SPC221164
sp.zn. sukls163239/2024
SOUHRN Ú DAJ Ů O P ŘÍ PRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Plaquenil 200 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 mg hydroxychlorochin- sulfátu .
Pomocn á látk a se známým účinkem : 1 tableta obsahuje 33,5 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahované tablety.
Popis přípravku: oboustranně vypouklé potahované tablety bílé barvy s vyraženým nápisem „HCQ“ na jedné straně a „200“ na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Revmatologie a dermatologie:
Dospělí:
• s ystémový lupus erythematodes;
• d iskoidní lupus erythematodes;
• r evmatoidní artritida;
• f otodermatóza .
Pediatri cká populace:
• j uvenilní idiopatická artritida (v kombinaci s další léčbou) ;
• d iskoidní a systémový lupus erythematodes.
Malárie:
• profylaxe a léčba akutních atak malárie způsobené Plasmodium vivax , P. ovale a P. malariae a citlivými kmeny P. falciparum ;
• r adikální léčba malárie způsobené citlivými kmeny P. falciparum .
4.2 Dávkování a způsob podání
Podává se pouze perorálně, spolu s jídlem nebo sklenicí mléka. Uvedené dávkování se vztahuje k hydroxychlorochin- sulfátu.
Revm atická onem ocnění
Dospělí
Hydroxychlorochin má kumulativní účinek a trvá několik týdnů, než se jeho terapeutické působení projeví, zatímco mírné nežádoucí účinky se vyskytují poměrně brzy. Pokud se objektivní zlepšení neprojeví do 6 měsíců, je lepší léčbu ukončit.
• Systémový a diskoidní lupus erythematodes: obvyklé úvodní dávky jsou 400 - 600 mg denně, rozděleně do 2 - 3 dávek, udržovací terapie 200 - 400 mg denně, rozděleně do 1 - 2 dávek.
• Revmatoidní artritida: obvyklé úvodní dávky jsou 400 - 600 mg denně, rozděleně do 2 - 3 dávek, udržovací terapie 200 - 400 mg denně, rozděleně do 1 - 2 dávek.
• Fotodermatóza: 400 mg denně rozděleně do 2 dávek. Podávání přípravku se má omezit na období maximální expozice slunečnímu záření.
Pediatrická populace
• Juvenilní idiopatická artritida : je třeba použít nejnižší účinnou dávku a nemá se překročit denní dávka 6,5 mg/kg ideální tělesné hmotnosti. Tablety 200 mg proto nejsou vhodné pro děti s ideální tělesnou hmotností < 35 kg.
Mal ári e:
Profylaxe:
Dospělí: 400 mg 1x týdně v sedmidenních intervalech.
Děti s tělesnou hmotností nad 35 kg: 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (nejvýše však 400 mg) 1x týdně v sedmidenních intervalech.
Profylaxe má začít 2 týdny před plánovanou expozicí. Profylaktické podávání má trvat dalších 8 týdnů po opuštění endemické oblasti.
Terapie akutní ataky:
Dospělí: počáteční dávka je 800 mg, dále 400 mg v odstupu 6 až 8 hodin a po 400 mg 1x denně další dva dny (celkem 2 g). Možné je též užití jedné 800 mg dávky.
Děti s tělesnou hmotností nad 35 kg: podává se celková dávka 32 mg/kg tělesné hmotnosti (ale ne více než 2 g celkem) tři dny podle následujícího schématu:
první dávka - 12,9 mg/kg, ale ne více než 800 mg, další dávky po 6,5 mg/kg, ale ne více než 400 mg, a sice: druhá 6 hodin, třetí 24 hodin a čtvrtá 48 hodin po užití první dávky.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Preexistující oční makulopatie.
• Děti mladší než 6 let (tablety 200 mg nejsou určeny pro pacienty s tělesnou hmotností < 35 kg).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hepatotoxicita
Během užívání přípravků obsahujících hydroxychlorochin byly hlášeny závažné případy léky indukovaného poškození jater (DILI) včetně hepatocelulárního poškození jater, cholestatického poškození jater, akutní hepatitidy , smíšeného hepatocelulárního /c holestatického poškození jater a fulminantního jaterního selhání (včetně fatálních případů).
