léčba má být upravena individu álně a podle požadované terapeutické odpovědi. K optimální inhibici periferní dekarboxylace levodopy je nutno podávat alespoň 70 až 100 mg karbidopy za den.

Pokud je to nutné , lze dávky přípravku Pipoda 100 mg/25 mg zvyšovat o jednu tabletu každý den nebo obden, na maxi mální denní dávku osmi tablet. Pokud je zapotřebí více levodopy, mají být použity tablety o síle 250 mg/25 mg v dávkování jedna tableta třikrát nebo čtyřikrát denně. V případě potřeby lze dávku tablet o síle 250 mg/25 mg zv yšovat o jednu tabletu každý den nebo obden až na maximálně osm tablet denně. Zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy jsou omezené.

Přerušení léčby: Pokud musí být léčba přípravkem Pipoda dočasně přerušena, např. kvůli anest ezii, obvyklá denní dávka se obnoví ihned, jakmile pacient může přijímat perorální léky.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena, a proto se užívání přípravku Pipoda u dětí mladších 18 let nedoporučuje.

Způsob podání

Perorálně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Použití neselektivní ch inhibitor ů monoaminooxidázy (IMAO) je v souvislosti s užíváním kombinace levodopa/karbidopa kontraindikován o . Podávání IMAO musí být ukončeno alespoň dva týdny před zahájením léčby kombinací levodopa/karbidopa . Kombinaci levodopa/karbidopa lze podávat souběžně se selektiv ní mi inhibitory MAO- B (např. selegilin -hydrochlorid) v dávkách doporučených výrobci těchto přípravků (viz bod 4.5 Další přípravky ).

Stavy, při kterých jsou adrenergika kontraindikována, např. feochromocytom, hypertyreóza, Cushingův syndrom, těžká kardiovaskulární onemocnění.

Kombinaci levodopa/karbidopa nesmí užívat pacienti s glaukomem s úzkým úhlem.

Jelikož levodopa může aktivovat maligní melanom, kombinace levodopa/karbidopa se nesmí používat u pacientů s podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo s melanomem v anamné ze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinace levodopa/karbidopa se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových symptomů vyvolaných léky.

Podobně jako je tomu u levodopy, i kombinace levodopa/karbidopa může způsobit mimovolní pohyby a duševní poruchy.

Má se za to, že tyto nežádoucí účinky jsou důsledkem zvýšení hladin dopaminu v mozku a pokračování v léčbě kombinací levodopa/karbidopa může způsobit návrat příznaků . V těchto případech může být potřebné snížit dávku. Všichni pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky duševních změn , časné deprese a doprovodných sebevražedných sklonů. Pacienti s akutní psychóz ou nebo psychózou v anamnéze m ají být léčeni s opatrn ostí .

Opatrnosti je třeba při současném podávání psychoaktivních léčiv a kombinace levodopa/karbidopa (viz bod 4.5).

Kombinace levodopa/karbidopa se m á podávat s opatrn ostí pacientům s těžkým kardiovaskulární m nebo p ulmonálním onemocněním , bronchiálním astmatem, onemocněním ledvin nebo jater, pacientům s endokrinní m onemocněním nebo s peptickým vředem v anamnéze (kvůli možnosti krvácení do horní části trávicího traktu) nebo pacientům s anamnézou epileptických záchvatů.

Stejně jako při podávání levodopy, má být pacientů m s nedávným infarktem myokardu v anamnéze, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo ventrikulární arytmie, podáván a kombinace levodopa/karbidopa s opatrností. V takových případech je nutno zvláště pečlivě monitorovat kardiální funkce, zejména na začátku léčby a během období titrace.

Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být léčeni kombinací levodopa/karbidopa s opatrností za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem na možné změny nitroočního tlaku během léčby .

Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex symptomů připomínajících neuroleptický maligní syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné teploty, duševních poruch a zvýšených hladin kreatinfosfokinázy v séru. Pacienti tudíž mají být při náhlém snížení dávek kombinace levodopa/karbidopa nebo při ukončení léčby pečlivě sledováni, zejména pokud dostávají neuroleptika.

