Pregamid

SPC210163

Sp. zn. sukls25261/2024

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZE V PŘÍPRAVKU

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky

Pregamid 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVN Í SLOŽENÍ

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 75 mg pregabalinu.

Pomocn á látk a se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 8,25 mg monohydrá tu laktosy.

Pregamid 150 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 150 mg pregabalinu.

Pomocn á látk a se známým účinkem:

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 16,50 mg monohydrá tu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6. 1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky

Tvrd é tobolky, velikosti 4, s hnědo - červeným víčkem a bílým tělem, s černým potiskem „75“ na těle tobolky. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

Pregamid 150 mg tvrdé tobolky

Tvrd é tobolky, velikosti 2, s bílým víčkem a bílým tělem, s černým potiskem „150“ na těle tobolky.

Tobolky obsahuj í bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Neuropatická bolest

Přípravek Pregamid je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.

Epilepsie

Přípravek Pregamid je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní.

Generalizovaná úzkostná porucha

Přípravek Pregamid je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (Generalised Anxiety

Disorder, GAD) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkovací rozmezí je 150 - 600 mg denně rozdělené buď do dvou nebo tří dávek.

Neuropatická bolest

Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dáve k.

V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg denně v intervalu 3- 7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dne ch až na maximální dávku 600 mg denně.

Epilepsie

Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dáve k.

V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. M aximální dávky 600 mg denně může být dosaženo po dalších 7 dnech.

Generalizovaná úzkostná porucha

Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně, rozdělené do 2 až 3 dávek. Potřebu léčby je třeba pravidelně přehodnocovat.

Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu je mo žné dávku zvýšit až na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po dalším týdnu.

Vysazení pregabalinu

Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak v souladu se současnou klinickou praxí se doporučuje vysazovat ho postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz bo dy 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin

Preg abalin se vylučuje ze systémového oběhu zejména ledvinami, a to v nezměněné formě. Protože clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr), jak je uvedeno v tabulce 1, při použití následujícího vzorce:

1,23 x [140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr(ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen) kreatinin v séru (µmol/l)

Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léčivého přípravku je odstraněno během 4 hodin). U pacientů léčených hemodialýzou je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle funkce ledvin. Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná dávka pregabalinu (viz tab ulka 1).

Tabulka 1 Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin

*Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena podle dávkovacího režimu

• Dodatečná dávk a znam ená jednu další dávku

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

B ezpečnost a účinnost příprav ku Pregamid u dětí mladších 12 let a dospívajících (1 2- 17 let vě ku) nebyla stanovena. V současnosti dostupné úda je jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení o dávkování .

Starší pacienti

Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu v zhledem k e snížené funkci ledvin (viz bod 5.2).

Přípravek Pregamid v silách nižších než 75 mg není v České republice registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem pregabalinu v těchto silách.

Způsob podání

Přípravek Pregamid lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Přípravek Pregamid je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kterouk o li pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s diabetem mellitem

Ve shodě se současnou klinickou praxí může u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem přibývají na váze, vzniknout potřeba úpravy dávek léčivých přípra v ků užívaných ke snížení glykemie.

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení pregabalinu byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému. Je nezbytné ihned pregabalin vysadit, objeví - li se příznaky angioedému, jako je otok o b ličeje, okolí úst nebo horních cest dýchacích.

Z á va ž n é ko ž n í ne žá douc í úč inky (SCAR)

V souvislosti s l éč bou pregabalinem byly vz á cn ě hl áš eny z á va ž n é ko ž n í ne žá douc í úč inky, v č etn ě

Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxick é epiderm á ln í nekrol ý zy (TEN), kter é mohou b ý t ž ivot ohro ž uj í c í č i fat á ln í . Pacienty je t ř eba p ř i p ř edepisov á n í p ří pravku upozornit na zn á mky a p ří znaky t ě chto ko ž n í ch reakc í a je nutn é je pe č liv ě sledovat. Pokud se objev í zn á mky a p ří znaky nazna č uj í c í tyto reakce, je t ř eba pregabalin okam ž it ě vysadit a zv áž it alternativn í l éč bu (dle pot ř eby).

Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a mentální postižení

Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt náhodného zranění (pádu) u starší populace. Po uvede n í přípravku na trh byla rovněž zaznamenána hlášení ztráty vědomí, zmatenosti a mentálního postižení. Proto mají být pacienti instruováni ke

zvýšené opatrnosti, dokud se neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku.

Účinky na zrak

V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než pacientů dostávajících placebo, z nichž ale většina pokračovala v léčbě. V klinických studiích, kde probíhalo oftalmologické sledování, byla četnost snížení zrakové ostrosti a změny zorného pole vyšší u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo; četnost fundoskopických změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1).

Po uvedení pregabalinu na trh byly také hlášeny oční nežádoucí úč inky, zahrnující ztrátu zraku, rozmazané vidění a jiné změny zrakové ostrost i, z nichž většina byla přechodná. Tyto oční příznaky může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu.

Selhání ledvin

Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo reverz ibilitou tohoto nežádoucího účinku.

Vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých přípravků

Nej sou dostatečné údaje o postupu vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých přípravků a případném přechodu na monoterapii pregabalinem, byl o- li dosaženo k ontroly záchvatů léčbou pregabalinem.

Městnavé srdeční selhání

V postmarketingových hlášeních byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy městnavého srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších p acientů se zhoršenou kardiovaskulární funkcí, během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto pacientů je nutné užívat pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek lze řešit vysazením pregabalinu.

Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy

Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl obecně zvýšen výskyt nežádoucích účinků, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je mo žné přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky proti spasticitě) k léčbě těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto skutečnost brát v úvahu.

Respirační deprese

Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se zhoršenou respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce ledvin, souběžně užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu tohoto závažného nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod

4.2).

Sebevražedné myšlenky a chování

U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v rů z ných indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.

Mechanis mus tohoto rizika není z n ám . U pacientů léčených pregabalinem byly po uvedení přípravku na trh pozorovány případy sebevražedných myšlenek a chování (viz bod 4.8). Epidemiologická studie využívající design samostatně kontrolované studie (srovnávající období léčby s obdobími bez léčby u daného jednotlivce) prokázala zvýšené riziko nového nástupu sebevražedného chování a úmrtí sebevraždou u pacientů léčených pregabalinem.

Pacienti (a ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objev í -li se známky sebevražedných myšlenek a chování. U pacientů je nutné monitorovat známky sebevražedných

myšlenek a chování a zvážit vhodnou léčbu. V případě sebevražedných myšlenek a chování je nutné zvážit přerušení léčby pregabalinem.

Snížená funkce dolní části trávicího traktu

Po současném podávání pregabalinu s léky, které někdy mohou zapříčinit zácpu (např. opioidní analgetika), byly po uvedení pregabalinu na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části gastrointestinálního traktu (např. střevní obstrukce, paralytický ileus, zácpa). Při současném podání pregabalinu a opioidních léků je vhodné přijmout opatření pro prevenci zácpy (zvláště u žen a starších pacientů).

Souběžné užívání s opioidy

Při předepisování pregabalinu pacientům užívajícím souběžně opioidy je nutná opatrnost vzhledem k riziku útlumu CNS (viz bod 4.5). V případové studii uživatelů opioidů se u pacientů užívajících pregabalin souběžně s opioidem vyskytovalo vyšší riziko úmrtí souvisejícího s opioidy než při užívání opioidu samotného (upravené odds ratio [aOR] 1,68 [95% CI;1,19 až 2,36]). Toto zvýšené riziko bylo pozorováno při nízkých dávkách pregabalinu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 -2,22]) a trend byl vyšší u vysokých dávek pregabalinu (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24 5,06]).

Nesprávné použití, zneužití nebo závislost

Pregabalin může způsobit lékovou závislost, která může vzniknout při terapeutických dávkách. Byly hlášeny případy zneužívání a nesprávného používání pregabalinu. U pacientů se zneužíváním léků v anamnéze může být vyšší riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu a u takových pacientů je při použití pregabalinu nutná opatrnost. Před předepsáním pregabalinu má být u pacienta pečlivě zhodnoceno riziko nesprávného používání, zneužívání a závislosti.