Rizikové faktory mohou zahrnovat již existující onemocnění jater nebo predisponující stavy, jako je deficit uroporfyrinogen dekarboxylázy nebo souběžné podávání hepatotoxických léků.
U pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, má být provedeno okamžité klinické zhodnocení a vyšetření jaterních funkcí. U pacientů s významnými abnormalitami jaterních funkcí (viz bod 4.8) mají lékaři posoudit přínos/riziko pokračování v léčbě.
Reaktivace infekcí
U pacientů léčených hydroxychlorochinem v kombinaci s jinými imunosupresivy byla hlášena reaktivace viru hepatitidy B , viru varicella zoster a tuberkulózy .
Retinopatie
Před zahájením dlouhodobého podávání je nutné pečlivé oftalmoskopické vyšetření zaměřené na zrakovou ostrost, centrální zorné pole, barevné vidění a oční pozadí. Toto je nutné opakovat minimálně 1x ročně.
Retinální toxicita je převážně závislá na dávce. Riziko retinopatie je malé při denních dávkách do
6,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Překročení doporučené denní dávky prudce zvyšuje riziko retinální toxicity.
Vyšetření je třeba provádět častěji a případně rozšířit, je-li přítomen některý z následujících faktorů:
• denní dávka přesahující 6,5 mg/kg ideální tělesné hmotnosti. Absolutní tělesná hmotnost používaná jako východisko k určení dávkování může vést u obézních pacientů k předávkování ;
• renální insuficience;
• kumulativní dávka větší než 200 g;
• věk vyšší než 65 let;
• poškozená ostrost zraku.
Při výskytu jakékoli zrakové poruchy ( zraková ostrost, barevné vidění) má být léčba okamžitě přerušena a pacient má být intenzivně sledován kvůli možné progresi těchto poruch. Retinální změny (a poruchy vidění) mohou progredovat dokonce po přerušení léčby (viz bod 4.8).
Sebevražedné chování a psychiatrické poruchy
U některých pacientů léčených hydroxychlorochinem bylo hlášeno sebevražedné chování a psychiatrické poruchy (viz bod 4.8). Psychiatrické nežádoucí účinky se obvykle objevují během prvního měsíce po zahájení léčby hydroxychlorochinem a byly hlášeny i u pacientů bez předchozích psychiatrických poruch v anamnéze. Pacientům je třeba doporučit, aby vyhledali okamžitě lékařskou pomoc, jestliže se u nich během léčby vyskytnou psychiatrické symptomy.
Prodloužení QT intervalu
Hydroxychlorochin má potenciál prodloužit QTc interval u pacientů se specifickými rizikovými faktory.
Hydroxychlorochin se má použív at s opatrností u pacientů s vrozeným nebo dokumentovaným získaným prodloužením QT intervalu a / nebo známými rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou:
onemocnění srdce, např. srdeční selhání, infarkt myokardu, hypertrofie levé srdeční komory
proarytmické stavy, např. bradykardie (<50 /min)
anamnéza ventrikulárních dysrytmií
nekorigovaná hypokal emie a / nebo hypomagnesemie
při souběžném podávání s látkami prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5), protože to může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií.
Rozsah prodloužení QT intervalu se může zvyšovat se zvyšujícími se koncentracemi léčiva. Proto nemá být překročena doporučená dávka (viz také „porucha funkce jater a ledvin“ níže a body 4.8 a
4.9.)
Chronická kardiální toxicita
U pacientů léčených přípravkem Plaquenil byly hlášeny případy kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání, které bylo v některých případech fatální. Je doporučeno sledování klinick ých známek a symptomů kardiomyopatie a v případě, že se rozvine kardiomyopatie, je třeba léčbu přípravkem
Plaquenil přerušit . Je třeba zvážit chronickou toxicitu, pokud je diagnostikována porucha vedení
(raménková blokáda / atrioventrikulární blokáda) nebo hypertrofie obou komor.
