Posaconazole

SPC230466

Sp. zn. sukls418230/2025

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Posaconazole Teva Pharma 100 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje 100 mg posakonazolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta

Žlutá potahovaná tableta ve tvaru tobolky, přibližně 17,5 mm dlouhá a 6,7 mm široká , s vyraženým

„100P“ na jedné straně, na druhé straně hladká .

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

P ří pravek Posaconazole Teva Pharma je indikován k pou ž ití p ř i l éč b ě následujících mykotických infekcí u dosp ě lých (viz body 4.2 a 5.1):

• Invazivní aspergilóza

Přípravek Posaconazole Teva Pharma je indikován k použití při léčbě následujících mykotických infekcí u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých (viz body 4.2 a 5.1):

• Invazivní aspergilóza u pacient ů s onemocn ě ním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo itrakonazolu, nebo u pacient ů , kte ří tyto l éč ivé p ří pravky netolerují;

• Fusarióza u pacient ů s onemocn ě ním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacient ů , kte ří amfotericin B netolerují;

• Chromoblastomykóza a mycetom u pacient ů s onemocn ě ním, které je refrakterní k itrakonazolu, nebo u pacient ů , kte ří itrakonazol netolerují;

• Kokcidioidomykóza u pacient ů s onemocn ě ním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacient ů , kte ří tyto l éč ivé p ří pravky netolerují;

Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nep ří tomnost zlep š ení po nejmén ě sedmi dnech p ř edchozí úč inné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.

P ří pravek Posaconazole Teva Pharma je také indikován jako prevence invazivních mykotických infekcí u následujících pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých (viz body 4.2 a 5.1):

• Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;

• P ří jemci po transplantaci hematopoetických kmenových bun ě k (HSCT) podstupující vysokodávkovou imunosupresivní terapii jako prevenci reakce š t ě pu proti hostiteli, u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.

Ohledn ě podávání p ř i orofaryngeální kandidóze viz Souhrn údaj ů o přípravku obsahujícího posakonazol ve formě perorální suspenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.

Nezam ě nitelnost mezi posakonazolem tablety a posakonazolem perorální suspenze

Tablety nejsou zaměnitelné s perorální suspenzí kv ů li rozdíl ů m mezi t ě mito dv ě ma lékovými formami ve frekvenci dávkování, zp ů sobu podávání s jídlem a dosa ž ené plazmatické koncentraci l éč iva. Proto pro dávku ka ž dé lékové formy dodr ž ujte konkrétní doporu č ení pro danou lékovou formu.

Dávkování

Posakonazol je rovn ěž k dispozici jako perorální suspenze o koncentraci 40 mg/ml, 300mg koncentrát pro infuzní roztok a 300mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi . Posakonazol ve form ě tablet poskytuje vy šší plazmatické expozice l éč ivu, ne ž posakonazol ve form ě perorální suspenze za podmínek po jídle i nalačno. Proto jsou tablety upřednostňovanou lékovou formou k optimalizaci plazmatických koncentrací.

Doporu č ené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých je uvedeno v tabulce 1.

Posakonazol enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je doporučen pro perorální podání u pediatrických pacientů od 2 let věku a starších vážících 40 kg nebo méně. Další informace o dávkování nalezete v SmPC pro enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi.

Tabulka 1. Doporu č ené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých podle jednotlivých indikací

Zvl áš tní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neo č ekává, není doporu č ena žá dná úprava dávek (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (v č etn ě t ří dy C klasifikace chronického onemocn ě ní jater dle Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zv ýš ení plazmatické expozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, av š ak nesv ě d čí pro to, ž e by byla nutná úprava dávky (viz body 4.4 a 5.2). Doporu č uje se postupovat opatrn ě vzhledem k potenciáln ě vy šší plazmatické expozici.

Pediatrická populace

Bezpe č nost a úč innost posakonazolu u d ě tí ve v ě ku do 2 let nebyla stanovena. K dispozici nejsou žádné klinické údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Enterosolventní tablety lze u ží vat bez ohledu na jídlo (viz bod 5.2).

Tablety je nutno polykat celé a zapíjet vodou, nesm ě jí se drtit, ž výkat ani rozlamovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na l éč ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bod ě 6.1.

Sou č asné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).

Sou č asné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin nebo chinidin, proto ž e to m ůž e vést ke zv ýš eným plazmatickým koncentracím t ě chto l éč ivých p ří pravk ů , co ž m ůž e mít za následek prodlou ž ení QTc intervalu a vzácn ě výskyt torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Sou č asné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem

(viz bod 4.5).

Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Nejsou k dispozici informace týkající se zk říž ené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními azolovými antimykotiky. P ř i p ř edepisování posakonazolu pacient ů m s hypersenzitivitou na ostatní azolová antimykotika se má postupovat se zv ýš enou opatrností.

Jaterní toxicita

B ě hem l éč by posakonazolem byly hl áš eny zm ě ny jaterních funkcí (nap ř . mírné a ž st ř ední zv ýš ení

ALT, AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projev ů hepatitidy).

Zv ýš ené hodnoty test ů jaterních funkcí se po p ř eru š ení terapie obvykle upravily a v n ě kterých p ří padech se tyto hodnoty test ů upravily i bez p ř eru š ení l éč by. Vzácn ě byly hl áš eny záva ž n ě j ší jaterní reakce s fatálními následky.

Posakonazol má být u pacient ů s poruchou funkce jater u ží ván se zv ýš enou opatrností vzhledem k omezené klinické zku š enosti a mo ž nosti, ž e plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u t ě chto pacient ů vy šší (viz body 4.2 a 5.2).

Sledování jaterních funkcí

Na za čá tku a b ě hem l éč by posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.