Pacienti léčení pregabalinem mají být monitorováni z hlediska příznaků nesprávného používání, zneužívání a závislosti na pregabalinu ( jako jsou vývoj tolerance, zvyšování dávek a touha po léku ).

P ří znaky z vysazen í

Po vysazen í pregabalinu po kr á tkodob é i dlouhodob é l éč b ě byly pozorov á ny p ří znaky z vysazen í .

Byly hl áš eny n á sleduj í c í p ří znaky: insomnie, bolest hlavy, nauzea, ú zkost, pr ů jem, p ří znaky podobn é ch ř ipce, nervozita, deprese, sebevražedné myšlenky, bolest, epileptick é z á chvaty, hyperhidr ó za a z á vrat ě . V ý skyt p ří znak ů z vysazen í po vysazen í pregabalinu m ůž e b ý t zn á mkou l é kov é z á vislosti

(viz bod 4.8). Na za čá tku l éč by je nutn é o t é to skute č nosti informovat pacienta. Pokud m á b ý t pregabalin vysazen, doporu č uje se, aby byl vysazov á n postupn ě , minim á ln ě po dobu 1 t ý dne, bez ohledu na indikaci (viz bod 4.2).

B ě hem u ží v á n í pregabalinu nebo kr á tce po jeho vysazen í se mohou vyskytnout epileptick é z á chvaty, v č etn ě status epilepticus a generalizovan ý ch tonicko-klonick ý ch z á chvat ů (grand mal).

Pokud jde o vysazen í pregabalinu po dlouhodob é l éč b ě , z ú daj ů vypl ý v á , ž e č etnost a z á va ž nost p ří znak ů z vysazen í m ůž e souviset s velikost í d á vek.

Encefalopatie

Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalším onemocněním, které by mohlo encefalopatii urychlit.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Použití pregabalinu v prvním trimestru těhotenství může u nenarozeného dítěte způsobit závažné vrozené vady. V průběhu těhotenství smí být pregabalin používán pouze v případech, kdy přínos pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod. Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Intolerance laktosy

Pří pravek Pregamid obsahuje monohydrát laktosy. P acienti se vzácnými dědičnými problém y s

intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glu kosy č i galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a ji n é formy interakce

Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u lidí zanedbatelnému metabolismu (méně než 2 % dávky se objeví v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro metabolismus léků a neváže se na plazmatické bílkoviny. Není tedy pravděpodobné, že by vedl k farmakokinetickým interakcím nebo byl jejich subjektem.

In vivo studie a populační farmakokinetická analýza

Obdobně nebyly pozorovány ve studiích in vivo žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem, gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza ukazuje, že perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají klinicky významný účinek na clearance pregabalinu.

Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol

Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/anebo ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu.

Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém

Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu.

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících pregabalin a opioidy a/nebo další léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS) zaznamenána hlášení selhání dýchání, kómatu a úmrtí. Pregabalin má zřejmě a d itivní účinek na zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí způsobených oxykodonem.

Interakční studie se staršími pacienty

Se staršími dobrovolníky nebyly prováděny žádné specifické farmakodynamické interakční studie.

Interakční studie byly provedeny pouze s dospělými pacienty.

4.6 Fertilita, t ěhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku / antikoncepce

Ž eny v e fertilním věk u musí po užívat během léčby účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Bylo prokázáno, že pregabalin prochází placentou u potkanů (viz bod 5.2). Pregabalin může procházet placentou u člověka.

Závažné vrozené malformace

Údaje ze skandinávské observační studie u více než 2 700 těhotenství s expozicí pregabalinu v prvním trimestru prokázaly vyšší prevalenci závažných vrozených malformací (MCM) u pediatrické populace

(živě či mrtvě narozených dětí) s expozicí pregabalinu v porovnání s populací bez expozice (5,9 % vs.

4,1 %).