Zhoršení onemocnění myasthenia gravis
U pacientů s onemocněním myasthenia gravis léčených hydroxychlorochinem bylo hlášeno zhoršení příznaků onemocnění myasthenia gravis ( generalizovaná slabost včetně dušnosti, dysfagie, diplopie, ptózy atd.). Při podezření na zhoršení příznaků souvisejících s onemocněním myasthenia gravis je nutné přerušit podávání přípravku Plaquenil.
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR)
Při léčbě hydroxychlorochinem byly hlášeny případy závažných kožních nežádoucích reakcí
(SCAR) včetně lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), Stevensova -Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Pacienti se závažnými dermatologickými reakcemi mohou vyžadovat hospitalizaci, protože tyto stavy mohou být život ohrožující a mohou být fatální.
Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt závažné kožní reakce, je nutné podávání hydroxychlorochinu okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Léky indukovaná fosfolipidóza
Během užívání přípravku Plaquenil byly hlášeny případy hydroxychlorochinem indukované fosfolipidózy (viz bod 4.8). Léky indukovaná fosfolipidóza se může vyskytovat v různých orgánových systémech, jako je srdce, ledviny nebo svaly. Doporučuje se monitorování toxicity.
P odávání přípravku Plaquenil musí být přerušeno, pokud existuje podezření na kardiální, renální nebo svalovou toxicitu související s fosfolipidózou indukovanou léky nebo je prokázána biopsií tkáně .
Hypoglykemie
Hydroxychlorochin může způsobit závažnou hypoglykemii včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů s antidiabetickou léčbou nebo bez ní život ohrožující. Pacienti léčení hydroxychlorochinem musí být upozorněni na riziko hypoglykemie a související klinick é známk y a příznaky. U pacientů, u kterých se během léčby hydroxychlorochinem již objevily klinické projevy pravděpodobně související s hypoglyke mií, musí být sledována hladina glykemie a případně přehodnocena nutnost léčby hydroxychlorochinem.
Porucha funkce jater a ledvin
Opatrnost je nutná u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, u kterých může být nutné snížení dávky, stejně jako u pacientů, kteří užívají přípravky poškozující tyto orgány.
Další opatření
Opatrnost je nutná u pacientů s gastrointestinálními a neurologickými poruchami a poruchami krve, dále u jedinců citlivých na chinin a jedinců s deficitem glukoso-6- fosfát - dehydrogenázy , s porfyrií nebo psoriázou.
Další sledování při dlouhodobé léčbě
U pacientů léčených dlouhodobě m usí být pravidelně sledován kompletní krevní obraz a v případě výskytu abnormalit musí být léčba hydroxychlorochinem přerušena.
Všichni pacienti léčení dlouhodobě m usí podstupovat pravidelná vyšetření funkce kosterního svalstva a šlachových reflexů. Pokud se vyskytne slabost, léčba m usí být přerušena.
Malé děti jsou obzvláště citlivé na toxické účinky 4 - aminochinolinů, proto mají být pacienti upozorněni na nutnost uchovávat hydroxychlorochin mimo dosah dětí.
Použití u malárie
Přípravek není účinný u chlorochin- rezistentních kmenů P. falciparum a u exoerytrocytárních forem P. vivax , P. ovale a P. malariae. Je-li přípavek podáván profylakticky, nezabrání infekci těmito mikroorganismy, ani jejímu relapsu, pokud už k infekci došlo.
Extrapyramidové poruchy
Při podávání přípravku Plaquenil se mohou vyskytnout extrapyramidové poruchy (viz bod 4.8).
Potenciální karcinogenní riziko
Údaje týkající se karcinogenity u zvířat jsou k dispozici pouze pro jeden druh u mateřského léčiva chlorochinu a výsledky této studie byly negativní (viz bod 5.3 ). U lidí ne jsou dostatečné údaje, které by vyloučily zvýšené riziko karcinomu u dlouhodobě léčených pacientů .
Přípravek Plaquenil obsahuje laktosu
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
Inzulin a antidiabetika
Vzhledem k tomu, že hydroxychlorochin může zvyšovat účinek hypoglykemik, může být nutné snížení dávek inzulínu nebo antidiabetik.
Léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval / s potenciálem vyvolat srdeční arytmii :
U pacientů užívajících léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, např. antiarytmika třídy IA a III (např. chinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), tricyklická antidepresiva
(citalopram) , antipsychotika, některá antiinfektiva ( antibiotika, jako jsou fluorochinolony, např.
moxifloxacin; makrolidy, např. azit hromycin; antiretrovirotika, jako je sachinavir; antimykotika, jako je flukonazol; antiprotozoika, jako pentamidin ), je třeba podávat hydroxychlorochin s opatrností kvůli zvýšenému riziku ventrikulární arytmie (viz body 4.4, 4.8 a 4.9) . Halofantrin se nemá podávat s hydroxychlorochinem.
Makrolidová antibiotika
Chlorochin a hydroxychlorochin mají být používány s opatrností u pacientů užívajících tato léčiva, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a to kvůli potenciálu vyvolat závažné nežádoucí kardiovaskulární příhod y (včetně prodloužení QT intervalu , srdečních arytmií a torsade de pointes) a zvyšovat riziko kardiovaskulární mortality.
Antimalarika
Hydroxychlorochin může snižovat křečový práh. S oučasné podávání hydroxychlorochinu s jinými antimalariky (např. meflochin), o nichž je známo, že snižují křečový práh, může zvýšit riziko křečí.
Antiepileptika
Při současném podávání s hydroxychlorochinem může být oslaben účinek antiepileptik.
Agalsid áza
Při současném podávání hydroxychlorochinu s agalsidázou je teoretické riziko inhibice aktivity intracelulární α - galaktosidázy .
Farmakokineti cké interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na hydroxychlorochin
Antacida a kaolin
Souběžné podávání s antacidy obsahujícími hořčík nebo s kaolinem může vést ke snížené absorpci chlorochinu. Na základě extrapolace se má i hydroxychlorochin podávat minimálně 2 hodiny před nebo po podání antacid nebo kaolinu.
Inhibitory a induktory CYP
Hydroxychlorochin je in vitro metabolizován hlavně CYP2C8, CYP3A4 a CYP2D6 bez významného zapojení jednotlivého CYP. Souběžné podávání cimetidinu, pan -CYP inhibitoru vedlo ke dvojnásobnému zvýšení expozice chlorochinu. Vzhledem k tomu, že neexistují studie lékových interakcí s hydroxychlorochinem in vivo, doporučuje se opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků) p ři současném podávání cimetidinu nebo silných inhibitorů CYP2C8 a /nebo CYP3A4 nebo
CYP2D6 (jako gemfibrozil, klopidogrel, ritonavir, itrakon azol, klarithromycin, grapefruitový džus , fluoxetin, paroxetin, chinidin) .
Nedostatečná účinnost hydroxychlorochinu byla hlášena při současném podávání rifampicinu, silného induktoru CYP2C8 a /nebo CYP3A4. Při současném podávání silných induktorů CYP2C8 a
CYP3A4 (jako jsou rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenobarbital , fenytoin) se doporučuje opatrnost (např. m onitorování účinnosti).
Účinek hydroxychlorochinu na jiné léčivé přípravky
Substráty P -glykoproteinu
Hydroxychlorochin in vitro inhibuje P- gp ve vysokých koncentracích . Při současném podávání hydroxychlorochinu tedy existuje možnost zvýšení koncentrací substrátů P -gp. Při souběžném podávání digoxinu a hydroxychlorochinu byly hlášeny zvýšené hladiny digoxinu v séru. Při současném podávání substrátů P - gp s úzkým terapeutickým indexem (jako digoxin, dabigatran) se doporučuje opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků nebo plazmatických koncentrací podle potřeby).
S ubstráty CYP2D6
Hydroxychlorochin in vitro inhibuje CYP2D6. U pacientů, kteří užívali hydroxychlorochin a jedn orázovou dávku metoprololu, specifického substrátu CYP2D6, byly hodnoty C a AUC max metoprololu zvýšeny 1,7krát, což naznačuje, že hydroxychlorochin je mírným inhibitorem CYP2D6.