Pacienti, u kterých se b ě hem l éč by posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních test ů , musí být rutinn ě sledováni, zda nedochází k rozvoji záva ž n ě j ší ho jaterního po š kození. L éč ba pacienta má zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí (p ř edev ší m hodnoty jaterních test ů a bilirubinu).

Pokud se objeví klinické známky a p ří znaky odpovídající rozvoji jaterního onemocn ě ní, má být zv áž eno p ř eru š ení l éč by posakonazolem.

Prodlou ž ení QTc

N ě která azolová antimykotika jsou spojována s prodlou ž ením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být podáván sou č asn ě s l éč ivými p ří pravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých se ví, ž e prodlu ž ují

QTc interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zv ýš enou opatrností pacient ů m s proarytmogenními stavy, jako jsou:

• Kongenitální nebo získané prodlou ž ení QTc

• Kardiomyopatie, obzvl áš t ě se srde č ním selháním

• Sinusová bradykardie

• Existující symptomatické arytmie

• Sou č asné u ží vání l éč ivých p ří pravk ů , o kterých je známo, ž e prodlu ž ují QTc interval (jiných ne ž t ě ch, které jsou uvedeny v bod ě 4.3).

Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvl áš t ě týkající se hladin draslíku, ho řčí ku nebo vápníku, mají být sledovány a korigovány dle pot ř eby p ř ed a b ě hem léčby posakonazolem.

Lékové interakce

Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvl áš tních p ří padech má být u ží ván b ě hem l éč by jinými l éč ivými p ří pravky, které jsou metabolizovány prost ř ednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5).

Midazolam a dal ší benzodiazepiny

Kv ů li riziku prodlou ž ené sedace a p ří padného útlumu dýchání lze o sou č asném podávání posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (nap ř . midazolamem, triazolamem, alprazolamem) uva ž ovat pouze, pokud je to skute č n ě nezbytné. Je nutno zv áž it úpravu dávky benzodiazepin ů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5).

Toxicita vinkristinu

Sou č asné podávání azolových antimykotik, v č etn ě posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno s neurotoxicitou a jinými záva ž nými ne žá doucími úč inky v č etn ě záchvatů , periferní neuropatie, syndromu nep ř im ěř ené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika v č etn ě posakonazolu mají být u pacient ů u ží vajících vinka alkaloidy v č etn ě vinkristinu, podávána jen tehdy, kdy ž není mo ž ná alternativní antimykotická l éč ba (viz bod 4.5).

Toxicita venetoklaxu

Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem

CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS-tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC venetoklaxu.

Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), flukloxacilin, n ě která antiepileptika (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) a efavirenz

V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významn ě sn íž eny; sou č asnému u ží vání posakonazolu je proto t ř eba se vyhnout, pokud p ří nos pro pacienta nep ř ev áží riziko (viz bod 4.5).

Fotosenzitivní reakce

Posakonazol může způsobit zvýšené riziko fotosenzitivní reakce. Pacienti mají být poučeni, aby se během léčby vyhýbali slunečnímu záření bez dostatečné ochrany, jako je ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření (SPF).

Plazmatická expozice

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve form ě tablet jsou obvykle vy šší ne ž po podání posakonazolu ve form ě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve form ě tablet se mohou v pr ů b ě hu č asu u n ě kterých pacient ů zvy š ovat (viz

bod 5.2).

Gastrointestinální dysfunkce

K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o pou ž ití p ří pravku u pacient ů s e závažnou gastrointestinální dysfunkcí (jako je nap ří klad závažné pr ů jmové onemocn ě ní). U pacient ů se závažným pr ů jmovým onemocn ě ním nebo zvracením je t ř eba pe č liv ě sledovat, zda u nich nedochází k propuknutí mykotických infekcí.

P ří pravek Posaconazole Teva Pharma obsahuje sodík:

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Úč inek jiných l éč ivých p ří pravk ů na posakonazol

Posakonazol je metabolizován p ř es UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-glykoprotein (P-gp) eflux. Proto inhibitory (nap ř . verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin, erythromycin, atd.) nebo induktory (nap ř . rifampicin, rifabutin, n ě která antiepileptika, atd.) t ě chto elimina č ních cest mohou zvy š ovat, respektive sni ž ovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin

Rifabutin (300 mg jednou denn ě ) sni ž oval C (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu max pod k ř ivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Sou č asnému u ží vání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktor ů (nap ř . rifampicinu) je t ř eba se vyhnout, pokud p ří nos pro pacienta nep ř ev áží riziko. Informace týkající se úč inku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutinu viz také n íž e.

Flukloxacilin

Flukloxacilin (induktor CYP450) může snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu. Je třeba se vyhnout současnému užívání posakonazolu a flukloxacilinu, pokud přínos pro pacienta nepřeváží nad rizikem ( viz bod 4.4).

Efavirenz

Efavirenz (400 mg jednou denn ě ) sni ž oval C a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %.

max

Sou č asnému u ží vání posakonazolu a efavirenzu je t ř eba se vyhnout, pokud p ří nos pro pacienta nep ř ev áží riziko.

Fosamprenavir

Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem m ůž e vést ke sn íž eným plazmatickým koncentracím posakonazolu. Je-li pot ř ebné sou č asné podávání, doporu č uje se pe č livé sledování, zda nedochází k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denn ě x 10 dn ů ) sni ž ovalo C a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg jednou denn ě 1. den, 200 mg max dvakrát denn ě 2. den, následn ě 400 mg dvakrát denn ě x 8 dn ů ) o 21 %, respektive o 23 %. Úč inek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám.

Fenytoin

Fenytoin (200 mg jednou denn ě ) sni ž oval C a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %.

max

Sou č asnému u ží vání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (nap ř . karbamazepinem,

fenobarbitalem, primidonem) je t ř eba se vyhnout, pokud p ří nos pro pacienta nep ř ev áží riziko.