Denní somnolence a epizody náhlého nástupu spánku : Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku (viz bod 4.8) . Velmi vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby levodopou při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů postupovali s opatrností. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, se musí vyvarovat řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů.

Podobně jako je tomu u levodopy, jsou během dlouhodobější léčby doporučeny pravidelné kontroly hepatálních , hematopoetických , kardiov askulárních a renálních funkcí (viz bod 4.8).

Pokud je u pacienta nutná celková anestezie , léčba kombinací levodopa/karbidopa může pokračovat tak dlouho, dokud je pacient ovi povolen perorální příjem tekutin a léků . Pokud je léčba kombinací levodopa/karbidopa přerušena, obvyklá denní dávka se obnoví ihned, jakmile pacient může přijímat perorální léky.

Melanom: Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti s Parkinsonovou chorobou mají vyšší riziko vzniku melanomu než celková populace (přibližně 2krát až 6krát vyšší). Není jasné, zda zvýšené pozorované riziko bylo způsobeno Parkinsonovou chorobou nebo jinými faktory, jako jsou přípravky používané k léčbě Parkinsonovy choroby.

Z výše zmíněných důvodů se pacientům a lékařům doporučuje při užívání kombinace levodopa/karbidopa sledovat často a pravidelně kůži pacienta pro možné známky výskytu melanomu . V ideálním případě má kůži pacienta občas vyšetřit kvalifikovan ý lékař (např. dermatolog).

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha, která bývá diagnostikována u některých pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa a která vede k nadměrnému užívání přípravku. Před zahájením léčby mají být pacienti a jejich pečovatelé upozorněni na potenciální riziko vzniku DDS (viz také bod 4.8).

Impulzivní poruchy: Pacienti m ají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch (viz bod 4.8). Pacienti a jejich pečovatelé m ají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu , včetně kombinace levodopa/karbidopa, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu př ehodnotit.

Ort ostatická hypotenze: Kombinace levodopa/karbidopa může v yvolat ortostatickou hypotenzi, proto má být podávána s opatrností pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi (viz také body 4.5 a 4.8).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Opatrnosti je třeba , pokud jsou s kombinací levodopa/karbidopa současně podávány následující přípravky:

Antidepresiva

Inhibitory MAO jsou u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa kontraindikován y (viz bod 4.3).

Ve vzácných případech bylo použití kombinace levodopa/karbidopa a tricyklických antidepresiv spojeno s nežádoucí mi účin ky , včetně hypertenze a poruch hybnosti.

Antihypertenziva

Při přidání kombinace levodopa/karbidopa k některým antihypertenzivům se vyskytla symptomatická posturální hypotenze. Při zahájení léčby kombinací levodopa/karbidopa může být nutná úprava dávky antihypertenziv.

Přípravky obsahující želez o

Studie ukazují snížení biologické dostupnosti levodopy a/nebo karbidopy, jsou-li po dány se síranem železnatým nebo glukonátem železnatým. Proto mají být kombinace levodopa/karbidopa a přípravky obsahující železo podávány odděleně, s co nejdelší m časovým odstupem mezi jejich podáním.

Anticholinergika

Anticholinergika mohou účinkovat synergisticky s levodop ou při snižování tremoru . Kombinované použití může ale zesílit abnormální mimovolní pohyby. Anticholinergika mohou snížit účinnost levodopy tím, že

zpomalí její absorpci . To může vyžadovat úpravu dávky kombinace levodopa/karbidopa.

Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)

Současné užívání inhibitorů COMT (katechol -O- methyltransferázy) s kombinací levodopa/karbidopa může zvýšit biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné upravit dávku kombinace levodopa/karbidopa.

Další přípravky

Antagonisté dopaminového D2 receptoru

Antagonisté dopaminového D2 receptoru (např. fenothiaziny, butyrofenony a risperidon) a isoniazid mohou snižovat terapeutické účinky levodopy. Byl hlášen zvrat příznivých účinků levodopy při léčbě

Parkinsonovy choroby navozený fenytoinem a papaverinem. Pacienti užívající tyto přípravky s kombinací levodopa/karbidopa musejí být pečlivě sledováni s ohledem na ztrátu terapeutické odpovědi.