Při současném podávání substrátů CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem (jako flekainid, propafenon) se doporučuje opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků nebo plazmatických koncentrací podle potřeby).
Substráty CYP3A4
Hydroxychlorochin in vitro inhibuje CYP3A4. Při současném podávání cyklosporinu a hydroxychlorochinu byla hlášena zvýšená plazmatická hladina cyklosporinu (substrát CYP3A4 a p - gp). Vzhledem k tomu, že neexistují studie lékových interakcí s citlivými substráty CYP3A4 in vivo, doporučuje se opatrnost (např. monitorování nežádoucích účinků) při současném podávání substrátů
CYP3A4 (jako jsou cyklosporin, statiny) s hydroxychlorochinem.
Prazikvantel
V interakční studii s jednorázovou dávkou bylo zjištěno, že chlorochin snižuje biologickou dostupnost prazikvantelu. Není známo, zda podobný efekt nastává i při současném podávání hydroxychlorochinu a prazikvantelu. Vzhledem k podobné struktuře a podobným farmakokinetickým vlastnostem hydroxychlorochinu a chlorochinu se předpokládá obdobný efekt i pro hydroxychlorochin.
Současné podávání hydroxychlorochinu s léky, o nichž je známo, že působí toxicky na sítnici, jako je například tamoxifen, není doporučeno.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
T ěhotenství
Data z populační kohortové studie zahrnující 2 045 těhotenství exponovaných hydroxychlorochinu naznačují malé zvýšení relativního rizika (RR) vrozených malformací spojených s expozicí hydroxychlorochinu v prvním trimestru (n = 112 případů). Pro denní dávku ≥ 400 mg bylo RR 1,33
(95% CI; 1,08 – 1,65). Pro denní dávku < 400 mg bylo RR 0,95 (95% CI; 0,60 – 1,50). Studie na zvířatech se strukturálně příbuzným chlorochinem prokázaly reprodukční toxicitu při vysoké maternální expozici (viz bod 5.3).
U lidí hydroxychlorochin prochází placentou a koncentrace v krvi plodu jsou podobné koncentracím v krvi matky.
Profylaxe a léčba malárie
Po vyhodnocení poměru přínosů a rizik se hydroxychlorochin může podávat během všech stádií těhotenství k profylaxi a léčbě malárie, protože samotná infekce malárie způsobuje poškození plodu.
Revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes ;
Hydroxychlorochin se během těhotenství nemá podávat, s výjimkou případů, kdy na základě posouzení lékaře potenciální přínos převáží možné riziko. Pokud je léčba hydroxychlorochinem během těhotenství nezbytná, má se podávat nejnižší účinná dávka. V případě dlouhodobé léčby během těhotenství se musí při sledování dítěte brát v úvahu bezpečnostní profil hydroxychlorochinonu, zejména oftalmologické nežádoucí účinky.
Fertilita
Studie na zvířatech ukázaly poruchu mužské fertility u chlorochinu (viz bod 5.3) . U lidí nejsou k dispozici žádná data o účinku hydroxychlorochinu na fertilitu .
Koj ení
Hydroxychlorochin se vylučuje do mateřského mléka (méně než 2% mateřské dávky po korekci tělesné hmotnosti).
Platí pouze pro indikaci malárie:
V případě kurativní léčby malárie je kojení možné. Ačkoli je hydroxychlorochin vylučován do mateřského mléka, množství není dostatečné, aby dítěti poskytlo ochranu před malárií. Pro kojence je nutná samostatná chemoprofylaxe.
O bezpečnosti kojeného dítěte během dlouhodobé léčby hydroxychlorochinem existují velmi omezené údaje; lékař má podle indikace a trvání léčby posoudit potenciální rizika a přínosy užívání během kojení.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti mají být upozorněni, že přípravek může ovlivnit akomodaci a způsobit rozmazané vidění, což může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud to stav pacienta dovoluje, může se dávka dočasně snížit.
