Pomalidomide

SPC226552

Sp. zn. sukls7709/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pomalidomide Sandoz 1 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Pomalidomide Sandoz 1 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 1 mg pomalidomidu.

Úplný seznam pomocných látek , viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka)

Pomalidomide Sandoz 1 mg tvrdé tobolky

Tvrdá želatinová tobolka, se žlutým tělem a červeným víčkem, s osově směrovaným „PLM 1“ vytištěným bílou barvou na těle tobolky. Velikost tobolky 4 (délka přibližně 14,3 mm).

3“

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pomalidomide Sandoz je v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jed e n předchozí léčebný režim zahrnující lenalidomid.

Přípravek Pomalidomide Sandoz je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dv a předchozí léčebné režimy zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii u nich došlo k progresi onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě mnohočetného myelomu.

Dávkování se má udržovat nebo upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4).

Dávkování

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Doporučená počáteční dávka pomalidomidu činí 4 mg užívané perorálně jednou denně 1. až 14. den opakovaných 21denních cyklů.

Pomalidomid se podává v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem podle tabulky 1.

Doporučená počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m 2 intravenózně nebo subkutánně jednou denně ve dnech uvedených v tabulce 1. Doporučená dávka dexamethasonu je 20 mg užívaných perorálně jednou denně ve dnech uvedených v tabulce 1.

Léčba pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se má podávat do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Tabulka 1: Doporučené schéma dávkování pro pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

• Informace o pacientech ve věku > 75 let, viz „Zvláštní populace“.

Úprava dávky pomalidomidu nebo přerušení léčby

Nový cyklus léčby pomalidomidem lze zahájit, pouze pokud je počet neutrofilů ≥ 1 x 10 9 /l a počet trombocytů ≥ 50 x 10 9/l.

Pokyny pro přerušení léčby nebo snížení dávky související s nežádoucími účinky pomalidomidu jsou uvedeny v tabulce 2 a dávkové hladiny jsou definovány v tabulce 3 níže.

Tabulka 2: Pokyny pro úpravu dávky pomalidomidu

∞ Pokyny k úpravě dávek v této tabulce se vztahují na podávání pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem a podávání pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem.

• V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů.

**ANC – absolutní počet neutrofilů.

***KO – krevní obraz.

Tabulka 3: Snížení dávky pomalidomidu

∞ Snížení dávek v této tabulce se vztahují na podávání pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem a podávání pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem.

Pokud se nežádoucí účinky vyskytnou po snížení dávky na 1 mg, je nutné léčbu ukončit .

Silné inhibitory CYP1A2

Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), má se dávka pomalidomidu snížit o 50 % (viz body 4.5 a 5.2).

Úprava dávky bortezomibu nebo přerušení léčby

Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bortezomibem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) bortezomibu.

Úprava dávky dexamethasonu nebo přerušení léčby

Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem v nízkých dávkách jsou uvedeny níže v tabulkách 4 a 5. Rozhodnutí o přerušení a opětovném zahájení léčby jsou však na uvážení lékaře podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC).

Tabulka 4: Pokyny pro úpravu dávky dexamethasonu

Pokud zotavování z toxicit trvá déle než 14 dní, pak se má opětovné podávání dexamethasonu zahájit na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka.

Tabulka 5: Snížení dávky dexamethasonu

Podávání dexamethasonu je nutné ukončit, pokud pacient netoleruje dávku 8 mg v případě, že je ve věku ≤ 75 let, nebo dávku 4 mg v případě, že je ve věku > 75 let.

V případě trvalého ukončení podávání kterékoli složky léčebného režimu je pokračování v podávání zbývajících léčivých přípravků na uvážení lékaře.

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

Doporučená počáteční dávka pomalidomidu činí 4 mg užívané perorálně jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu.

Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg užívaných perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu.

Léčba pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem se má podávat do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita.

Úprava dávky pomalidomidu nebo přerušení léčby

Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků v souvislosti s pomalidomidem jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.

Úprava dávky dexamethasonu nebo přerušení léčby

Pokyny týkající se úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem jsou uvedeny v tabulce 4. Pokyny týkající se snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem jsou uvedeny níže v tabulce 6. Rozhodnutí o přerušení / opětovném zahájení podávání jsou však na uvážení lékaře podle aktuálního souhrnu údajů o přípravku (SmPC).

Tabulka 6: Snížení dávky dexamethasonu

Podávání dexamethasonu je nutné ukončit, pokud pacient netoleruje dávku 10 mg v případě, že je ve věku ≤ 75 let, nebo dávku 8 mg v případě, že je ve věku > 75 let.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky pomalidomidu není nutná.

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

U pacientů ve věku > 75 let je počáteční dávka dexamethasonu:

• 1. až 8. cyklus: 10 mg jednou denně 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den každého 21denního cyklu.

• 9. cyklus a následující cykly: 10 mg jednou denně 1., 2., 8. a 9. den každého 21denního cyklu.

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

U pacientů ve věku > 75 let je počáteční dávka dexamethasonu:

• 20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu.

Porucha funkce jater

Pacienti s celkovým sérovým bilirubinem > 1,5 x horní hranice normálních hodnot (upper limit of normal range, ULN) byli z klinických studií vyloučeni. Porucha funkce jater má mírný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater definovanou za použití kritérií podle Childa a Pugha není nutná žádná úprava počáteční dávky pomalidomidu. Je však nutné pacienty s poruchou funkce jater pečlivě sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků a podle potřeby snížit dávku nebo přerušit podávání pomalidomidu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky pomalidomidu. Ve dnech, kdy pacienti podstupují hemodialýzu, má být dávka pomalidomidu užita po hemodialýze.

Pediatrická populace

Použití pomalidomidu v indikaci mnohočetného myelomu u dětí ve věku 0 - 17 let není relevantní.

Pomalidomid byl kromě schválených indikací studován u dětí ve věku od 4 do 18 let s rekurentními nebo progresivními nádory mozku. Výsledky studií však neumožňují učinit závěr, že přínosy takového použití převažují nad riziky. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Způsob podání

Perorální podání.

Tvrdé tobolky přípravku Pomalidomide Sandoz se užívají perorálně každý den ve stejnou dobu.

Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat (viz bod 6.6). Tobolky je třeba polykat vcelku, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho. Pokud pacient zapomene jeden den užít dávku pomalidomidu, může užít normální předepsanou dávku v plánovaný čas následujícího dne.

Pacienti nesmí upravovat dávku, aby nahradili vynechanou dávku z předchozího dne.

Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jed en konec tobolky, aby se minimalizovalo riziko její deformace či rozlomení.

4.3 Kontraindikace

• Těhotenství.

• Ženy ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí

(viz body 4.4 a 4.6).

• Pacienti ( muži ) , kteří nejsou schopni dodržovat požadovaná opatření týkající se antikoncepce

(viz bod 4.4).

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenita

Pomalidomid se nesmí užívat v průběhu těhotenství, neboť se očekávají teratogenní účinky.

Pomalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá teratogen í látka pro člověka ,

kter á způsobuje těžké život ohrožující vrozené vady. Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze (viz bod 5.3).

Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena.

Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět

Pacientka nebo partnerka pacienta ( muže ) je považována za neschopnou otěhotnět, pokud splňuje nejméně jedno z následujících kritérií:

• V ěk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po onkologické terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky).

• P ředčasné ovariální selhání potvrzené gynekologem.

• P ředchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie.

• g enotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy.

Poradenství

U žen, které mohou otěhotnět, je pomalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

• Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

• Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny před začátkem léčby, po celou dobu léčby a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.

• I když má žena ve fertilním věku amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

• Žena musí být schopna dodržovat účinná opatření týkající se antikoncepce .

• Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství.

• Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání pomalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test.