Kombinace levodopa/karbidopa může být podán a pacientům s Parkinsonovou chorobou, kteří užívají vitamínové přípravky obsahující pyridoxin - hydrochlorid (vitamín B6).

Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky spojené s levodopou.

Může být nutné upravit dávku kombinace levodopa/karbidopa.

Současné podávání sympatomimetik může zvyšovat kardiovaskulární nežádoucí účinky levodopy.

Současné podávání přípravků způsobujících deficienci dopaminu (jako reserpin, tetrabenazin) a jiných monoaminů není s kombinací levodopa/karbidopa doporučeno.

Závažná ortostatická hypotenze

Souběžná léčba selegilinem a přípravky obsahujícími levodopu/karbidopu může být spojena s těžkou ortostatickou hypotenzí, kterou nelze přiřadit samotné kombinaci levodopa/karbidopa.

Protože levodopa soutěží s některými aminokyselinami, může dieta s vysokým obsahem proteinů snížit její absorpc i z gastrointestinálního traktu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

T ěhotenství

Ačkoliv účinky expozice kombinaci levodopa/karbidopa na těhotenství u člověka nejsou známy, jak levodopa, tak kombinace levodopy a karbidopy způsobily viscerální a skeletální malformace u králíků (viz bod 5.3). P odávání kombinace levodopa/karbidopa ženám, které mohou otěhotnět, proto vyžaduje zvážení očekávaných přínosů léčby a rizik v průběhu těhotenství .

Kojení

Není známo, zda je karbidopa vylučována do lidského mateřského mléka. Ve studii, ve které byla kojící matka s Parkinsonovou chorobou léčena levodopou, bylo hlášeno vylučování levodopy do lidského mléka.

Vzhledem k tomu, že mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka a jsou možné závažné nežádoucí účinky na dítě, je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu kombinací levodopa/karbidopa , přičemž je třeba vzít v úvahu přínos léčby pro ženu.

Fertilita

V preklinických studiích při podávání karbidopy samotné nebo současně s levodopou nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky na fertilitu . Viz také bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace levodopa/karbidopa může způsobovat nežádoucí účinky, jako jsou závratě a somnolence, které mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a o bsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Pacienty léčené levodopou s výskytem s omnolence a/nebo epizod náhlého nástupu spánku je nutné poučit, aby se vyvarovali řízení motorových vozidel a provádění dalších činností (např. obsluze strojů), při kterých zhoršené reakční schopnost i mohou přivodit jim samým nebo ostatním riziko zá va žného zranění nebo úmrtí, dokud tyto opakující se epizody náhlého nástupu spánku a somnolence neodezní (viz též bod

4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa vyskytují často, jsou nežádoucí účinky navozené v důsledku centrální neurofarmakologické aktivity dopaminu. Tyto nežádoucí účinky lze obvykle zmírnit snížením dávky. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou poruchy hybnosti, jako jsou poruchy svalového tonu připomínající choreu a jiné mimovolní pohyby , a nauzea.

Svalové záškuby a blefarospasmus lze brát za časné známky, které mají vést k úvahám o snížení dávek.

Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), m éně časté (≥1/1 000 až <1/100), v zácné (≥1/10 000 až

<1/1 000), v elmi vzácné (<1/10 000), n ení známo (z dostupných údajů nelze určit).

Další nežádoucí účinky hlášené během klinických studií nebo po uvedení na trh:

Další nežádoucí účinky, které byly hlášeny u levodopy nebo u kombinace levodopa/karbidopa a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Pipoda, jsou uvedeny dále:

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Toxicita : 100 mg užitých 2letým dítětem nevyvolalo po podání živočišného uhlí žádné symptomy. 5 g užitých dospělým způsobilo středně těžkou intoxikaci.

Symptomy:

Nauzea , zvracení, neklid, motorický neklid, agitovanost, dyskineze, choreatické pohyby, halucinace, epileptické záchvaty, sinusová tachykardie, hypertenze (může být následována posturální hypotenzí) a poruchy elektrolytové rovnováhy.