4.8 Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle f rekvence výskytu následovně : velmi časté ( 1/10); časté
( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1 000 až ≤ 1/100); vzácné ( 1/10 000 až ≤ 1/1 000); velmi vzácné ( ≤ 1/10 000) , není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo: ú tlum kostní dřeně, anemie, aplastická anemie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: k opřivka, angioedém , bronchospasmus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: anorexie
Není známo: hypoglykemie (viz bod 4.4)
Hydroxychlorochin může zhoršit porfyrii.
Fosfolipidóza*
Psychiatrické poruchy
Časté: a fektivní labilita
Méně časté: nervozita
Není známo: p sychóza, sebevražedné chování , deprese, halucinace, úzkost, agitovanost, zmatenost, bludy, mánie a poruchy spánku.
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: z ávratě
Není známo: k řeče byly hlášeny u této skupiny přípravků
E xtrapyramidové poruchy jako dystonie, dyskineze, třes (viz bod 4. 4).
Poruchy oka
Časté: rozmazané vidění kvůli poruchám akomodace, které je závislé na dávce a je reverzibilní.
Méně časté: retinopatie se změnami pigmentace a defekty zorného pole. V počátečních stadiích jsou po vysazení přípravku reverzibilní. Nedojde-li k vysazení včas, existuje riziko progrese i po ukončení terapie.
Pacienti s retinálními změnami mohou být zpočátku bez průvodních příznaků, nebo se u nich mohou objevit skotomy s paracentrální mi výpadky zorného pole nebo pericentrálního prstencového typu, temporální výpadek zorného pole a abnormální barevné vidění.
Byly hlášeny i změny rohovky včetně edému a ztráty průsvitnosti. Tyto jsou buď bez příznaků, nebo mohou způsobovat poruchy vidění, jako prstencové stíny v zorném poli, rozmazané vidění nebo fotofobie. Tyto příznaky mohou být přechodné nebo vymizí po přerušení léčby.
Není známo:
Byly hlášeny případy makulopatie a makulární degenerace, které mohou být ireverzibilní.
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: vertigo, tinitus
Není známo: z tráta sluchu
Srdeční poruchy
Není známo: prodloužení QT intervalu u pacientů se specifickými rizikovými faktory, které mohou vést k arytmii (torsade de pointes, ventrikulární tachykardie) (viz bod 4. 4), kardiomyopatie, která může vést k srdečnímu selhání, v některých případech s fatálním průběhem.
Pokud jsou zjištěny poruchy vedení (raménkové blokády/atrioventrikulární blokáda), stejně jako biventrikulární hypertrofie, je podezření na chronickou toxicitu. Vysazení léčivého přípravku může vést k úpravě.
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: bolesti břicha, nauzea
Časté: p růjem, zvracení
Tyto příznaky obvykle vymizí po snížení dávky nebo ukončení terapie.
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: a bnormální jaterní testy
Není známo: l éky indukované poškození jater (DILI) včetně hepatocelulárního poškození jater, cholestatického poškození jater, akutní hepatitidy, smíšeného hepatocelulárního/ cholestatického poškození jater a f ulminantní jaterní selhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: k ožní vyrážka, pruritus
Méně časté: p igmentové změny kůže a sliznic, šedivění vlasů, alopecie
Po skončení terapie jsou tyto příznaky obvykle rychle reverzibilní.
Není známo: erythema multiforme, fotosenzitivita, exfoliativní dermatitida, Sweetův syndrom a závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akutní
generalizovan é exantematózní pustulóz y (AGEP), viz bod 4.4. AGEP je nutné odlišit od psoriázy , i když hydroxychlorochin může vyvolat ataku psoriázy . Může být spojena s horečkou a leukocytózou. Po vysazení léku je výsledek obvykle p říznivý .
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: s enzomotorické poruchy
Není známo: myopatie kosterního svalstva nebo neuromyopatie vedoucí k progresivní slabosti a atrofii proximálních skupin svalů. Myopatie může být reverzibilní po přerušení léčby, ale úprava stavu může trvat mnoho měsíců. Studie snížení šlachových reflexů a poruchy nervové vodivosti.