• Žena chápe nutnost provádění těhotenských testů a je ochotna je absolvovat nejméně každé 4 týdny, kromě případů potvrzené tubární sterilizace.

• Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním pomalidomidu.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

• Pacientka splňuje podmínky Programu prevence početí (PPP), včetně ujištění, že těmto podmínkám patřičně porozuměla.

• Pacientka výše uvedené podmínky potvrdila.

U mužů užívajících pomalidomid farmakokinetické údaje ukázal y , že pomalidomid je během léčby přítomen ve spermatu. Z preventivních důvodů a při vzetí v úvahu speciálních populací s potenciálně delší dobou vylučování, například při poruše funkce jater, musí všichni muži užívající pomalidomid splňovat následující podmínky:

• Muž si je vědom očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

• Muž chápe nutnost používání kondomu, pokud má pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci, během trvání léčby, v průběhu přerušení léčby a po dobu 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby. To platí i pro muže, kteří podstoupili vazektomii; při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou ve fertilním věku musí používat kondom, jelikož semenná tekutina může i při absenci spermií obsahovat pomalidomid.

• Muž si je vědom, že musí ihned informovat svého ošetřujícího lékaře, pokud jeho partnerka otěhotní v průběhu jeho léčby pomalidomidem nebo 7 dní po ukončení léčby, a že se

doporučuje partnerku předat specialistovi nebo lékaři se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Antikoncepce

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně

4 týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě pomalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé sexuální abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odeslána k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena.

Vhodné metody antikoncepce například jsou:

• implantát .

• nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel .

• depotní medroxyprogesteron - acetát .

• tubární sterilizace.

• pohlavní styk pouze s mužem po vazektomii; vazektomie musí být potvrzena dvěma negativními vyšetřeními spermatu.

• antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel) .

Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících pomalidomid a dexamethason se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4 − 6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost hormonální antikoncepce může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií.

Zavádění nitroděložních tělísek uvolňujících měď se nedoporučuje vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek s těžkou neutropenií nebo těžkou trombocytopenií.

Těhotenské testy

V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí

25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a trvalou sexuální abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Výdej pomalidomidu ženám, které mohou otěhotnět, se má uskutečnit během 7 dnů od předepsání.

Před zahájením léčby

Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je pomalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka používá účinnou antikoncepci nejméně 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení léčby pomalidomidem těhotná.

Ukončení léčby a další sledování

Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně

4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené tubární sterilizace. Tyto testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře.

Další opatření

Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny.

Pacienti nesmí darovat krev, sperma nebo spermie během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu nejméně 7 dnů po vysazení pomalidomidu.

Zdravotničtí pracovníci a pečovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6).

Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje

Držitel rozhodnutí o registraci bude vydávat edukační materiály pro zdravotnické pracovníky , aby byli schopni odborně poradit pacientům, jak zabránit expozici pomalidomidu u plodu. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky pomalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a poučení o nutnosti těhotenských testů. Předepisující lékař musí pacienta informovat o očekávaném teratogenním riziku a přísných o patřeních týkajících se antikoncepce tak, jak jsou uvedena v Programu prevence početí (PPP) a poskytnout pacientům příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj v souladu s tím, jak je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje využívání karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje a shromažďování informací týkajících se indikace za účelem monitorování použití mimo schválenou indikaci na území daného státu. Ideálně se mají procesy předepsání a výdeje přípravku uskutečnit ve stejný den jako těhotenský test. Pomalidomid je nutné ženám, které mohou otěhotnět, vydat do 7 dní od předpisu a po provedení těhotenského testu pod lékařským dohledem s negativním výsledkem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být předepsán na maximální dobu 4 týdnů léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximální dobu 12 týdnů.

Hematologické příhody

Neutropenie byla nejčastěji hlášeným hematologickým nežádoucím účinkem 3. nebo 4. stupně u pacientů s relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, dále následovaly anémie a trombocytopenie. U pacientů je třeba sledovat výskyt hematologických nežádoucích účinků, především neutropenie. Pacienty je nutné informovat, aby febrilní epizody neprodleně hlásili. Lékaři musí u pacientů sledovat známky krvácení, jako jsou epistaxe, zejména při současném užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.8). Celkový krevní obraz je nutné sledovat na počátku léčby, jednou týdně po dobu prvních 8 týdnů a dále jednou za měsíc. Může být nutné upravit dávky (viz bod 4.2). U pacientů může být potřeba použít podpůrné krevní produkty a/nebo růstové faktory.

Tromboembolické příhody

U pacientů užívajících pomalidomid buď v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, nebo v kombinaci s dexamethasonem se vyskytují žilní tromboembolické příhody (především hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a arteriální trombotické příhody (infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhoda) (viz bod 4.8). Pacienty se známými rizikovými faktory pro tromboembolismus – včetně trombózy v anamnéze – je nutné pečlivé sledovat. Je nutné přijmout opatření k minimalizaci veškerých modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možný výskyt známek a příznaků tromboembolismu.

Pacienty je nutné poučit, aby vyhledali lékařskou péči, pokud se u nich objeví příznaky, jako je dechová nedostatečnost, bolest na hrudi a otoky rukou nebo nohou. Doporučuje se antikoagulační

terapie (pokud není kontraindikována) (například kyselina acetylsalicylová, warfarin, heparin nebo klopidogrel), především u pacientů s dalšími trombotickými rizikovými faktory. O profylaktických opatřeních má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů. V klinických studiích pacienti dostávali v rámci profylaxe kyselinu acetylsalicylovou nebo alternativní antitrombotickou terapii. Použití erytropoetických látek s sebou nese riziko tromboembolických příhod včetně tromboembolismu. Proto je nutné erytropoetické látky i jiné látky, které mohou zvyšovat riziko tromboembolických příhod, používat s opatrností.

Poruchy štítné žlázy

Byly hlášeny případy hypotyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy.

Periferní neuropatie

Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně byli z klinických studií s pomalidomidem vyloučeni. Při zvažování léčby těchto pacientů pomalidomidem je třeba postupovat s patřičnou opatrností.

Významná srdeční dysfunkce

Pacienti s významnou srdeční dysfunkcí (městnavým srdečním selháním [třídy III nebo IV podle

NYHA], infarktem myokardu v průběhu 12 měsíců od zahájení studie, nestabilní nebo nedostatečně kontrolovanou anginou pectoris) byli z klinických studií s pomalidomidem vyloučeni. Byly hlášeny srdeční příhody, včetně městnavého srdečního selhání, plicního edému a fibrilace síní (viz bod 4.8), zejména u pacientů s již existujícím srdečním onemocněním nebo s kardiálními rizikovými faktory.

Při zvažování léčby těchto pacientů pomalidomidem je třeba postupovat s patřičnou opatrností, včetně pravidelného sledování známek a příznaků srdečních příhod.

Syndrom nádorového rozpadu

Mezi pacienty s největším rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné důkladně sledovat a přijmout vhodná opatření.

Další primární malignity

U pacientů léčených pomalidomidem byly hlášeny další primární malignity, např. nemelanomové nádory kůže (viz bod 4.8). Lékaři musí pacienty důkladně vyšetřit před léčbou i během léčby pomocí standardních metod pro zjišťování karcinomu pro případ výskytu dalších primárních malignit a zahájit léčbu podle indikace.