V některých případech rhabdomyolýza a selhání ledvin.

Léčba:

Léčba akutního předávkování kombinací levodopa/karbidopa je v zásadě stejná jako řešení akutního předávkování levodopou; pyridoxin však není při odvracení účinků kombinace levodopa/karbidopa účinný.

M á být zavedeno elektrokardiografické monitorování a pacient musí být pečlivě sledován s ohledem na vznik možných arytmií; pokud je to potřeba, je nutno podávat vhodnou antiarytmickou léčbu. Je nutno vzít v úvahu možnost, že pacient mohl s kombinací levodopa/karbidopa užít jiné léky. Dosud nebyly hlášeny žádné zkušenosti s dialýzou; její význam při předávkování není tedy znám.

5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika , dopa a její deriváty .

ATC kód: N04BA02

Mechanismus účinku

Pipoda je kombinací karbidopy, inhibitoru dekarboxylázy aromatických aminokyselin, a levodopy, metabolic kého prekurzoru dopaminu, určenou k léčbě Parkinsonovy choroby.

Kombinace levodopa/karbidopa je účinná při zmírňování mnoha příznaků Parkinsonovy choroby , zejména svalové ztuhlosti a bradykinese. Kombinace levodopa/karbidopa potlačuje t remor , potíže při polykání, si aloreu a posturální nestabilitu často spojen ou s Parkinsonovou chorobou.

Symptomy Parkinsonovy choroby jsou spojovány s deplecí dopaminu v corpus striatum v mozku.

Levodopa , která se v mozku dekarboxyluje na dopamin, zmírňuje symp tomy Parkinsonovy choroby.

Po perorálním podání se v extracerebrální tkáni levodopa rychle dekarboxyluje a přeměňuje na dopamin, přičemž pouze malé množství nezměněné levodopy dosáhne centrálního nervového systému. Proto jsou k dosažení odpovídajícího terapeutického účinku potřebné velké dávky levodopy v krátkých intervalech, přičemž mnohdy dochází k výskytu nežádoucích účinků, z nichž některé lze přisoudit tvorbě dopaminu v extracerebrální tkáni.

Karbidopa, která neprostupuje hematoencefalickou bariéru, inhibuje extracerebrální dekarboxylaci levodopy, což vede ke zvýšenému množství levodopy , která j e dostupná pro transport do mozku a následně konvertována na dopamin. Protože kombinace levodopa/karbidopa snižuje některé nežádoucí účinky vyskytující se při monoterapii levodopou, je kombinací levodopa/karbidopa možné dosáhnout zmírnění příznaků Parkinsonovy choroby u většího počtu pacientů .

Farmakodynamické účinky

Účinek karbidopy inhibující dekarboxylázu je omezen na extracerebrální tkáně, takže kombinované použití karbidopy a levodopy umožňuje vstup většího množství levodopy do mozku . Při současném podávání karbidopy a levodopy byla koncentrace levodopy v plazmě podstatně vyšší než u stejné dávky samotné levodopy, zatímco plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů levodopy, dopaminu a kyseliny homovanilové, byly značně sníženy.

Karbidopa, složka přípravku Pipoda, nesnižuje nežádoucí účinky způsobené účinky levodopy na CNS.

Vzhledem k tomu, že kombinace levodopa/karbidopa umožňuje většímu množství levodopy vstoupit do mozku , zvláště když dávku nelimituje nauzea a zvracení, některé nežádoucí účinky na CNS, např.

dyskineze, se mohou objevit při nižších dávkách a dříve během léčby kombinací levodopa/karbidopa než při léčbě levodopou.

Bylo zjištěno, že pyridoxin -hydrochlorid (vitamín B6) v perorálních dávkách 10 - 25 mg rychle zvrátí antiparkinsonické účinky levodopy.

Je známo, že pyridoxin -hydrochlorid ( vitamín B6) urychluje v periferních tkáních přeměnu levodopy na dopamin, ale karbidopa tomuto účinku brání. Ve studii, kde bylo pacientům užívajícím kombinaci karbidopy a levodopy podáváno 100 - 500 mg pyridoxinu denně , nebylo žádné snížení terapeutického účinku pozorováno.