Riziko MCM u pediatrické populace s expozicí pregabalinu v prvním trimestru bylo mírně vyšší v porovnání s populací bez expozice (upravený poměr prevalence a 95% interval spolehlivosti: 1,14

(0,96 –1,35)) a v porovnání s populací s expozicí lamotriginu (1,29 (1,01– 1,65)) nebo duloxetinu (1,39

(1,07 – 1,82)).

Analýzy specifických malformací prokázaly vyšší riziko malformací nervového systému, očí, orofaciálních rozštěpů, malformací močového traktu a malformací genitálu, ale počty byly nízké a odhady nepřesné.

Ženy v těhotenství smějí přípravek Pregamid užívat pouze je - li to nezbytné (např. v případech, kdy přínos léku pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod).

Kojení

Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na novorozence/děti není znám. Na základě posouzení prospěšnos t i kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen.

V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byli zdraví muži vystaveni pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na motilitu spermií.

Studie fertility u samic potkanů prokázaly n ežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců potkanů prokázal y nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není známa (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pregamid může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípr avek

Pregamid může vyvolávat závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto se doporučuje pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje ani neprováděli jiné potenciálně nebezpečné činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý přípravek neovlivňuje jejich schopnost provádět tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin, a z nich bylo více než 5 600 účastní k ů v e dvoj itě zaslepen ých, placebem kontrolovaných klinických studiích. Nej častěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co do intenzity obvykle mírné až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z důvodu v ýskytu nežádoucích účinků 12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících placebo.

Nej častějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby v léčebných skupinách s pregabalinem, byly závratě a somnolence.

V tabulce 2 js ou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl vyšší než u placeba a které se vyskytly u více než jednoho pacienta. Uvedeny jsou podle třídy orgánových systémů a frekvence (velmi časté ( ≥ 1/10), časté ( ≥ 1/100 až < 1/10), méně časté ( ≥ 1/ 1 000 až < 1/100), vzácné ( ≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a četnost n en í znám a (nelze z dostupných údajů určit ) ). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo současně užívanými léčivými přípravk y.

Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl obecně zvýšen výskyt nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4).

Další nežádoucí účinky získané z postmarketingových hlášení jsou uvedeny níže kurzívou.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky pregabalinu

• Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST).

Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlou h odobé léčbě byl pozorován vznik příznaků z vysazení.

Byly hlášeny následující příznaky : insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, křeče, nervozita, deprese, sebevražedné myšlenky, bolest, hyperhidróza a závratě . Tyto příznaky mohou být známkou lékové závislos ti . Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.

Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný vpěti pediatrických studiích u pacientů s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů ve věku od 4 do 16 let, n=295; 14denní studie účinnosti a bezpečnosti u pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, n = 175; studie farmakokinetiky a snášenlivosti, n=65; a dvě jednolet é otevřené navazující studie bezpečnosti, n=54 a n=431 ) byl podobný profilu pozorovanému ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami ve

12týdenní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích, zvýšená chuť k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti a nazofaryngitida. Ne j častěji pozorovanými nežádoucími příhodami ve 14denní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, infekce horních cest dýchacích a pyrexie (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení pode z ření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je d ůležité. Umo žň uje to pokrač ovat ve sledování po m ěru p řínosů a rizik léčivého přípravku . Žádám e zdravotnické pracovník y , aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V postma rketingových hlášeních byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při předávkování: somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid. Hlášeny byly rovněž epileptické záchvaty.

Vzácně byly hlášeny případy kó matu.

Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a můž e v případě potřeby zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, tabulce 1).

5. FARMAKOLOGICK É VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmak oterapeutická skupina: a nalgetika, jiná analgetika a antipyretika, gabapentinoidy

ATC kód : N02BF02

Léčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama- aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-5methylhexanová kyselin a].

Mechanismus účinku

Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (alfa2-delta protein) nap ěťově řízených kalciových kanálů v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neuropatická bolest

Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost studována.

Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní profily byly u obou dávkovacích režimů obdobné.

V klinických studiích trvajících až 12 t ýdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti pozorováno snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.

V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů, kteří netrpěli somnolencí, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem a

18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl podíl respo n dérů na pregabalin 48 % a na placebo 16 %.