Alergické reakce a závažné kožní reakce

Při používání pomalidomidu byly hlášeny případy angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS syndromu (viz bod 4.8). Pacienti mají být od svých předepisujících lékařů informováni o známkách a příznacích těchto reakcí a je nutné je upozornit , aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich tyto příznaky rozvinou. Podávání p omalidomid u musí být ukončeno při exfoliativní nebo bulózní vyrážce, nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo

DRESS syndrom , a po ukončení léčby z důvodu těchto reakcí nesmí být znovu zahájeno . Pacienti s předchozí závažnou alergickou reakcí spojenou s léčbou thalidomidem nebo lenalidomidem v anamnéze byli z klinických studií vyloučeni. Tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku hypersenzitiv ních reakcí a pomalidomid jim nesmí být podáván. Při výskytu kožní vyrážky stupně 2 až

3 je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby pomalidomidem. Léčba pomalidomidem musí být trvale ukončena při výskytu angioedému a anafylaktické reakce.

Závratě a zmatenost

Při užívání pomalidomidu byly hlášeny závratě a zmatenost. Pacienti se musí vyvarovat situací, kdy pro ně závratě nebo zmatenost mohou představovat problém, a nesmí bez předchozí konzultace s lékařem užívat jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat závratě nebo zmatenost.

Intersticiální plicní procesy (IPP)

Při léčbě pomalidomidem byly pozorovány případy I PP a souvisejících onemocnění, včetně pneumonitidy. Pacienti s akutním nástupem nebo s nevysvětleným náhlým zhoršením plicních příznaků mají být pečlivě vyšetřeni, aby se IPP vyloučil y. P odávání p omalidomidu má být do doby vyšetření těchto příznaků přerušeno a pokud se IPP potvrdí, má být zahájena vhodná terapie. Podávání pomalidomidu lze obnovit pouze po důkladném vyhodnocení přínosů a rizik.

Poruchy funkce jater

U pacientů léčených pomalidomidem bylo pozorováno významné zvýšení hladin alaninaminotransferázy a bilirubinu (viz bod 4.8). Vyskytly se také případy hepatitidy, které vedly k ukončení léčby pomalidomidem. Po dobu prvních 6 měsíců léčby pomalidomidem a dále podle klinické indikace se doporučuje pravidelné sledování jaterních funkcí.

Infekce

U pacientů, kteří byli v minulosti infikováni virem hepatitidy B (HBV), léčených pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem, byla vzácně hlášena reaktivace hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby pomalidomidem. Před zahájením léčby pomalidomidem se mají provést testy na stanovení viru hepatitidy B. U pacientů pozitivních na infekci HBV se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu hepatitidy B. Při použití kombinace pomalidomidu s dexamethasonem u pacientů, kteří byli v minulosti infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou pozitivní na anti-HBc protilátky , ale negativní na HBsAg, je třeba postupovat s opatrností. Tyto pacienty je nutné v průběhu celé léčby pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Při užívání pomalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie, včetně fatálních případů. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby pomalidomidem. Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo podstoupili předchozí jinou imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML.

Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo pečovatele o léčbě informovali, protože mohou zaznamenat příznaky, které si pacient neuvědomuje.

Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí

(PCR) nebo biopsii mozku s vyšetřením na JCV . Negativní výsledek PCR na přítomnost JCV ovšem

PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být nutné další sledování a vyšetření .

V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML potvrdí, podávání pomalidomidu musí být trvale ukončeno.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedn é tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek pomalidomidu na jiné léčivé přípravky

Nepředpokládá se, že by pomalidomid způsoboval klinicky relevantní farmakokinetické interakce v důsledku inhibice nebo indukce izoenzymu P450 nebo inhibice transportérů, pokud je podáván s oučasně se substrát y enzymů nebo transportérů. Potenciál k takovým interakcím, včetně potenciálního vlivu pomalidomidu na farmakokinetiku kombinovan é perorální antikoncepce, nebyl klinicky hodnocen (viz bod 4.4 „ Teratogenita “ ).

Účinek jiných léčivých přípravků na pomalidomid

Pomalidomid je částečně metabolizován enzymy CYP1A2 a CYP3A4/5. Je také substrát em

P-glykoproteinu. Současné podávání pomalidomidu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4/5 a P- glykoproteinu, nebo karbamazepinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemá žádný klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu. Současné podávání pomalidomidu s fluvoxaminem, silným inhibitorem CYP1A2, za přítomnosti ketokonazolu zvýšilo průměrnou expozici pomalidomidu o 107 % při 90% intervalu spolehlivosti [91 % až 124 %] v porovnání s kombinací pomalidomidu a ketokonazolu. Ve druhé studii, která hodnotila přispění samotného inhibitoru CYP1A2 ke změnám metabolismu, zvýšilo současné podávání samotného fluvoxaminu s pomalidomidem průměrnou expozici pomalidomidu o 125 % při 90% intervalu spolehlivosti [98 % až 157 %] v porovnání se samotným pomalidomidem. Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory

CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), snižte dávku pomalidomidu o 50 %.

Dexamethason

Současné podávání opakovaných dávek až 4 mg pomalidomidu s 20 mg až 40 mg dexamethasonu

(slabý až středně silný induktor několika enzymů CYP, včetně CYP3A) pacientům s mnohočetným myelomem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku pomalidomidu v porovnání s pomalidomidem podávaným v monoterapii.

Účinky dexamethasonu na warfarin nejsou známy. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět / antikoncepce u mužů a žen

Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená pomalidomidem otěhotní, musí být léčba zastavena a pacientka odeslána ke specializovanému lékaři nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a navrhl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta ( muže ) léčeného pomalidomidem, doporučuje se tuto partnerku odeslat ke specializovanému lékaři nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pomalidomid je u člověka přítomen v e spermatu . Z preventivních důvodů musí všichni pacienti ( muži ) užívající pomalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 7 dní po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a pokud zároveň nepoužívá žádnou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.4).

Těhotenství

U člověka lze očekávat teratogenní účinek pomalidomidu. Pomalidomid je v těhotenství a u žen ve f ertilním věku kontraindikován, vyjma případů, kdy jsou splněny všechny podmínky prevence početí

(viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pomalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Pomalidomid byl po podání laktujícím samicím potkanů zjištěn v jejich mateřském mléce. Vzhledem k potenciálu k nežádoucím účinkům pomalidomidu u kojených dětí je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo zda ukončit podávání léčivého přípravku matce, přičemž je třeba vzít v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu.

Fertilita

Bylo zjištěno, že u zvířat má pomalidomid negativní dopad na fertilitu a vykazuje teratogenní účinky.

Pomalidomid po podání březím samicím králíka prostupoval placentou a byl detekován v krvi plodu

(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pomalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání pomalidomidu byly hlášeny únava, snížený stupeň vědomí, zmatenost a závratě. Pacienti musí být poučeni, aby při výskytu těchto nežádoucích účinků neřídili vozidla, ne obsluhovali stroje a nevykonávali nebezpečné činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Nejčastěji hlášenými nežádoucími poruchami krve a lymfatického systému byly neutropenie (54,0 %), trombocytopenie (39,9 %) a anémie (32,0 %). Další nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii (48,2 %), únavu (38,8 %), průjem (38,1 %), zácpu (38,1 %) a periferní edém (36,3 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly poruchy krve a lymfatického systému včetně neutropenie (47,1 %), trombocytopenie (28,1 %) a anémie (15,1 %).

Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (12,2 %). Další hlášené závažné nežádoucí účinky zahrnovaly pyrexii (4,3 %), infekci dolních cest dýchacích (3,6 %), chřipku (3,6 %), plicní embolii (3,2 %), fibrilaci síní (3,2 %) a akutní poškození ledvin (2,9 %).