Pediatrická populace

Pokyny pro léčbu pediatrické populace, viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Poločas. Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a levodopy je biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny.

Nástup účinku při užívání standardních dávek. Odpověď na léčbu byla pozorována během 1 dne, někdy už po jedné dávce. Plného terapeutického účinku je obvykle dosaženo během 7 dnů.

Metabolismus

Metabolismus karbidopy. Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a pacientům s Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity dosaženo za

2-4 hodiny u zdravých subjektů a za 1,5-5 hodin u pacientů. Přibližně stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice.

Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že léčivá látka je u obou skupin metabolizován a stejnou měrou. Vylučování nezměněné léčivé látky do moči bylo v zásadě dokončeno za

7 hodin a představovalo 35 % celkové radioaktivity vyloučené do moči. Poté byly přítomny pouze metabolity. Nebyly nalezeny žádné hydraziny.

Mezi metabolity vylučované u člověka patří kyselina α -methyl-3-methoxy-4- hydroxyfenylpropionová a kyselina α -methyl-3,4- dihydroxyfenylpropionová. Ty představují přibližně 14 %, respektive 10 % vylučovaných radioaktivních metabolitů. Navíc byly nalezeny dva méně významné metabolity. Jeden byl identifikován jako 3,4 - dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou pravděpodobností identifikován jako N - methylkarbidopa. Oba představovaly méně než 5 % celkového množství metabolitů přítomných v moči. V

moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly nalezeny žádné konjugáty.

Metabolismus levodopy. Levodopa je rychle absorbována z gastrointestinálního traktu a rozsáhle metabolizována. Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována hlavně na dopamin, epinefrin a norepinefrin, a případně na kyselinu dihydroxyfenyloctovou, kyselinu homovanilovou a kyselinu vanilmandlovou. V plazmě a cerebrospinálním tekutině se objevuje 3-O- methyldopa. Její význam není znám.

Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka radioaktivní levodopy, plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně za 0,5-2 hodiny a zůstanou měřitelné po 4-6 hodin.

Při maximálních koncentracích je asi 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a

10 % jako dopa. Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky se objeví během

2 hodin. 80-90 % metabolitů v moči jsou kyseliny fenylkarboxylové, zejména kyselina homovanilová. Za

24 hodin představuje 1-2 % zjištěné radioaktivity dopamin a méně než 1 % je epinefrin, norepinefrin a nezměněná levodopa.

Účinek karbidopy na metabolismus levodopy . V klinických studiích u zdravých subjektů karbidopa v porovnání s placebem zvyšuje statisticky významně plazmatické hladiny levodopy . To bylo pro kázáno při podání karbidopy před levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí podání karbidopy plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a prodloužilo trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy ze 4 hodin na 8 hodin. Pokud byly tyto dvě látky podány současně v jiných studiích, byly získány podobné výsledky.

Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou podána karbidop a a následně jediná dávka levodopy značené na kostře molekuly, došlo k prodloužení biologického poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od levodopy ze 3 hodin na 15 hodin. Podíl radioaktivity přetrvávající jako nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen alespoň třikrát. Dopamin a kyselina homovanilová v plazmě a moči byly po předchozím podání karbidopy sníženy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Toxikologie. Hodnota LD perorálně podávané karbidopy je 1750 mg/kg u dospělých myších samic a

4810 mg/kg , respektive 5610 mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální toxicita karbidopy je podobná u nedávno odstavených a dospělých potkanů, nicméně látka je více toxi cká u potka ních mláďat. Ve studiích byly účink y přípravku podobné jak u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a snížené aktivity. U myší se vyskytla bradypnoe. K úhynům došlo obvykle během 12 hodin s příležitostnými úhyny až za 12 dnů.

Hodnota LD perorálně podávané levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců mláďat

50 potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Ve studiích na zvířatech levodopa způsobovala vokalizaci, iritabilitu, excitaci, ataxii a zvýšen ou aktivitu následovan ou za 1-2 hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za 30 minut až 12 hodin s příležitostnými úhyny až za 5 dní.