Antagonisté H receptor ů a inhibitory protonové pumpy

2

P ř i sou č asném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H -receptor ů a inhibitory

2 protonové pumpy nebyly pozorovány žá dné klinicky relevantní úč inky. Pokud se posakonazol v tabletách podává sou č asn ě s antacidy, antagonisty H -receptor ů a inhibitory protonové pumpy,

2 žá dná úprava dávkování posakonazolu v tabletách není pot ř eba.

Úč inek posakonazolu na ostatní l éč ivé p ří pravky

Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu sou č asn ě se substráty CYP3A4 m ůž e vést k výraznému zv ýš ení expozice t ě mto substrát ů m CYP3A4, jak je níže ukázáno na p ří kladu vlivu na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporu č ována b ě hem sou č asného podávání posakonazolu a substrát ů CYP3A4 podávaných intravenózn ě a je mo ž né, ž e bude zapot ř ebí dávku substrátu CYP3A4 sn íž it. Pokud je posakonazol u ží ván sou č asn ě se substráty CYP3A4, které jsou podávány peroráln ě a u kterých m ůž e vzestup plazmatických koncentrací vést k nep ř ijatelným ne žá doucím úč ink ů m, mají být pozorn ě monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo p ří padné ne žá doucí úč inky a dávka má být upravena dle pot ř eby. N ě kolik studií lékových interakcí bylo provedeno u zdravých dobrovolník ů , u kterých dochází k vy šší expozici posakonazolu v porovnání s pacienty u ží vajícími stejnou dávku. Úč inek posakonazolu na substráty CYP3A4 m ůž e být u pacient ů o n ě co ni žší ne ž u zdravých dobrovolník ů a bude z ř ejm ě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacient ů . Vliv sou č asného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny substrát ů CYP3A4 také m ůž e být variabilní i u jednotlivého pacienta.

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)

Sou č asné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo chinidinu je kontraindikováno. Sou č asné podání m ůž e vést ke zv ýš eným plazmatickým koncentracím t ě chto l éč ivých p ří pravk ů vedoucím k prodlou ž ení QTc intervalu a vzácn ě k výskytu torsade de pointes (viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy

Posakonazol m ůž e zvy š ovat plazmatické koncentrace námelových alkaloid ů (ergotamin a dihydroergotamin), co ž m ůž e vést k ergotismu. Sou č asné podávání posakonazolu a námelových alkaloid ů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované p ř es CYP3A4 (nap ř . simvastatin, lovastatin a atorvastatin)

Posakonazol m ůž e zna č n ě zvy š ovat plazmatické hladiny inhibitor ů HMG-CoA reduktázy metabolizovaných prost ř ednictvím CYP3A4. L éč ba t ě mito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být p ř eru š ena b ě hem l éč by posakonazolem, proto ž e zv ýš ené hladiny jsou spojovány se vznikem rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy

V ě t š ina vinka alkaloid ů (nap ř . vinkristin a vinblastin), jsou substráty CYP3A4. Sou č asné podávání azolových antimykotik, v č etn ě posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se záva ž nými ne žá doucími úč inky (viz bod 4.4). Posakonazol m ůž e zvy š ovat plazmatické koncentrace vinka alkaloid ů , co ž m ůž e vést k neurotoxicit ě a dal ší m záva ž ným ne žá doucím úč ink ů m. U pacient ů u ží vajících vinka alkaloidy v č etn ě vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika v č etn ě posakonazolu jen tehdy, kdy ž není mo ž nost alternativní antimykotické l éč by.

Rifabutin

Posakonazol zvy š oval C a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Sou č asnému u ží vání max posakonazolu a rifabutinu je t ř eba se vyhnout, pokud p ří nos pro pacienta nep ř ev áží riziko (viz také informace v ýš e ohledn ě úč inku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto l éč ivé p ří pravky podávají sou č asn ě , doporu č uje se pe č livé sledování krevního obrazu a ne žá doucích úč ink ů spojených se zv ýš enými hladinami rifabutinu (nap ř . uveitida).

Sirolimus

Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denn ě po dobu 16 dní) vedlo u zdravých subjekt ů v pr ů m ě ru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozp ě tí 3,1 a ž 17,5) zv ýš ení C a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacient ů max není známý, ale z ř ejm ě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacient ů posakonazolu.

Sou č asné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporu č uje a je t ř eba se mu, je-li to mo ž né, vyhnout. Pokud je spole č né podávání nevyhnutelné, je doporu č eno výrazn ě sn íž it dávku sirolimu v okam ž iku zahájení terapie posakonazolem a doporu č uje se velmi č astý monitoring minimální koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být m ěř eny p ř i zahájení, b ě hem a p ř i ukon č ení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být p ří slu š ným zp ů sobem upraveny. Je t ř eba mít na pam ě ti, ž e se u sirolimu p ř i sou č asném podávání posakonazolu m ě ní vztah mezi minimální koncentrací a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úrove ň . Proto se má u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se v ě novat řá dná pozornost klinickým známkám a p ří znak ů m, laboratorním parametr ů m a i výsledk ů m biopsie tkání.

Cyklosporin

U pacient ů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvy š oval posakonazol v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denn ě koncentrace cyklosporinu, co ž vy ž adovalo sn íž ení dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících úč innost posakonazolu byly hl áš eny p ří pady zv ýš ených hladin cyklosporinu vedoucí k záva ž ným ne žá doucím úč ink ů m v č etn ě nefrotoxicity a jednoho fatálního p ří padu leukoencefalopatie. P ř i zahájení l éč by posakonazolem má být u pacient ů , kte ří jsou ji ž l éč eni cyklosporinem, dávka cyklosporinu sn íž ena (nap ř . na p ř ibli ž n ě t ř i č tvrtiny sou č asné dávky). Plazmatické hladiny cyklosporinu následn ě mají být b ě hem sou č asného podávání obou p ří pravk ů a i po skon č ení l éč by posakonazolem pe č liv ě monitorovány a dávka cyklosporinu má být upravena podle pot ř eby.