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly poruchy krve a lymfatického systému včetně anémie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) a trombocytopenie (27 %); celkové poruchy a reakce v místě aplikace včetně únavy (28,3 %), pyrexie (21 %) a periferního edému (13 %);

a infekce a infestace včetně pneumonie (10,7 %). Nežádoucí účinky periferní neuropatie byly hlášeny u 12,3 % pacientů a nežádoucí účinky žilní embolické nebo trombotické příhody (VTE) byly hlášeny u 3,3 % pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly poruchy krve a lymfatického systému včetně neutropenie (41,7 %), anémie (27 %) a trombocytopenie (20,7 %);

infekce a infestace včetně pneumonie (9 %); a celkové poruchy a reakce v místě aplikace včetně únavy

(4,7 %), pyrexie (3 %) a periferního edému (1,3 %). Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (9,3 %). Další hlášené závažné nežádoucí účinky zahrnovaly febrilní neutropenii (4,0 %), neutropenii (2,0 %), trombocytopenii (1,7 %) a nežádoucí účinky VTE (1,7 %).

Nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji spíše v prvních 2 cyklech léčby pomalidomidem.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem a ze sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 7 a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence veškerých nežádoucích účinků a nežádoucích účinků 3. a 4. stupně.

Frekvence výskytu jsou definovány v souladu s platnými p okyny takto: velmi časté (≥ 1/10), časté

(≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh

*Hlášeno během používání po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Frekvence uvedené v této části vycházejí z klinických studií u pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (Pom+Btz+Dex) nebo s dexamethasonem

(Pom+Dex).

Teratogenita

Pomalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá teratogenní látka pro člověka, která způsobuje těžké život ohrožující vrozené vady. Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je pomalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u člověka teratogenní účinky pomalidomidu (viz bod 4.4).

Neutropenie a trombocytopenie

Neutropenie se vyskytla až u 54,0 % (Pom+Btz+Dex) pacientů [u 47,1 % (Pom+Btz+Dex) byla 3.

nebo 4. stupně ] . Neutropenie vedla k ukončení podávání pomalidomidu u 0,7 % pacientů a byla zřídka závažná.

Febrilní neuropatie (FN) byla hlášena u 3,2 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 6,7 % (Pom+Dex) pacientů a u 1,8 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 4,0 % (Pom+Dex) pacientů měla závažný charakter (viz body

4.2 a 4.4).

Trombocytopenie se vyskytla u 39,9 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 27,0 % (Pom+Dex) pacientů.

Trombocytopenie byla 3. nebo 4. stupně u 28,1 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 20,7 % (Pom+Dex) pacientů, vedla k ukončení léčby pomalidomidem u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 0,7 %

(Pom+Dex) pacientů a měla závažný charakter u 0,7 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 1,7 % (Pom+Dex) pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

Neutropenie a trombocytopenie se častěji objevovaly během prvních 2 cyklů léčby pomalidomidem jak v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, tak v kombinaci s dexamethasonem.

Infekce

Infekce byla nejčastější nehematologickou toxicitou.

Infekce se vyskytla u 83,1 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 55,0 % (Pom+Dex) pacientů [u 34,9 %

(Pom+Btz+Dex) pacientů a u 24,0 % (Pom+Dex) pacientů byla 3. nebo 4. stupně ] . Nejčastěji se vyskytujícími infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a pneumonie. Fatální infekce (5. stupně) se vyskytly u 4,0 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 2,7 % (Pom+Dex) pacientů. Infekce vedly k ukončení léčby pomalidomidem u 3,6 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 2,0 % (Pom+Dex) pacientů.

Tromboembolické příhody

Pro všechny pacienty v klinických studiích bylo povinné profylaktické podávání kyseliny acetylsalicylové (a dalších antikoagulancií u pacientů s vysokým rizikem). Doporučuje se antikoagulační léčba, pokud není kontraindikována (viz bod 4.4).

Žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE) se vyskytly u 12,2 %

(Pom+Btz+Dex) pacientů a 3,3 % (Pom+Dex) pacientů [u 5,8 % (Pom+Btz+Dex) a 1,3 % (Pom+Dex) byly 3. nebo 4. stupně ] . VTE byla hlášena jako závažná u 4,7 % (Pom+Btz+Dex) pacientů a 1,7 %

(Pom+Dex) pacientů, nebyly hlášeny žádné fatální reakce a až u 2,2 % (Pom+Btz+Dex) pacientů byla

VTE spojena s ukončením léčby pomalidomidem.

Periferní neuropatie - pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně s bolestí v průběhu 14 dní před randomizací byli z klinických studií vyloučeni. Periferní neuropatie se vyskytla u 55,4 % pacientů (10,8 % 3. stupně,

0,7 % 4. stupně). Míra výskytu upravená vzhledem k expozici byla mezi léčebnými rameny srovnatelná.

Přibližně 30 % pacientů, u kterých se periferní neuropatie vyskytla, mělo v anamnéze neuropatii na začátku studie. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby bortezomibem přibližně u 14,4 % pacientů, ukončení léčby pomalidomidem u 1,8 % pacientů a ukončení léčb y dexamethasonem u 1,8 % pacientů léčených kombinací Pom+Btz+Dex a u 8,9 % pacientů léčených kombinací Btz+Dex.

Periferní neuropatie - pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně byli z klinických studií vyloučeni. Periferní neuropatie se vyskytla u 12,3 % pacientů (1,0 % 3. nebo 4. stupně). Žádný z případů periferní neuropatie nebyl hlášen jako závažný a u 0,3 % pacientů vedla periferní neuropatie k ukončení léčby

(viz bod 4.4).

Krvácení

Při léčbě pomalidomidem byly zejména u pacientů s rizikovými faktory, např. se současně podávanými léčivými přípravky, které zvyšují náchylnost ke krvácení, hlášeny hemoragické poruchy.

Hemoragické příhody zahrnovaly epistaxi, intrakraniální krvácení a gastrointestinální krvácení.

Alergické reakce a závažné kožní reakce

Při používání pomalidomidu byly hlášeny případy angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS syndromu . Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou lenalidomidem nebo thalidomidem v anamnéze se nesmí pomalidomid podávat (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů (ve věku 4 až 18 let) s rekurentními nebo progresivními nádory mozku byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem pomalidomidu u dospělých pacientů (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při hodnocení pomalidomidu v dávkách 50 mg podávaných v jediné dávce zdravým dobrovolníkům nebyly hlášeny závažné nežádoucí účinky v důsledku předávkování. Při opakovaném podávání dávek až 10 mg jednou denně pacientům s mnohočetným myelomem nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí reakce v důsledku předávkování. Toxicitou limitující dávku byla myelosuprese. Studie zjistily, že pomalidomid lze odstranit hemodialýzou.

V případě předávkování se doporučuje poskytnutí symptomatické péče.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX06

Mechanismus účinku

Pomalidomid má přímý tumoricidní účinek na myelomové buňky, imunomodulační účinky a inhibuje podporu stromálních buněk pro růst nádorových buněk mnohočetného myelomu. Konkrétně pomalidomid inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu hematopoetických nádorových buněk.

Pomalidomid rovněž inhibuje proliferaci buněčných linií mnohočetného myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a v kombinaci s dexamethasonem působí jak na buněčné linie citlivé , tak i rezistentní na lenalidomid, v nichž a indukuje apoptózu nádorových buněk. Pomalidomid zvyšuje imunitu zprostředkovanou T - buňkami a přirozenými NK buňkami (NK, natural killer) a inhibuje tvorbu prozánětlivých cytokinů (např. TNF - α a IL -6) monocyty.

Pomalidomid také inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk.

Pomalidomid se váže přímo na protein cereblon (CRBN), který je součástí komplexu ligázy E3, který obsahuje protein DDB1 (DNA damage- binding protein 1) rozpoznávající poškozenou

deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), CUL4 (cullin 4) a Roc1 (regulator of cullins- 1), a dokáže inhibovat autoubikvitinaci CRBN v rámci komplexu. E3 ubikvitin ligázy jsou zodpovědné za polyubikvitinaci různých substrátových proteinů, čímž lze částečně vysvětlit pleiotropní účinek v buňkách pozorovaný při léčbě pomalidomidem.