*Byly hlášeny případy hydroxychlorochinem indukované fosfolipidózy. Léky indukovaná fosfolipidóza se může vyskytovat v různých orgánových systémech a způsobovat kardiální, renální nebo svalovou toxicitu. (viz bod 4.4)
Hl ášení podezření na ne žádoucí úči nky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Předávkování 4- aminochinolinovými sloučeninami je nebezpečné zejména u kojenců a malých dětí, kde již dávka 1 až 2 g může být fatální.
Příznaky předávkování mohou zahrnovat bolesti hlavy, poruchy zraku, kardiovaskulární kolaps, křeče, hypotenzi, hypokalemii, poruchy rytmu a vedení . M ůže dojít k rozšíření QRS komplexu , vzniku bradyarytmie s AV blokem, nodálního rytmu, nebo dochází k prodloužení QT intervalu, torsade de pointes, ventrikulární tachykardii a ventrikulární fibrilaci, následované náhlou potenciálně fatální zástav ou srdce a dýchání. Tyto symptomy se mohou objevit krátce po požití nadměrné dávky a je nutná okamžitá léčba.
Léčba
Je třeba vyvolat zvracení nebo provést výplach žaludku. Aktivní uhlí v dávce nejméně 5x takové, jaká způsobila předávkování, může inhibovat další absorpci, pokud je podána žaludeční sondou po předchozím výplachu a během 30 minut po předávkování.
Některé studie uvádějí snížení kardiotoxicity hydroxychlorochinu po parenterálním podání diazepamu.
U pacienta se po předávkování může vyvinout i šokový stav, je tedy třeba učinit příslušná protišoková opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimalarika
ATC kód: P01BA02
Hydroxychlorochin je 4- aminochinolinové antimalarikum, které má dosti rychlou schizontocidní a také určitou gametocidní aktivitu. Jde také o pomalu působící antirevmatikum.
Na terapeutickém působení hydroxychlorochinu se pravděpodobně podílí několik farmakologických účinků: interakce se sulfhydrylovými skupinami; ovlivnění enzymové aktivity
(fosfolipáza, NADH- cytochrom-C- reduktáza, cholinesteráza, proteázy a hydrolázy); vazba na
DNA; stabilizace lysozomálních membrán; inhibice tvorby prostaglandinů, inhibice chemotaxe polymorfonukleárů a fagocytózy; možná i interference s tvorbou interleukinu 1 v monocytech a inhibice uvolňování superoxidů z neutrofilů.
Hydroxychlorochin se koncentruje v intracelulárních vesikulách a zvyšuje jejich pH, čímž lze vysvětlit jeho účinky jak antiprotozoální, tak antirev matické.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání je maximální koncentrace v plazmě nebo v krvi dosaženo přibližně za 3 až 4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 79% (SD 12%) nalačno.
Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost hydroxychlorochinu po perorálním podání .
Distribuce
Hydroxychlorochin má velký distribuční objem (5500 l při hodnocení z koncentrace v krvi, 44 000 l při hodnocení z koncentrace v plazm ě ) v důsledku rozsáhlé kumulace v tkáních (např. v očích, ledvinách, játrech a plicích) a bylo prokázáno, že se hromadí v krevních buňkách, s poměrem krve k plazmě 7,2. Přibližně 50% hydroxychlorochinu se váže na plazmatické proteiny.
Biotransformace
Hydroxychlorochin je metabolizován hlavně na N - desethylhydroxychlorochin a na dva další metabolity , které jsou společné s chlorochinem, desethylchlorochin a bidesethylchlorochin
Hydroxychlorochin je in vitro metabolizován hlavně CYP2C8, CYP3A4 a CYP2D6 a také FMO -1 a
MAO-A, bez významného zapojení jednotlivého CYP nebo enzymu.
Eliminace
Hydroxychlorochin vykazuje profil vícefázové eliminace s dlouhým terminálním poločasem v rozmezí 30 až 5 0 dnů. Přibližně 20 -25 % dávky hydroxychlorochinu je vyloučeno močí v nezměněné podobě .