V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 % pacientů léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti.

Epilepsie

Přídatná léčba

Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích, trvajících 12 týdnů s dávkou podávanou 2x nebo 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní profily byly u obou dávkovacích režimů obdobné.

Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno po prvním týdnu léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů ve věku méně než 12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účink y pozorované ve studii farmakokinetiky a snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65) s parciálními záchvaty, byly podobné nežádoucí m účinkům pozorovan ých u dospělých. Výsledky

12týdenní placebem kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a

14denní placebem kontrolované studie u 175 pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, které hodnotily účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních záchvatů, a dvou jednolet ých otevřených studi í bezpečnosti u 54 , resp. 431 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 16 let s epilepsií ukáza l y, že nežádoucí účinky , zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacíc h, byly pozorovány častěji než ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď pregabalin v dávce 2,5mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den

(maximálně 600 mg/den) nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 10 mg/kg/den (p=0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 2,5 mg/kg/den (p=0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.

Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší než 4 roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den, nebo placebo.

Medián frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,8 pro pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro placebo. Pregabalin v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci parciálních záchvatů oproti placebu (p=0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání s placebem ke zlepšení stavu.

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u subjektů s primárními generalizovanými tonicko - klonickými (PGTC) záchvaty dostávalo 219 subjektů (ve věku 5 až 65 let, z toho 66 ve věku 5 až 16 let) buď pregabalin v dávce 5 mg/kg/den (maximálně 300 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den

(maximálně 600 mg/den), nebo placebo jako podpůrnou terapii. Procento subjektů s alespoň 50% snížením míry PGTC záchvatů bylo 41,3 % pro pregabalin v dávce 5 mg/kg/den, 38,9 % pro pregabalin v dávce 10 mg/kg/den a 41,7 % pro placebo.

Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)

Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně.

Na základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin no n-inferiority vůči lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.

Generalizovaná úzkostná porucha

Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4- 6 týdnů, ve studii se staršími pacienty trvající 8 týdnů a v dlouhodobé, 6 měsíců trvající studii s dvojitě zaslepenou fází, ve které byla sledována recidiva GAD symptomů.

Úleva od symptomů generalizované úzkostné poruchy byla sledována po 1 týdnu – měřeno podle

Hamiltonovy škály úzkosti (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM -A).

V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4- 8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A oproti výchozímu stavu.

V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než pacientů dostávajících placebo, z nichž ale většina pokračovala v léčbě. V kontrolovaných klinických studiích probíhalo oftalmologické sledování u více než 3600 pacientů (zahrnující testy zrakové ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině těchto pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených pregabalinem a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,7

% pacientů léčený ch pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s epilepsií léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.

Absorpce

Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k vrcholovým plazmatickým koncentracím dochází za 1 hodinu po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická dostupnost pregabalinu je ≥ 90% a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený stav dosažen za 24 - 48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu C přibližně o 25 – 30 % a prodloužení T na přibližně 2,5 hodiny. Podání max max pregabalinu s jídlem však nemá žádný k linicky významný efekt na rozsah jeho biologické dostupnosti.

Distribuce

V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u myší, potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin přechází placentou u potkanů a je přítome n v mléce laktujících potkanů. U člověka činí zdánlivý distribuční objem pregabalinu po perorálním podání přibližně 0,56 l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace

Pregabalin podléhá u lidí pouze zanedbatelnému metabolismu. Po podání dávky radioaktivně značeného pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči představoval nezměněný pregabalin. N-meh tylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 % podané dávky. V předklinických s tudiích

pregabalin (S- enantiomer) nepodléhal racemizaci na R-enantiomer.

Eliminace

Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék.

Průměrný eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a re n ální clearance pregabalinu jsou přímo úměrné clearanci kreatininu (viz bod 5.2 Porucha funkce ledvin).

Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů léčených hemodialýzou je nezbytná

(viz bod 4.2, tabulka 1).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20%). Farmakokinetika při opakovaném podávání dávek je předpověditelná podle dat zjištěných při podání jednotliv é dávky.

Proto není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu.