Substrátové proteiny Aiolos a Ikaros se za přítomnosti pomalidomidu in vitro stávají cílem ubikvitinace a následné degradace, která vede k přímým cytotoxickým a imunomodulačním účinkům.

In vivo vedla léčba pomalidomidem ke snížení hladin proteinu Ikaros u pacientů s relabujícím, vůči lenalidomidu refrakterním mnohočetným myelomem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

Účinnost a bezpečnost pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem v nízkých dávkách (Pom+Btz+LD - Dex) byly srovnávány s bortezomibem a dexamethasonem v nízkých dávkách

(Btz+LD- Dex) v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III (CC -4047-MM-007) u již léčených dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jed e n předchozí léčebný režim zahrnující lenalidomid, a u nichž při nebo po poslední léčbě došlo k progresi onemocnění. Do studie bylo zařazeno a randomizováno celkem 559 pacientů: 281 do ramene

Pom+Btz+LD-Dex a 278 do ramene Btz+LD- Dex. Celkem 54 % pacientů byli muži, s mediánem věku v celkové populaci 68 let (min. 27 let, max. 89 let). Přibližně 70 % pacientů bylo refrakterních vůči lenalidomidu (71,2 % ve skupině Pom+Btz+LD - Dex; 68,7 % ve skupině Btz+LD - Dex). Přibližně 40

% pacientů bylo v 1. relapsu a přibližně 73 % pacientům byl při předchozí léčbě podáván bortezomib.

Pacienti v ramenu Pom+Btz+LD- Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálně 1. až 14. den každého

21denního cyklu. Bortezomib (1,3 mg/m 2 /dávk a ) byl pacientům podáván v obou ramenech 1., 4., 8.

a 11. den 21denního cyklu v průběhu 1. až 8. cyklu a 1. a 8. den 21denního cyklu v průběhu 9. cyklu a následujících cyklech. Dexamethason v nízkých dávkách (20 mg/den [≤ 75 let] nebo 10 mg/den

[> 75 let]) byl podáván pacientům v obou ramenech 1., 2., 4., 5., 8., 9.,11. a 12. den 21denního cyklu v průběhu 1. až 8. cyklu a 1., 2., 8. a 9. den každého následujícího 21denního cyklu od 9. cyklu dál.

Dávky se snižovaly a léčba se dočasně přerušovala nebo pozastavovala podle potřeby za účelem zvládnutí toxicity (viz bod 4.2).

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese ( progression free survival, PFS) posuzované nezávislou komisí pro hodnocení odpovědi IRAC (Independent Response Adjudication

Committee) podle kritérií IMWG (International Myeloma Working Group – Mezinárodní pracovní skupina zabývající se mnohočetným myelomem) v ITT populaci (populace se záměrem léčit, intent to treat, ITT). Po mediánu doby následného sledování v délce 15,9 měsíců činil medián doby PFS v ramenu Pom+Btz+LD-Dex 11,20 měsíců (95% IS: 9,66; 13,73). V ramenu Btz+LD- Dex činil medián doby PFS 7,1 měsíců (95% IS: 5,88; 8,48).

Přehled všech celkových údajů týkajících se účinnosti je uveden v tabulce 8. Datum ukončení sběru údajů je 26. října 2017. Kaplanova - Meierova křivka parametru PFS v populaci ITT je znázorněna na obrázku 1.

Tabulka 8: Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti

Btz = bortezomib; IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď (complete response); DoR = přetrvávání odpovědi (duration of response); HR = poměr rizik (hazard ratio); LD -Dex = dexamethason v nízkých dávkách (low - dose dexamethasone); OR = poměr šancí (odds ratio); ORR = celková míra odpovědi (overall response rate); PFS = přežití bez progrese (progression free survival);

POM = pomalidomid; PR = parciální odpověď (partial response); sCR = striktně kompletní odpověď

(stringent complete response); VGPR = velmi dobrá parciální odpověď (very good partial response).

a Medián podle Kaplanova -Meierova odhadu.

b 95% interval spolehlivosti mediánu.

c Vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik.

d p- hodnota vychází ze stratifikovaného log -rank testu.

e Poměr šancí je pro Pom+Btz+LD -Dex: Btz+LD-Dex f p- hodnota vychází z CMH testu stratifikovaného podle věku (≤ 75 let vs. > 75 let), počtu předchozích antimyelomových režimů (1 vs. >1) a beta- 2 mikroglobulinu při scre eningu (< 3,5 mg/l versus

≥ 3,5 mg/l; ≤ 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).

Medián doby léčby byl 8,8 měsíců (12 léčebných cyklů) v ramenu Pom+Btz+LD - Dex a 4,9 měsíců

(7 léčebných cyklů) v ramenu Btz+LD -Dex.

Prodloužení PFS bylo výraznější u pacientů, kteří byli dříve léčeni pouze jednou linií terapie.

U pacientů, kterým byla podána 1 předchozí antimyelomová léčba , byl v ramenu Pom+Btz+LD-Dex medián doby PFS 20,73 měsíců (95% IS: 15,11; 27,99) a v ramenu Btz+LD - Dex 11,63 měsíců (95%

IS: 7,52; 15,74). Při léčbě Pom+Btz+LD - Dex bylo pozorováno 46% snížení rizika (HR = 0,54; 95%

IS: 0,36; 0,82).

Obrázek 1: Doba p řežití bez progrese dle hodnocení odpovědi komisí IRAC podle kritérií

IMWG (stratifikovaný log-rank test) (ITT populace)

Podle finální analýzy celkového přežití (OS) při ukončení sběru údajů 13. květn a 2022 (medián doby následného sledování 64,5 měsíce) byl medián času OS na základě odhadů Kaplana -Meiera 35,6 měsíce pro rameno Pom + Btz + LD- Dex a 31,6 měsíce pro rameno Btz + LD -Dex; HR = 0,94, 95%

CI: -0,77; 1,15, s celkovým výskytem příhod 70,0 %. Analýza OS nebyla upravena s ohledem na následné terapie.

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem

Účinnost a bezpečnost pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III (CC -4047-MM- 03), v níž byla léčba pomalidomidem v kombinaci s nízkými dávkami dexamethasonu (Pom + LD - Dex) porovnávána s vysokými dávkami dexamethasonu samotného (HD - Dex). Do studie byli zařazeni dříve léčení dospělí pacienti s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně dv a předchozí léčebné režimy, včetně lenalidomidu i bortezomibu, a u nichž při poslední léčbě došlo k progresi onemocnění. Do studie bylo zařazeno celkem 455 pacientů: 302 pacientů v ramenu Pom +

LD- Dex a 153 pacientů v ramenu HD - Dex. Většina pacientů byla mužského pohlaví (59 %) a b ěloši

(79 %); medián věku v celkové populaci činil 64 let (min. 35 let, max. 87 let).

Pacienti ve skupině Pom + LD - Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálně 1.–21. den každého

28denního cyklu. LD - Dex (40 mg) byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den 28denního cyklu.

Ve skupině HD - Dex byl dexamethason (40 mg) podáván jednou denně 1.– 4., 9. – 12. a 17. – 20. den každého 28denního cyklu. Pacienti ve věku > 75 let zahajovali léčbu 20 mg dexamethasonu. Léčba pacientů pokračovala až do progrese onemocnění .

Primárním cílovým parametrem účinnosti byl a doba přežití bez progrese podle kritérií IMWG.

V populaci se záměrem léčit (ITT) činil medián doby PFS po revizi IRAC na základě kritérií IMWG

15,7 týdne (95% IS: 13,0; 20,1) v ramenu Pom + LD-Dex a odhadovaná 26týdenní míra přežití bez příhody byla 35,99 % (± 3,46 %). V ramenu HD - Dex byl medián doby PFS 8,0 týdne (95% IS: 7,0;

9,0) a odhadovaná 26týdenní míra přežití bez příhody byla 12,15 % (± 3,63 %).