Takrolimus

Posakonazol zvy š oval C a AUC takrolimu (0,05 mg/kg t ě lesné hmotnosti v jednorázové dávce) max o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících úč innost posakonazolu byly hl áš eny p ří pady klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k p ř eru š ení l éč by posakonazolem. P ř i zahájení l éč by posakonazolem u pacient ů , kte ří ji ž u ží vají takrolimus, má být dávka takrolimu sn íž ena (nap ř . na p ř ibli ž n ě t ř etinu sou č asné dávky). Poté se mají pe č liv ě sledovat hladiny takrolimu v krvi b ě hem spole č ného podávání obou p ří pravk ů a po p ř eru š ení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být podle pot ř eby upravena.

Inhibitory HIV proteázy

Proto ž e inhibitory HIV proteázy pat ří mezi substráty CYP3A4, dá se p ř edpokládat, ž e posakonazol bude zvy š ovat plazmatické hladiny t ě chto antiretrovirových látek. Sou č asné podávání posakonazolu

v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denn ě ) a atazanaviru (300 mg jednou denn ě ) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v pr ů m ě ru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozp ě tí 1,2 a ž 26) zv ýš ení C a AUC atazanaviru. Sou č asné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg max dvakrát denn ě ) spolu s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denn ě ) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v pr ů m ě ru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozp ě tí 0,9 a ž 4,1) zv ýš ení

C a AUC atazanaviru. P ř idání posakonazolu k l éč b ě atazanavirem p ří padn ě k l éč b ě atazanavirem max v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zv ýš ením plazmatických hladin bilirubinu. B ě hem sou č asného podávání s posakonazolem se doporu č uje č asté sledování ne žá doucích úč ink ů a projev ů toxicity spojených s antiretrovirovými p ří pravky, které jsou substráty CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované CYP3A4

B ě hem studie na zdravých dobrovolnících zvy š oval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou denn ě po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózn ě podaného midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %.

V jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg dvakrát denn ě po dobu 7 dní) v pr ů m ě ru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému

(rozp ě tí 1,7 a ž 6,4) zv ýš ení C a AUC intravenózn ě podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové max dávce); podávání posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denn ě po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému (rozp ě tí 1,6 a ž 7,6) zv ýš ení C a AUC intravenózn ě max podaného midazolamu. Ob ě dávky posakonazolu zvy š ovaly C a AUC perorálního midazolamu max

(2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,2 násobn ě , respektive 4,5 násobn ě . Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo 400 mg) k prodlou ž ení pr ů m ě rného kone č ného polo č asu midazolamu z p ř ibli ž n ě 3-4 hodin na 8-10 hodin b ě hem sou č asného podávání.

Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporu č uje upravit dávku benzodiazepinu v p ří pad ě , ž e je posakonazol podáván sou č asn ě s n ě kterým z benzodiazepin ů metabolizovaných p ř es CYP3A4 (jako je midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4).

Blokátory vápníkových kanál ů metabolizované p ř es CYP3A4 (nap ř . diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)

B ě hem sou č asného podávání s posakonazolem se doporu č uje č asté sledování výskytu ne žá doucích úč ink ů a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanál ů . M ůž e být nutná úprava dávky blokátor ů vápníkových kanál ů .

Digoxin

Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zv ýš enými hladinami digoxinu. Proto posakonazol m ůž e zvy š ovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je t ř eba p ř i zahájení nebo p ř eru š ení l éč by posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmo č oviny

Koncentrace glukózy u n ě kterých zdravých dobrovolník ů klesly, pokud byl glipizid podáván sou č asn ě s posakonazolem. U diabetických pacient ů se proto doporu č uje sledování hladin glukózy.

All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin

Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a během následujících dní po léčbě.

Venetoklax

V e srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4).

Viz SmPC venetoklaxu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dosp ě lých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

T ě hotenství

Nejsou k dispozici dostate č né informace o podávání posakonazolu t ě hotným ž enám. Studie na zv íř atech prokázaly reproduk č ní toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro č lov ě ka není známé.

Ž eny ve fertilním v ě ku musí pou ží vat b ě hem l éč by úč innou antikoncepci. Posakonazol nesmí být u ží ván b ě hem t ě hotenství, pokud p ří nos pro matku jednozna č n ě nep ř ev áží mo ž né riziko pro plod.

Kojení

Posakonazol je vylu č ován do mate ř ského mléka laktujících potkan ů (viz bod 5.3). Vylu č ování posakonazolu do lidského mate ř ského mléka nebylo studováno. P ř i zahájení l éč by posakonazolem je nutno kojení p ř eru š it.

Fertilita

Posakonazol neovliv ň oval fertilitu samc ů potkan ů v dávkách a ž do 180 mg/kg (3,4násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacient ů p ř i dávkování 300 mg v tabletách) nebo samic potkan ů v dávce a ž do 45 mg/kg (2,6násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacient ů p ř i dávkování 300 mg v tabletách). Nejsou k dispozici klinické zku š enosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u lidí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je t ř eba dbát opatrnosti, proto ž e p ř i u ží vání posakonazolu byly hl áš eny ur č ité ne žá doucí úč inky (nap ř .

závra ť , ospalost atd.), které mohou potenciáln ě ovlivnit ří zení/obsluhování stroj ů .