Po opakovaném chronickém perorálním podávání 200 mg a 400 mg hydroxychlorochin - sulfátu jednou denně u dospělých pacientů s lupusem nebo revmatoidní artritidou byly průměrné koncentrace v ustáleném stavu přibližně 450– 490 ng/ml, resp. 870 – 970 ng/ml v krvi.
Farmakokinetika hydroxychlorochinu se zdá být lineární v rozmezí terapeutických dávek 200 až 500 mg/den.
Farmakokinetické interakce
Účinek hydroxychlorochinu na jin é léčivé příprav ky
H ydroxychlorochin nemá in vitro žádný potenciál inhibovat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP2C19. Hydroxychlorochin inhibuje CYP2D6 a CYP3A4 in vitro . Interakční studie ukázala, že hydroxychlorochin je mírný inhibitor CYP2D6 (viz bod 4.5).
Hydroxychlorochin nemá in vitro žádný významný potenciál indukovat CYP1A2, CYP2B6 a
CYP3A4.
Hydroxychlorochin in vitro významně neinhiboval hlavní transportéry BCRP, OATP1B1,
OATP1B3, OAT1 a OAT3. Hydroxychlorochin inhiboval P- gp ve vysokých koncentracích (viz bod
4.5).
Hydroxychlorochin má in vitro potenciál inhibovat transportéry OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2 -
K .
Porucha funkce ledvin
Neočekává se, že by porucha funkce ledvin významně měnila farmakokinetiku hydroxychlorochinu u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože hydroxychlorochin je převážně metabolizován a pouze
20 –25 % dávky hydroxychlorochinu je eliminováno jako nezměněné léčivo močí . Expozice hydroxychlorochinu se může zvýšit až o 46 % u pacientů s těžkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku hydroxychlorochinu nebyl hodnocen ve specifické farmakokinetické studii. Vzhledem k tomu, že hydroxychlorochin je převážně metabolizován, očekává se, že expozice hydroxychlorochinu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýší (viz bod
4.4).
Starší pacienti
Omezené údaje dostupné u starších pacientů s revmatoidní artritidou naznačují, že expozice hydroxychlorochinu zůstávají ve stejném rozmezí jako expozice pozorované u mladších pacientů.
Pediatrická populace
Farmakokinetika hydroxychlorochinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Genotoxicita/ Karcinogenita
Údaje získané na základě provedených studií neodhalily genotoxicitu hydroxychlorochinu. Nejsou k dispozici žádné relevantní neklinické studie karcinogenity hydroxychlorochinu .
.
Reprodukční a vývojová toxicita
Údaje o teratogenitě hydroxychlorochinu jsou omezené . Dle literárních údajů, které ne jsou založeny na výsledcích studií získaných v podmínkách správné laboratorní praxe , byl u potkanů v rozmezí dávek 250 a 1500 mg/kg chlorochin teratogenní , v dávce 1000 mg/kg vykázal chlorochin 25% poměr mortality plod ů a u 45 % plodů výskyt oční ch malformac í .
Autoradiografické studie ukázaly, že se chlorochin při podání na začátku nebo na konci březost i hromadí v očích a uších.
Neexistují žádné údaje o účinku hydroxychlorochinu na fertilitu. Studie na samc ích potkanů po 30 dnech perorálního podávání chlorochinu dávk y 5 mg/ den ukázala snížení hladin testosteronu, hmotnosti varlat, nadvarlat , semenných váčků a prostaty. V jiné studii u potkanů byla rovněž snížena míra fertility po 14 dnech intraperitoneální léčby v dávce 10 mg/kg/den.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Monohydrát laktosy, povidon 25, kukuřičný škrob, magnesium- stearát, potahová soustava OPADRY II OY-L-28900 bílá: hypromelosa, makrogol 4000, oxid titaničitý, monohydrát laktosy.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
60 potahovaných tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi s.r.o., Generála Píky 430/26 , 160 00 Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA
25/209/00-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. 4. 2000
Datum posledního prodloužení registrace: 3. 4. 2013
10. DATUM REVIZE TEXTU
- 2025