Parametr PFS byl hodnocen v několika relevantních podskupinách: podle pohlaví, rasy, stavu ECOG, stratifikačních faktorů (věk, populace s onemocněním, předchozí léčby myelomu [2, > 2]), vybraných prognosticky významných parametrů (vstupní hladina beta - 2 mikroglobulinu, vstupní hladiny

albuminu, vstupní porucha funkce ledvin a cytogenetické riziko) a expozice a refrakterita k předchozím léčbám myelomu. Bez ohledu na hodnocené podskupiny byla hodnota PFS obecně konzistentní s hodnotami pozorovanými v ITT populaci v obou léčebných skupinách.

Výsledky přežití bez progrese (PFS) v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplanova -Meierova křivka parametru PFS v populaci ITT je znázorněna na obrázku 2.

Tabulka 9: Doba přežití bez progrese dle hodnocení komisí IRAC na základě kritérií IMWG

(stratifikovaný test log -rank) (populace ITT)

Poznámka: IS = interval spolehlivosti; IRAC = Nezávislá revizní a posudková komise (Independent

Review Adjudication Commitee); NE = nelze odhadnout.

a Medián podle Kaplanova -Meierova odhadu.

b 95% interval spolehlivosti mediánu doby přežití bez progrese.

c Vychází z Coxova modelu p ropor cionálních rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s léčebnými skupinami, stratifikovaných podle věku (≤ 75 let vs. > 75 let), populace s onemocněním

(refrakterita jak k lenalidomidu, tak i bortezomibu vs. bez refrakterity k oběma léčivým látkám) a počet předchozích léčeb myelomu (= 2 vs. > 2).

d p- hodnota vychází ze stratifikovaného log - rank testu se stejnými stratifikačními faktory jako u výše uvedeného Coxova modelu.

Ukončení sběru dat: 7. září 2012

Obrázek 2: Přežití bez progrese dle hodnocení odpovědi komisí IRAC podle kritérií IMWG

(stratifikovaný log -rank test) (populace ITT)

Hlavním sekundárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití. Celkem 226 (74,8 %) pacientů ve skupině Pom + LD - Dex a 95 (62,1 %) pacientů ve skupině HD - Dex přežilo ke dni ukončení sběru údajů (7. září 2012). Medián OS podle Kaplanova- Meierova odhadu nebyl ve skupině Pom + LD -Dex dosažen, lze však očekávat, že bude činit nejméně 48 týdnů, což je spodní hranice 95% IS. Medián OS ve skupině HD - Dex činil 34 týdnů (95% IS: 23,4; 39,9). Míra přežití po dobu 1 roku bez příhody byla

52,6 % (± 5,72 %) ve skupině Pom + LD - Dex a 28,4 % (± 7,51 %) ve skupině HD - Dex. Rozdíl mezi

OS v obou léčebných skupinách byl statisticky významný (p < 0,001).

Výsledky celkového přežití v ITT populaci jsou shrnuty v tabulce 10. Kaplanova- Meierova křivka celkového přežití v populaci ITT je znázorněna na obrázku 3.

Na základě výsledků v rámci cílových parametrů PFS a OS doporučila komise pro sledování údajů , která byla pro tuto studii ustavena, studii dokončit a pacienty ve skupině HD - Dex převést do skupiny

Pom + LD-Dex.

Tabulka 10: Celkové přežití: ITT populace

Poznámka: IS = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout.

a Medián na základě Kaplanova-Meierova odhadu.

b 95% interval spolehlivosti mediánu doby celkového přežití.

c Vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s léčebnými skupinami.

d p- hodnota vychází z nestratifikovaného log -rank testu.

Údaje ke dni: 7. září 2012

Obrázek 3: Kaplanova- Meierova křivka celkového přežití ( ITT populace)

Pediatrická populace

V otevřené studii fáze 1 s jedním ramenem a se zvyšováním dávky byla maximální tolerovaná dávka

(MTD) a/nebo doporučená dávka pomalidomidu ve fázi 2 (RP2D) u pediatrických pacientů stanovena na 2,6 mg/m2 /den podávaná perorálně 1. až 21. den opakovaného 28denního cyklu.

Účinnost nebyla prokázána v multicentrické, otevřené, studii fáze 2 s paralelními skupinami provedené u 52 pediatrických pacientů léčených pomalidomidem ve věku 4 až 18 let s rekurentním nebo progresivním high-grade gliomem, meduloblastomem, ependymomem nebo difuzním intrinsickým pontinním gliomem (DIPG) s primárním umístěním v centrálním nervovém systému

(CNS).

Ve studii fáze 2 dosáhli dva pacienti ve skupině s high-grade gliomem (n = 19) odpovědi definované v protokolu; jeden z těchto pacientů dosáhl částečné odpovědi (PR) a druhý pacient dosáhl dlouhodobého stabilního onemocnění (SD), což mělo za následek objektivní odpověď (OR) a výskyt dlouhodobého SD 10,5 % (95% IS: 1,3, 33,1). Jeden pacient ve skupině s ependymomem (n = 9) dosáhl dlouhodobého SD, což mělo za následek OR a výskyt dlouhodobého SD 11,1 % (95% IS: 0,3;

48,2). U žádného z hodnotitelných pacientů ve skupině s difuzním intrinsickým pontinním gliomem

(DIPG) (n = 9) ani ve skupině s meduloblastomem (n = 9) nebyly pozorovány žádné potvrzené OR nebo dlouhodobé SD. Žádná ze 4 paralelních skupin hodnocených v této studii fáze 2 nesplnila primární cílový parametr objektivní odpovědi nebo dlouhodobě stabilní výskyt onemocnění.

Celkový bezpečnostní profil pomalidomidu u pediatrických pacientů odpovídal známému bezpečnostnímu profilu u dospělých. Farmakokinetické (PK) parametry byly hodnoceny v integrované

PK analýze studií fáze 1 a fáze 2 a bylo zjištěno, že nemají žádnou významnou odchylku od těch, které byly pozorovány u dospělých pacientů (viz bod 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Pomalidomid dosahuje maximální plazmatické koncentrace (C ) za 2 až 3 hodiny a po perorálním max podání jediné dávky je absorbováno nejméně 73 %. Systémová expozice (AUC) pomalidomidu se zvyšuje přibližně lineárně a úměrně dávce. Po podání několika dávek má pomalidomid akumulační poměr 27 až 31 % AUC.

Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy dochází ke zpomalení absorpce a snížení průměrné plazmatické C přibližně o 27 %, ale účinek na celkový max rozsah absorpce je s 8% poklesem průměrné AUC minimální. Pomalidomid lze tedy podávat bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Průměrný zdánlivý distribuční objem (Vd/F) pomalidomidu je 62 až 138 l v ustáleném stavu.

Pomalidomid je distribuován do spermatu zdravých jedinců v množství přibližně 67 % plazmatické koncentrace 4 hodiny po podání dávky (přibližně T ) po 4 dnech podávání 2 mg jednou denně.

max

Vazba enantiomerů pomalidomidu na lidské plazmatické proteiny in vitro je v rozmezí 12 % až 44 % a není závislá na koncentraci.

Biotransformace

Pomalidomid je hlavní cirkulující složkou (přibližně 70 % plazmatické radioaktivity) in vivo u zdravých jedinců, kteří dostali jedinou perorální dávku [ 14C]- pomalidomidu (2 mg). V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity v množství > 10 % vzhledem k základní nebo celkové radioaktivitě.