Pohlaví

Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace pregabalinu.

Porucha funkce ledvin

Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován z plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu snížily přibližně o 50 %). Protože hlavní eliminační cestou pregabalinu je vylučování led vinami, je nezbytné snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná dávka (viz bod 4.2, tabulka 1).

Porucha funkce jater

Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater.

Prot ože pregabalin se nijak významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí, porucha funkce jater proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až

16 let) byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena při dávkách o velikosti 2,5, 5, 10 a 15 mg/kg/den ve studii farmakokinetiky a snášenlivosti.

Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,5 hodiny až 2 hodiny po podání dávky.

Parametry C a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s max rostoucí dávkou . Hodnota AUC byla u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg nižší o 30 % v důsledku zvýšené hodnot y clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u těchto pacientů činila 43 %, v porovnání s pacienty vážícím i ≥ 30 kg.

Terminální poločas pregaba linu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u pediatrických pacientů ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a více.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou perorální clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého distribučního objemu při perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a dospělých pacientů podobné.

Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 m ěsíce nebyla studována (viz body 4.2,

4.8 a 5.1).

Starší pacienti

S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po jeho perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které d ochází s rostoucí m věkem. Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin

(viz bod 4.2, tabulka 1).

Kojící matky

Farmakokinetika 150 mg pregabalin u podávaného každých 12 h odin (denn í dávk a 300 mg) byla hodnocena u 10 ko jících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný nebo nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského mléka s průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě .

Odhadovaná dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den) žen dostávajících 300 mg/ den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla

0,31 mg/kg/den, resp. 0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní mateřské dávky na základě množství v mg/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek potkanům a opicím byly pozorovány účinky na CNS, zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou aktivitu a ataxii. Při dlouhodobé expozici pregabalinem na hladinách 5x vyšších , než jsou průměrné hladiny u lidí při podávání maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt atrofie sítnice, kterou je často možné vidět u starších potkanů albínů.

Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů a králíků. Pregabalin přivodil fetální toxicitu u potkanů a králíků při je j ich vystavení dávkám prokazatelně vyšším , než je expozice u lidí. Ve studiích prenatální a postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů vystavených dávkám > 2x vyšším , než je maximální doporučená expozice u lidí.

Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry spermií byly reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než t erapeutických, nebo souvisely se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních orgánů u potkanů. Proto jsou tyto účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.

Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna gen otoxicita pregabalinu.

Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány tumory při expozici až 24x vyšší , než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené klinické dávce 600 mg za den. U myší nebyla zazna m enána zvýšená incidence tumorů při expozicích obdobných průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována zvýšená incidence hemangiosarkomu. Non-ge notoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných pregabalinem u myší zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních buněk. Tyto změny trombocytů se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických údajů u potkanů nebo člověka nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku pro člověka.

U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat.

Mláďata potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny klinické známky hyperaktivity CNS a bruxismu a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání

na váze). Účinky na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické dávky u lidí. U mláďat potkanů byla pozorována 1- 2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné terapeutické dávky pro člověka snížená akustická úleková odpověď. Devět týdnů po expozici nebyl tento účinek dále pozorován.

6. FARMACEUTICK É ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

Monohydrát laktosy

Kukuřičný škrob

Mastek (E553b)

75 mg

Tobolka:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Červený oxid železitý (E 172)

150 mg

Tobolka:

Želatina

Oxid titaničitý (E171)

Inkoust:

Šelak

Černý oxid železitý (E172)

Propylenglykol

Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr obsahující 10, 14, 20, 21, 28, 30, 56, 60, 70 (pouze 75 mg), 84, 90, 100 nebo 84

( vícečetné balení: 2 x 42), 112 ( vícečetné balení: 2 x 56), 120 ( vícečetné balení: 2 x 60), 200

( vícečetné balení: 2 x 100) tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITE L ROZHODNUT Í O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSL O /REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky: 21/385/15-C

Pregamid 150 mg tvrdé tobolky: 21/386/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12.08.2015

Datum prodloužení registrace: 15. 10. 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 3. 2024