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpe č nosti jsou odvozeny zejména ze studií provedených s perorální suspenzí.

Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých dobrovolníků zapojených do klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nej č ast ě ji hlá š ené záva ž né ne žá doucí úč inky ve vztahu k l éč b ě zahrnovaly nauzeu, zvracení, pr ů jem, pyrexii a zv ýš ení bilirubinu.

Posakonazol v tabletách

Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 104 zdravých dobrovolníků a 230 pacientů

zapojených do klinické studie antimykotické profylaxe.

Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet byla posuzována u 288 pacientů zapojených do klinické studie léčby aspergilózy, z nichž 161 pacientů dostávalo koncentrát pro infuzní roztok a 127 pacientů dostávalo tablety.

Léková forma tablety byla hodnocena pouze u pacient ů s AML a MDS a u pacient ů po HSCT s reakcí š t ě pu proti hostiteli (GVHD) nebo s jejím rizikem. Maximální trvání expozice tabletové lékové formě bylo krat ší , ne ž u perorální suspenze. Plazmatická expozice po podání tablet byla vy šší , ne ž plazmatická expozice pozorovaná u perorální suspenze.

Bezpe č nost posakonazolu v tabletách byla hodnocena u 230 pacient ů za ř azených do pivotní klinické studie. Pacienti byli za ř azováni do nesrovnávací farmakokinetické a bezpe č nostní studie posakonazolu v tabletách podávaných jako antimykotická profylaxe. Pacienti m ě li imunitu oslabenou základní nemocí, v č etn ě hematologické malignity, pochemoterapeutické neutropenie, GVHD a po HSCT.

L éč ba posakonazolem byla podávána s mediánem trvání 28 dní . Dvacet pacient ů dostávalo dávku

200 mg denn ě a 210 pacient ů dostávalo dávku 300 mg denn ě (po podání dvakrát denn ě 1. den v ka ž dé kohort ě ).

Bezpe č nost posakonazolu v tabletách a ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla také hodnocena kontrolované studii léčby invazivní aspergilózy. Maximální doba léčby invazivní aspergi lózy byla podobná té hodnocené u perorální suspenze pro záchrannou léčbu a byla delší než u tablet nebo koncentrátu pro infuzní roztok v profylaxi.

Tabulkový seznam ne žá doucích úč ink ů

U ka ž dé t ří dy orgánového systému jsou ne žá doucí úč inky za ř azeny do p ří slu š né skupiny č etnosti, s vyu ž itím následujících kategorií: velmi č asté ( ≥ 1/10); č asté ( ≥ 1/100 a ž < 1/10); mén ě č asté

( ≥ 1/1 000 a ž < 1/100); vzácné ( ≥ 1/10 000 a ž < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo

(z dostupných údajů nelze určit) .

Tabulka 2. Ne žá doucí úč inky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení přípravku na trh podle tříd orgánových systém ů a č etnost i ⃰

• Na základ ě ne žá doucích úč ink ů pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet a koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi .

§ Viz bod 4.4.

Popis vybraných ne žá doucích úč ink ů

Poruchy jater a ž lu č ových cest

B ě hem sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hl áš eno záva ž né po š kození jater s fatálním vyúst ě ním (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S p ř edávkováním posakonazolem v tabletách nejsou žá dné zku š enosti.

Pacienti, kte ří b ě hem klinických studií u ží vali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách a ž

1 600 mg/den, nepozorovali žá dné jiné ne žá doucí úč inky ne ž ty, které byly hl áš eny pacienty u ží vajícími ni žší dávky. Náhodné p ř edávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který u ží val posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denn ě po dobu 3 dn ů . Vyšetřující nezaznamenal žá dné ne žá doucí úč inky.

Posakonazol není odstra ň ován hemodialýzou. V p ří pad ě p ř edávkování posakonazolem není k dispozici speciální l éč ba. Je mo ž né zv áž it podp ů rnou p éč i.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové a tetrazolové deriváty, ATC kód: J02AC04.

Mechanismus úč inku

Posakonazol inhibuje enzym lanosterol- 14α -demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie

Posakonazol má in vitro prokázanou úč innost proti následujícím mikroorganism ů m: Aspergillus species ( Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus , A. nidulans , A. niger , A. ustus ), Candida species

( Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,

C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor , Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje nazna č ují, ž e posakonazol by m ě l p ů sobit proti rod ů m Rhizomucor , Mucor a Rhizopus; klinických údajů v š ak není tolik, aby bylo mo ž né posoudit úč innost posakonazolu v ůč i t ě mto původcům .

Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010- 2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro :

2 mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistence

Byly popsány klinické izoláty se sn íž enou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) posakonazolu:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Kombinace s ostatními antimykotiky

Pou ž ití kombinované antimykotické l éč by by nem ě lo sn íž it úč innost ani posakonazolu, ani jiné l éč by;

nicmén ě v sou č asné dob ě neexistují klinické d ů kazy pro to, ž e kombinovaná terapie p ř inese p ří davný prosp ě ch pro pacienta.

Klinické zku š enosti

Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní aspergilózy

Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie - 69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované

4 mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to- treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol. Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni a 84. dni v populacích ITT a FAS

Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6.

a 12. týdnu u FAS populace

Souhrn překlenovací studie posakonazolu v tabletách

Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit farmakokinetické vlastnosti, bezpe č nost a sn áš enlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla provedena na podobné populaci pacient ů , jaká byla p ř edtím studována v pivotním klinickém programu provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpe č nostní údaje ze Studie 5615 byly propojeny se stávajícími údaji (v č etn ě údaj ů o úč innosti) pro perorální suspenzi.