Převládající metabolickou cestou eliminace radioaktivity jsou hydroxylace s následnou glukuronidac í nebo hydrolýza. In vitro bylo zjištěno, že CYP1A2 a CYP3A4 jsou primárními enzymy, které se podílejí na CYP zprostředkované hydroxylaci pomalidomidu, k níž v menší míře také přispívají

CYP2C19 a CYP2D6. Pomalidomid je rovněž substrátem P -glykoproteinu in vitro . Současné podávání pomalidomidu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4/5 a P -glykoproteinu, nebo karbamazepinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemělo žádný klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu. Současné podávání pomalidomidu s fluvoxaminem, silným inhibitorem CYP1A2, za přítomnosti ketokonazolu zvýšilo průměrnou expozici pomalidomidu o 107 % při 90% intervalu spolehlivosti [91 % až 124 %] v porovnání s kombinací pomalidomidu a ketokonazolu. Ve druhé studii, která hodnotila přispění samotného inhibitoru CYP1A2 ke změnám metabolismu, zvýšilo současné podávání samotného fluvoxaminu s pomalidomidem průměrnou expozici pomalidomidu o

125 % při 90% intervalu spolehlivosti [98 % až 157 %] v porovnání se samotným pomalidomidem.

Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), snižte dávku pomalidomidu na 50 %. Podávání pomalidomidu u kuřáků nemělo klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu v porovnání s expozicí pomalidomidu pozorovanou u nekuřáků, ačkoli je známo, že kouření tabáku indukuje izoformu CYP1A2.

Dle údajů in vitro pomalidomid není inhibitorem ani induktorem izoenzymů cytochromu P -450 a neinhibuje žádné transportéry léčiv, které byly studovány. Klinicky relevantní interakce se při současném podávání pomalidomidu a substrátů těchto cest neočekávají.

Eliminace

Pomalidomid je vylučován s mediánem plazmatick ého poločas u přibližně 9,5 hodiny u zdravých jedinců a přibližně 7,5 hodiny u pacientů s mnohočetným myelomem. Pomalidomid má průměrnou celkovou tělesnou clearance (Cl/F) přibližně 7– 10 l/h.

Po jediném perorálním podání [ 14C]- pomalidomidu (2 mg) zdravým jedincům bylo přibližně 73 % radioaktivní dávky vyloučeno močí a 15 % stolicí, s přibližně 2 %, resp. 8 % podaného radioaktivního uhlíku vyloučenými ve formě pomalidomidu v moči a stolici.

Pomalidomid je ve značné míře metabolizován dříve, než dojde k vyloučení, s výslednými metabolity vylučovanými primárně v moči. Tři převládající metabolity v moči (tvořené prostřednictvím hydrolýzy nebo hydroxylace s následnou glukuronidací) odpovídají za přibližně 23 %, 17 % a 12 % dávky v moči.

Metabolity závislé na CYP odpovídají přibližně za 43 % celkové vyloučené radioaktivity, zatímco hydrolytické metabolity nezávislé na CYP odpovídají za 25 % vyloučené radioaktivity a vyloučení nezměněného pomalidomidu odpovídalo za 10 % (2 % v moči a 8 % ve stolici) vyloučené radioaktivity.

Populační farmakokinetika (PK)

Na základě populačních farmakokinetických analýz za použití dvojkompartmentového modelu byla u zdravých subjektů a pacient ů s mnohočetným myelomem pozorována srovnateln á zdánlivá clearance

(Cl/F) a zdánlivý centrální distribuční objem (V /F). V periferních tkáních byl pomalidomid

2 přednostně vstřebán nádory se zdánlivou periferní distribuční clearance (Q/F) 3,7krát vyšší než u zdravých jedinců a zdánlivým periferním distribučním objemem (V /F) 8krát vyšším než u zdravých

3 jedinců.

Pediatrická populace

Po jednorázové perorální dávce pomalidomidu u dětí a mladých dospělých s rekurentním nebo progresivním primárním nádorem mozku byl medián T 2 až 4 hodiny po podání dávky a odpovídal max hodnotám geometrického průměru C (CV%) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) a 104 (18,3 %) ng/ml při max hladinách dávky 1,9 mg/m2, 2,6 mg/m2 a 3,4 mg/m2. Hodnoty AUC a AUC vykazovaly podobné

0 – 24 0 – inf tendence s celkovou expozicí v rozmezí přibližně 700 až 800 h·ng/ml při nižších 2 dávkách a přibližně

1 200 h·ng/ml při vysoké dáv ce . Odhady poločasu rozpadu byly v rozmezí přibližně 5 až 7 hodin. U

MTD nebyly žádné jednoznačné tendence, které bylo možné přičíst stratifikaci podle věku a užívání steroidů.

Celkově údaje naznačují, že hodnota AUC se zvýšila téměř úměrně ke zvýšení dávky pomalidomidu, zatímco zvýšení hodnoty C bylo obecně menší než proporcionální.

max

Farmakokinetika pomalidomidu po perorálním podání byla stanovena u dávek 1,9 mg/m 2 /den až

3,4 mg/m2 /den u 70 pacientů ve věku od 4 do 20 let v integrované analýze studie fáze 1 a fáze 2 u rekurentních nebo progresivních mozkových nádorů u dětí. Profily koncentrace pomalidomidu v závislosti na čase byly adekvátně popsány pomocí jednokompartmentového PK modelu s absorpcí a eliminací prvního řádu. Pomalidomid vykazoval lineární a časově neměnnou PK se střední variabilitou. Byly zjištěny následující typické hodnoty pro pomalidomid: Cl/F (3,94 l/h), V/F (43,0 l), c

K (1,45 h-1) a času prodlevy ( 0,454 h) . Terminální eliminační poločas pomalidomidu byl 7,33 hodiny.

a

Na PK pomalidomidu neměla kromě plochy povrchu těla (BSA) vliv žádná z testovaných kovariát , včetně věku a pohlaví. Přestože byl BSA identifikován jako statisticky významná kovari á ta pomalidomidu Cl/F a Vc/F, dopad BSA na parametry expozice nebyl považován za klinicky relevantní.

Obecně neexistuje žádný významný rozdíl mezi PK pomalidomidu u pediatrických a dospělých pacientů.

Starší pacienti

Na základě populačních farmakokinetických analýz u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným myelomem nebyl pozorován významný vliv věku (19 - 83 let) na perorální clearance pomalidomidu.

V klinických studiích nebyla u starších pacientů (> 65 let) vystavených pomalidomidu vyžadována žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

V populačních farmakokinetických analýzách bylo prokázáno, že farmakokinetické parametry pomalidomidu nejsou výrazně ovlivněny u pacientů s poruchou funkce ledvin (definovanou pomocí clearance kreatininu nebo odhadu glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 60 ml/min). Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu byla 98,2 % při 90% intervalu spolehlivosti [77,4 % až 120,6 %] u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až ≤ 45 ml/min/1,73 m 2 ) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu byla 100,2 % při

90% intervalu spolehlivosti [79,7 % až 127,0 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, jejichž stav nevyžadoval dialýzu (CrCl < 30 nebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu se zvýšila o 35,8 % při 90% intervalu spolehlivosti [7,5 % až 70,0 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, jejichž stav vyžadoval dialýzu (CrCl < 30 ml/min, stav vyžadující dialýzu) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrné změny expozice pomalidomidu v jednotlivých skupin ách poruch funkce ledvin nejsou tak významné, aby bylo nutné upravovat dávku.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater (definovanou za použití kritérií podle Childa a Pugha) byly mírně z měněné farmakokinetické parametry v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 51 % při 90% intervalu spolehlivosti [9 % až 110 %] u pacientů s lehkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 58 % při 90% intervalu spolehlivosti [13 % až 119 %] u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 72 % při 90% intervalu spolehlivosti [24 % až 138 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná zvýšení expozice pomalidomidu v jednotlivých skupinách poruch funkce jater nejsou tak významná, aby bylo nutné upravovat harmonogram dávek nebo dávku (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie s opakovanými dávkami

U potkanů bylo dlouhodobé podávání pomalidomidu v dávkách 50, 250 a 1 000 mg/kg/den po dobu

6 měsíců dobře tolerováno. Žádné nepříznivé nálezy nebyly zaznamenány až do 1 000 mg/kg/den

(175násobná expozice v porovnání s klinickou dávkou 4mg).