Hodnoty LD pro různé perorální kombinace karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v rozmezí od

1930 mg/kg ( u poměru 1:1 ) do 3270 mg/kg ( u poměru 1:3 ) . Tato množství jsou součtem jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad 1:3 (1:4, 1:5, 1:10) neměnily měřitelně hodnotu LD

50 od hodnoty zjištěné pro poměr 1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity zahrnovaly napřímené ocasy, naježení chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu. Klonické křeče a zvýšená iritabilita byly pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a vyšších . Hrubý tremor hlavy a těla byl pozorován při dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K úhynům došlo za 30 minut až 12 hodin u dávek 4120 a

5780 mg/kg, a za až 12 dní po dávce 2940 mg/kg.

Studie chronické toxicity po perorálním podávání karbidopy byly provedeny v jednoletých studiích u opic a 96 týdenních studiích u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly pozorovány žádné účinky související s přípravkem. U potkanů došlo ve všech skupinách dávky u některých zvířat k atonii.

Průměrná hmotnost ledvin u potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla významně vyšší než střední hodnota hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv nebyly pozorovány žádné makroskopické ani mikroskopické změny, které by toto vysvětlovaly . V důsledku léčby nedošlo k žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech karbidopa neovlivnila typ ani incidenci tumorů .

Karbidopa podávaná psům vedla k deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno současným podáváním pyridoxinu.

Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa žádné vzory toxicity spojované s hydraziny.

Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu 54 týdnů a potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že primární fyzické účinky nastaly v důsledku farmakologického účinku léčivých látek. Studované dávky byly (karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den neměly žádné zjevné fyzické účinky.

Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie snižovala a po 14 týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost byly u dávky 10/100 mg/kg/den pozorovány do 22. týdne.

Patologické studie neukázaly žádné morfologické změny.

Potkani, kterým byl a podávána dávka 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální aktivitu a vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné slinění. Došlo ke zpomalení přírůstku tělesné hmotnosti. Patologické studie odhalily velmi slabou hypertrofii acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali dávku 10/100 mg/kg/den po dobu 26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech zjištěny žádné histomorfologické účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz nebyla zjištěna u potkanů léčených vyššími dávkami kombinace po kratší dobu a ni levodopou samotnou.

Reprodukční studie a studie teratogenity. Nebylo prokázáno, že by k arbidopa způsobovala malformace u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den.

Levodopa způsobila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální malformace.

Kombinace karbidopy a levodopy v dávkách od 25/250 až po 100/500 mg/kg/den nezpůsoboval a u myší žádné malformace, avšak u králíků se vyskytly viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně podobné malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.

Karbidopa neměla žádný vliv na reprodukční chování , fertilitu a viabilitu mláďat potkanů při perorálním podání v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u samců mírný pokles přírůstku tělesné hmotnosti.

Podávání karbidopy/levodopy v dávkách 10/20, 10/50 nebo 10/100 mg/kg/den neovlivnilo nepříznivě fertilitu samců nebo samic potkanů, jejich reprodukční chování nebo růst a viabilitu jejich mláďat.

Studie kancerogenity. V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo 135 mg/kg/den nebyly z hlediska mortality nebo četnosti tumorů zjištěny mezi potkany, kterým byla podávána karbidopa a kontrolní skupinou, žádné významné rozdíly.

Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný vliv na mortalitu ani na incidenci a typy tumorů .

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium- stearát

Kukuřičný škrob

Mannitol (E 421)

Povidon

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Pipoda 100 mg/25 mg tablety

3 roky

Pipoda 250 mg/25 mg tablety

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Pipoda 250 mg/25 mg:

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Pipoda 100 mg/25 mg:

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

H DPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem garantujícím neporušenost obalu .

Velikost balení: 100 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pipoda 250 mg/25 mg:

27/067/23-C

Pipoda 100 mg/25 mg:

27/531/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Pipoda 250 mg/25 mg:

Datum první registrace: 30. 7. 2024

Datum posledního prodloužení registrace:

Pipoda 100 mg/25 mg:

Datum první registrace: 2. 3. 2023

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 2. 2025