Populace subjekt ů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kte ří v nedávné dob ě dostávali chemoterapii a u nich ž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nich ž se její vývoj p ř edpokládá nebo 2) pacienty, kte ří podstoupili HSCT a kte ří dostávali imunosupresivní l éč bu k prevenci nebo l éč b ě GVHD. Byly hodnoceny dv ě r ů zné dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denn ě

1. den, následn ě 200 mg jednou denn ě ( Čá st IA) a 300 mg dvakrát denn ě 1. den, následn ě 300 mg jednou denn ě ( Čá st 1B a Čá st 2).

Série farmakokinetických vzork ů byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u v š ech subjekt ů Čá sti 1 a u čá sti subjekt ů Čá sti 2. Navíc bylo b ě hem n ě kolika dní b ě hem ustáleného stavu p ř ed dal ší dávkou odebráno n ě kolik farmakokinetických vzork ů (C ) od v ě t ší populace subjekt ů . Na min základ ě pr ů m ě rných koncentrací C bylo mo ž no vypo čí tat predikovanou pr ů m ě rnou koncentraci min

(C ) pro 186 subjekt ů , který se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza C u pacient ů av av zjistila, ž e 81 % subjekt ů l éč ených dávkou 300 mg jednou denn ě dosáhlo predikované C av v ustáleném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt (<1 %) m ě l predikovanou C pod av

500 ng/ml a 19 % subjekt ů m ě lo predikovanou C nad 2500 ng/ml. Subjekty dosáhly průměrné av hodnoty predikované C v ustáleném stavu 1970 ng/ml.

av

V tabulce 5 se uvádí srovnání expozice (C ) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu v av perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacient ů zobrazené formou analýzy kvartil ů .

Expozice po podání tablet jsou obecn ě vy šší , ne ž expozice po podání posakonazolu v perorální suspenzi, nicmén ě se p ř ekrývají.

Tabulka 5. Analýzy kvartil ů C u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách av a perorální suspenzi

Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi

Invazivní aspergilóza

Úč innost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozd ě lených dávkách byla hodnocena v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) u invazivní aspergilózy u pacient ů s infekcí refrakterní k amfotericinu B (v č etn ě lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacient ů , kte ří tyto l éč ivé p ří pravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou vytvo ř enou retrospektivní analýzou zdravotnických záznam ů . Externí kontrolní skupina zahrnovala

86 pacient ů l éč ených dostupnou terapií (jak je uvedeno v ýš e) p ř ev áž n ě ve stejnou dobu a na stejných místech jako pacienti l éč ení posakonazolem. V ě t š ina t ě chto p ří pad ů aspergilózy byla pova ž ována za refrakterní k p ř edchozí l éč b ě jak v posakonazolové skupin ě (88 %), tak v externí kontrolní skupin ě

(79 %).

Jak ukazuje tabulka 6, úsp ěš ná odpov ěď (celkové nebo čá ste č né vyl éč ení) byla pozorována na konci l éč by u 42 % pacient ů l éč ených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupin ě . Nicmén ě nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je t ř eba v š echna srovnání s externí skupinou vnímat s opatrností.

Tabulka 6. Celková úč innost posakonazolu v perorální suspenzi na konci l éč by invazivní aspergilózy ve srovnání s externí kontrolní skupinou

1 Zahrnuje dal ší mén ě b ěž né druhy nebo neznámé druhy

Druhy rodu Fusarium

Jedenáct z 24 pacient ů , kte ří m ě li prokázanou nebo p ř edpokládanou fusariózu, bylo úsp ěš n ě l éč eno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 124 dní

(medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kte ří netolerovali l éč bu nebo m ě li infekce rezistentní k amfotericinu B č i itrakonazolu, bylo sedm pacient ů ozna č eno jako respond éř i.

Chromoblastomykóza/Mycetom

Dev ě t z 11 pacient ů bylo úsp ěš n ě l éč eno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. P ě t z t ě chto pacient ů m ě lo chromoblastomykózu zp ů sobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 m ě li mycetom, v ě t š inou zp ů sobený druhy rodu Madurella .

Kokcidioidomykóza

Jedenáct z 16 pacient ů bylo úsp ěš n ě l éč eno (na konci l éč by celkové nebo čá ste č né vymizení známek a p ří znak ů p ří tomných p ř i zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)

Dv ě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacient ů s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojit ě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg t ř ikrát denn ě ) s flukonazolem ve form ě tobolek (400 mg jednou denn ě ) u alogenních

HSCT p ří jemc ů s reakcí š t ě pu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem úč innosti byla incidence prokázaných/pravd ě podobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených prost ř ednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu.

Kl íč ovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravd ě podobných IMI b ě hem l éč ebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného l éč ivého p ří pravku +

7 dní). V ě t š ina (377/600, [63 %]) pacient ů trp ě la na po čá tku studie 2. nebo 3. stupn ě m akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600, [32,5 %]). Pr ů m ě rná doba trvání l éč by č inila

80 dní v p ří pad ě posakonazolu a 77 dní v p ří pad ě flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi (200 mg t ř ikrát denn ě ) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denn ě ) nebo s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denn ě ) u pacient ů s neutropenií l éč ených cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravd ě podobných IMI v pr ů b ě hu l éč ebného období potvrzených prost ř ednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Kl íč ovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravd ě podobných IMI 100 dní po randomizaci. Nov ě diagnostikované p ří pady akutní myeloidní leukemie byly nej č ast ě j ší m primárním onemocn ě ním (435/602, [72 %]). Pr ů m ě rná doba trvání l éč by č inila 29 dní v p ří pad ě posakonazolu a 25 dní v p ří pad ě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nej č ast ě j ší propuknuvší infekcí. V tabulce 7 a 8 jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nov ě propuknuv ší ch aspergilových infekcí byla ni žší u pacient ů l éč ených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupin ě .

Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného l éč ivého p ří pravku + 7 dní.

c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.

d: V š ichni randomizovaní e: V š ichni l éč ení

Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného l éč ivého p ří pravku + 7 dní.

c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.

d: V š ichni randomizovaní e: V š ichni l éč ení

V rámci Studie 1899 byla mortalita (a ť u ž z jakékoliv p říč iny) u l éč by posakonazolem výrazn ě ni žší

(POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základ ě Kaplan-Meierova odhadu byla pravd ě podobnost p ř e ž ití do 100. dne po randomizaci výrazn ě vy šší u pacient ů l éč ených posakonazolem; tento pozitivní efekt na p ř e ž ití byl prokázán jak v p ří pad ě , ž e byly posuzovány v š echny p říč iny úmrtí (P=0,0354), tak v p ří pad ě posuzování pouze úmrtí v d ů sledku IMI (P=0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicmén ě podíl úmrtí

v d ů sledku IMI byl významn ě ni žší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299;

P= 0,0413).

Pediatrická populace

Ohledn ě posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zku š enosti.

Tři pacienti ve v ě ku 14 - 17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy l éč eni posakonazolem ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně (dvakrát denně 1. den, následně jednou denně).

Bezpečnost a účinnost posakonazolu ( posakonazol enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, posakonazol koncentrát pro infuzní roztok) byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2). V pediatrických studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu u pediatrických pacientů (viz bod 4.8).

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.

K dispozici nejsou žádné údaje.

Hodnocení elektrokardiogram ů (EKG)

P ř ed zahájením a b ě hem podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denn ě s jídlem s vysokým obsahem tuku) bylo po ří zeno v pr ů b ě hu 12hodinového intervalu n ě kolik záznam ů EKG, v ž dy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolník ů mu ž ského a ž enského pohlaví ve v ě ku 18 a ž

85 let. Nebyly pozorovány žá dné klinicky významné zm ě ny v pr ů m ě rném intervalu QTc (Fridericia) v porovnání s výchozí hodnotou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí l éč ivému p ří pravku d ě lenou MIC (AUC/MIC) a klinickými výsledky. Kritický pom ě r u subjekt ů s aspergilózou byl p ř ibli ž n ě 200. Je obzvl áš t ě d ů le ž ité pokusit se zajistit, aby se u pacient ů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních plazmatických hladin (ohledn ě doporu č ených dávkovacích re ž im ů viz body 4.2 a 5.2).

Absorpce

Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem T 4 a ž 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném max podání a ž do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolník ů m po po ž ití jídla s vysokým obsahem tuku byly AUC a C v porovnání s podáním nala č no vy šší (51 %

0-72 hodin max pro AUC a 16 % pro C ). Na základě populačního farmakokinetického modelu je C

0-72 hodin max av posakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve form ě tablet se mohou v pr ů b ě hu č asu u n ě kterých pacient ů zvy š ovat. D ů vod této č asové závislosti není zcela znám.

Distribuce

Posakonazol, po podání v e formě tablety, má pr ů m ě rný zdánlivý distribu č ní objem 394 litr ů (42 %), pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litr ů .

Posakonazol se ve velké m íř e v áž e na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace

Posakonazol nemá žá dné významné cirkulující metabolity a není pravd ě podobné, ž e by jeho koncentrace byla ovliv ň ována inhibitory enzym ů CYP450. V ě t š ina cirkulujících metabolit ů jsou glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé mno ž ství oxidativních metabolit ů

(zprost ř edkovaných CYP450). Metabolity vylu č ované mo čí a stolicí p ř edstavují p ř ibli ž n ě 17 % podané radioaktivn ě zna č ené dávky.

Eliminace

Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s pr ů m ě rným polo č asem (t ) 29 hodin

½

(rozmezí 26 a ž 31 hodin) a pr ů m ě rnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litr ů za hodinu. Po podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována p ř edev ší m ve stolici (77 % radioaktivn ě ozna č ené dávky), kde hlavní slo ž kou byla mate ř ská látka (66 % radioaktivn ě ozna č ené dávky).

Renální clearance je vedlej ší elimina č ní cestou, s 14 % radioaktivn ě zna č ené dávky vylou č ené mo čí

(< 0,2 % radioaktivn ě zna č ené dávky je mate ř ská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu se p ř i 300mg dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denn ě po úvodní nasycovací dávce dvakrát denn ě 1. den).

Farmakokinetika u zvl áš tních populací

Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu.

Tabulka 9. Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)

Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha funkce ledvin a onemocnění (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku posakonazolu.

D ě ti (< 18 let)

S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zku š enosti (n=3).

Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacient ů hodnocena v perorální suspenzi.

Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denn ě v rozd ě lených dávkách p ř i l éč b ě invazivních mykotických infekcí, byla pr ů m ě rná minimální plazmatická koncentrace u 12 pacient ů ve v ě ku 8 - 17 let (776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacient ů ve v ě ku 18 - 64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mlad ší 8 let nejsou k dispozici žá dná farmakokinetická data. Obdobn ě byla ve studiích preventivního podávání pr ů m ě rná koncentrace posakonazolu (C ) v ustáleném stavu u deseti av dospívajících (ve v ě ku 13 - 17 let) srovnatelná s C u dosp ě lých ( ≥ 18 let).

av

Pohlaví

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mu žů i ž en srovnatelná.

Star ší pacienti

Mezi geriatrickými a mlad ší mi pacienty nebyly pozorovány žá dné celkové rozdíly v bezpe č nosti.

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. C posakonazolu je obecně srovnatelná u av mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak C je zvýšená o 11 % u velmi starých av pacientů (≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt nežádoucích účinků.

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku

≥ 65 let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není vyžadována úprava dávky.