Pomalidomid byl hodnocen ve studiích s opakovanými dávkami podávanými opicím po dobu až

9 měsíců. V těchto studiích vykazovaly opice větší vnímavost k účinkům pomalidomidu než potkani.

Primární toxicity pozorované u opic byly spojeny s hematopoetickými/lymforetikulárními systémy.

V 9měsíční studii, ve které byly opicím podávány dávky 0,05, 0,1 a 1 mg/kg/den, byla u 6 zvířat pozorována morbidita a předčasná eutanazie při dávkách 1 mg/kg/den a tyto účinky byly připisovány imunosupresivním účinkům (stafylokokové infekce, snížení lymfocyt ů v periferní krvi, chronický zánět tlustého střeva, histologická lymfoidní deplece a hypocelularita kostní dřeně) při vysokých expozicích pomalidomidu (15násobná expozice v porovnání s klinickou dávkou 4mg). Tyto imunosupresivní účinky vedly u 4 opic k předčasné eutanázii v důsledku špatného zdravotního stavu

(vodnatá stolice, nechuť k příjmu potravy, snížený příjem potravy a pokles tělesné hmotnosti).

Histopatologické vyšetření těchto zvířat prokázalo chronický zánět tlustého střeva a vilózní atrofii tenkého střeva. Stafylokoková infekce byla pozorována u 4 opic, z nichž 3 zvířata odpověděla na antibiotickou léčbu a 1 zvíře uhynulo bez léčby. Nálezy odpovídající akutní myelogenní leukemi i také vedly u 1 opice k předčasné eutanázii. Klinická pozorování a klinické patologické stavy a/nebo změny kostní dřeně pozorované u tohoto zvířete odpovídaly imunosupresi.

Při dávkách 1 mg/kg/den byla rovněž pozorována minimální nebo mírná proliferace žlučových cest a související zvýšení hladin ALP a GGT. Vyhodnocení zotavených zvířat prokázala, že všechny nálezy v souvislosti s léčbou byly reverzibilní po 8 týdnech vysazení dávky, vyjma proliferace intrahepatálních žlučových cest, která byla pozorována u 1 zvířete ve skupině užívající 1 mg/kg/den.

Hladina bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) byla

0,1 mg/kg/den (0,5násobná expozice v porovnání s klinickou dávkou 4 mg).

Genotoxicita/kancerogenita

Pomalidomid nebyl mutagenní v testech mutací na bakteriálních a savčích buňkách a ne indukoval chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve nebo tvorbu mikrojadérek v polychromatických erytrocytech v kostní dřeni potkanů, kteří dostávali dávky až 2 000 mg/kg/den.

Studie kancerogenity nebyly provedeny.

Fertilita a časný embryonální vývoj

Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů byl pomalidomid podáván samcům i samicím v dávkách 25, 250 a 1 000 mg/kg/den. Vyšetření dělohy 13. den gestace prokázalo snížení průměrného počtu životaschopných embryí a zvýšení postimplantační ztráty při všech dávkových hladinách. Hladina NOAEL pro tyto pozorované účinky byla tedy < 25 mg/kg/den (AUC byla

24h

39 960 ng•h/ml [nanogram•hodina/mililitr] při této nejnižší hodnocené dávce a poměr expozice byl

99násobný v porovnání s klinickou dávkou 4 mg). Při spáření samců léčených v této studii s neléčenými samicemi byly všechny parametry týkající se dělohy srovnatelné s kontrolní skupinou. Na základě těchto výsledků byly pozorované účinky připsány léčbě samic.

Embryofetální vývoj

Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze. V toxikologické studii embryofetálního vývoje u potkanů byly při všech dávkových hladinách (25, 250 a 1 000 mg/kg/den) pozorovány malformace v podobě nepřítomnosti močového měchýře, nepřítomnosti štítné žlázy a fúze a vychýlení bederních a hrudních obratlů

( centrální a/nebo neurální oblouky).

V této studii nebyla pozorována žádná maternální toxicita. Hladina NOAEL pro maternální toxicitu byla tedy 1 000 mg/kg/den a hladina NOAEL pro vývojovou toxicitu byla < 25 mg/kg/den (AUC

24h byla 34 340 ng•h/ml 17. den gestace při této nejnižší hodnocené dávce a poměr expozice byl

85násobný v porovnání s klinickou dávkou 4 mg). Pomalidomid v dávkách 10 až 250 mg/kg u králíků způsoboval embryofetální vývojové malformace. Zvýšené srdeční anomálie byly pozorovány při všech dávkách, významný nárůst byl zaznamenán při dávce 250 mg/kg/den. Při dávkách 100 a 250 mg/kg/den byl pozorován mírný nárůst postimplantační ztráty a mírný pokles tělesné hmotnosti plodu.

Fetální malformace při dávce 250 mg/kg/den zahrnovaly anomálie končetin (flexe a/nebo rotace předních a/nebo zadních končetin, nepřipojený nebo chybějící prst) a související malformace skeletu

(neosifikovaný metakarp, vychýlená falanga nebo metakarp, chybějící prst, neosifikovaná falanga a krátká neosifikovaná nebo ohnutá tibie), středně těžkou dilataci laterální komory v mozku, abnormální umístění pravé subklaviální tepny, nepřítomnost středního plicního laloku, nízko posazené ledviny, změněnou morfologii jater, nekompletně nebo zcela neosifikovanou pánev, zvýšený průměr nadpočetných hrudních žeber a snížený průměr osifikovaných tarsů. Při dávkách 100 a 250 mg/kg/den bylo pozorováno mírné snížení maternálního přírůstku tělesné hmotnosti, významné snížení tri acylglycerolů a významné snížení absolutních a relativních hmotností sleziny. Maternální hladina

NOAEL byla 10 mg/kg/den a hladina NOAEL pro vývojovou toxicitu byla < 10 mg/kg/den (AUC

24h byla 418 ng•h/ml v 19. den gestace při této nejnižší hodnocené dávce, což je obdobná hodnota, jaká byla získána při klinické dávce 4 mg).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Maltodextrin

Natrium-stearyl- fumarát

Tělo tobolky

Pomalidomide Sandoz 1 mg tvrdé tobolky

Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Víčko tobolky

Pomalidomide Sandoz 1 mg tvrdé tobolky

Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Pomalidomide Sandoz 4 mg tvrdé tobolky

Potiskový inkoust

Esterifikovaný š elak

Oxid titaničitý (E 171)

Propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tobolky jsou baleny v blistrech z OPA/Al/PVC/Al nebo v jednodávkových blistrech z OPA/Al/PVC/Al.

Velikosti balení po 14, 21, 56, 63, 14x1 nebo 21x1 tobolka.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek pomalidomidu dostane do kontaktu s kůží, je nutné kůži okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se pomalidomid dostane do kontaktu se sliznicí, je nutné postižené místo důkladně opláchnout vodou.

Zdravotničtí pracovníci a pečovatelé musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do uzavíratelného plastového polyethylenového sáčku a zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Nepoužitý léčivý přípravek se musí na konci léčby vrátit lékárníkovi.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Pikrtova 1737/1a, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pomalidomide Sandoz 1 mg tvrdé tobolky : 44/336/23-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 8. 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 6. 2025