Rasa

O posakonazolu v tabletách není ohledn ě r ů zných ras k dispozici dostatek údaj ů .

U subjekt ů č erno š ské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a C posakonazolu v perorální max suspenzi ve srovnání s b ě lochy. Nicmén ě bezpe č nostní profil posakonazolu u č ernoch ů a b ě loch ů byl podobný.

T ě lesná hmotnost

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. C je u pacientů s tělesnou av hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacient ů s t ě lesnou hmotností vy šší ne ž 120 kg doporučuje pe č livé sledování kv ů li propuknutí mykotických infekcí.

Porucha funkce ledvin

Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žá dný vliv mírné a ž

st ř edn ě závažné poruchy funkce ledvin (n=18 Cl ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku cr posakonazolu; proto není pot ř eba žá dné úpravy dávkování. U subjekt ů se záva ž nou poruchou funkce ledvin (n=6, Cl < 20 ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi prom ě nlivá [> 96 % CV cr

(koeficient variance)] ve srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicmén ě , proto ž e posakonazol není významn ě vylu č ován ledvinami, vliv záva ž né poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy p ř edpokládán a není zapot ř ebí úpravy dávek. Posakonazol není odstra ň ován z krve hemodialýzou.

Podobná doporu č ení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicmén ě specifická studie s posakonazolem v tabletách nebyla provedena.

Porucha funkce jater

Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané peroráln ě pacient ů m s mírnou (t ří dy A dle Childa-Pugha), st ř edn ě závažnou (t ří dy B dle Childa-Pugha) nebo závažnou

(t ří dy C dle Childa-Pugha) poruchou funkce jater ( š est osob v každé skupin ě ) byla pr ů m ě rná AUC 1,3 a ž 1,6 násobně vy šší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjekt ů s normální funkcí jater.

Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nem ůž e být vylou č eno, ž e je v ě t ší zv ýš ení v expozici volnému posakonazolu ne ž pozorované 60 % zv ýš ení v celkové AUC. Elimina č ní polo č as

(t ) se v p ří slu š ných skupinách prodlu ž oval z p ř ibli ž n ě 27 hodin a ž na asi 43 hodin. U pacient ů s

½ mírnou a ž závažnou poruchou funkce jater se nedoporu č uje žá dná úprava dávkování, je v š ak t ř eba postupovat opatrn ě , vzhledem k možnosti vy šší plazmatické expozice.

Podobná doporu č ení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicmén ě specifická studie s posakonazolem v tabletách nebyla provedena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, úč inky spojené s inhibicí syntézy steroidních hormon ů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. P ř i studiích toxicity na potkanech a psech byly pozorovány tlumivé úč inky na nadledviny p ř i expozici stejné nebo v ě t ší , ne ž jsou terapeutické dávky dosahované u lidí.

Neuronální fosfolipidóza se objevila u ps ů , kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 m ě síce p ř i ni žší systémové expozici, ne ž byla expozice dosahovaná u lidí p ř i podávání terapeutické dávky.

Tento nález nebyl pozorován u opic p ř i podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanácti-m ě s íč ní studii neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žá dné úč inky na funkce centrálního nebo periferního nervového systém ů p ř i expozicích vy šší ch, ne ž jsou dosahované terapeuticky.

Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveol ů . Tyto nálezy neznamenají nutn ě potenciál k funk č ním zm ě nám u lidí.

Ve farmakologické studii bezpe č nosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žá dné úč inky na elektrokardiogramy, v č etn ě QT a QTc interval ů , p ř i maximální plazmatické koncentraci

8,5 násobně vy šší , ne ž jsou koncentrace dosahované p ř i terapeutických dávkách u lidí.

Echokardiografie neukázala žá dné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii bezpe č nosti s opakovaným podáváním u potkan ů p ř i systémové expozici 2,1 násobně vy šší , ne ž p ř i expozici dosahované terapeuticky.

U potkan ů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (a ž o 29 mm Hg) p ř i systémové expozici 2,1 násobně vy šší (potkani) a 8,5 násobně vy šší (opice), ne ž je expozice p ř i terapeutických dávkách u lidí.

Studie ovlivn ě ní reproduk č ních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. P ř i expozicích ni žší ch, ne ž jakých je dosahováno p ř i terapeutických dávkách u lidí, vedl posakonazol ke zm ě nám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodlou ž ené dob ě gestace, sn íž ené pr ů m ě rné velikosti vrhu a zm ě nám postnatální ž ivotaschopnosti. U králík ů byl posakonazol embryotoxický p ř i expozici v ě t ší , ne ž jaká je dosahována p ř i terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto úč inky na reprodukci jsou pova ž ovány za s l éč bou související úč inky na steroidogenezi.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro , ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily žá dné zvl áš tní riziko pro člověka .

V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až

9 měsíců věku) nebo při intravenózním podávání posakonazolu mladým psům (10 až 23 týdnů věku) pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu (1:1) (Typ B)

Triethyl-citrát

Xylitol

Hyprolosa

Propyl-gallát

Mikrokrystalická celulóza

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Sodná sůl kroskarmelózy

Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E171)

Makrogol 3350

Mastek

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou dodávány:

• v Alu-Alu blistrech: 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných blistrech a 24 x 1 a 96 x

1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech

• v bílých neprůhledných PVC/PCTFE-Alu blistrech: 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných blistrech a 24 x 1 a 96 x 1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech

• v bílých neprůhledných PVC/PE/PVdC-Alu blistrech: 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných blistrech a 24 x 1 a 96 x 1 tableta v perforovaných jednodávkových blistrech

-v HDPE lahvičkách s polypropylenovým uzávěrem: 60 tablet .

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/529/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 11. 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 22. 12. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 12. 2025